фармакодинаміка. Цистеїніллейкотрієни (LTC4, LTD4, LTE4) є потужними ейкозаноїдами запалення, що виділяються різними клітинами, у тому числі гладкими клітинами та еозинофілами. Ці важливі проастматичні медіатори зв’язуються з цистеїніллейкотрієновими рецепторами (CysLT), наявними в дихальних шляхах людини, і викликають таку реакцію, як бронхоспазм, секреція слизу, посилення проникності судин і збільшення кількості еозинофілів.
Монтелукаст при пероральному застосуванні є активною сполукою, яка з високою вибірковістю і спорідненістю зв’язується з CysLT1-рецепторами. Згідно з клінічними дослідженнями монтелукаст пригнічує бронхоспазм після інгаляції LTD4 у дозі 5 мг. Бронходилатація відмічається упродовж 2 год після перорального застосування, цей ефект був адитивним до бронходилатації, спричиненої агоністами β-адренорецепторів. Лікування монтелукастом пригнічувало як ранню, так і пізню фази бронхоконстрикції, спричиненої антигенною стимуляцією. Монтелукаст порівняно з плацебо зменшує число еозинофілів периферичної крові у дорослих пацієнтів та дітей. У процесі окремого дослідження прийом монтелукасту значно зменшував число еозинофілів у дихальних шляхах (за вимірюванням мокротиння). У дорослих пацієнтів і дітей віком 2–14 років монтелукаст порівняно з плацебо зменшує число еозинофілів периферичної крові та покращує клінічний контроль БА.
Під час досліджень за участю дорослих монтелукаст у дозі 10 мг 1 раз на добу порівняно з плацебо продемонстрував значне поліпшення показника ранкового об’єму форсованого видиху за 1 секунду (ОФВ₁) (зміна від початкового на 10,4 і 2,7% відповідно), ранкової пікової швидкості видиху (зміна від початкового на 24,5 і 3,3 л/хв відповідно) і достовірне зменшення загального застосування агоністів β-адренорецепторів (зміна від початкового на −26,1 і −4,6% відповідно). Поліпшення повідомлених пацієнтом показників денних і нічних симптомів БА було достовірно кращим, ніж при застосуванні плацебо.
Дослідження за участю дорослих продемонстрували здатність монтелукасту доповнювати клінічний ефект інгаляційних кортикостероїдів (зміна (у процентах) початкового показника для інгаляційного беклометазону з монтелукастом порівняно з беклометазоном відповідно для ОФВ₁: 5,43 та 1,04%; застосування агоністів β-адренорецепторів: −8,70 та 2,64%). Порівняно з інгаляційним беклометазоном (200 мкг 2 рази на добу, спейсерний пристрій) монтелукаст продемонстрував більш швидку початкову відповідь, хоча упродовж 12-тижневого дослідження беклометазон спричинив більш виражений середній терапевтичний ефект (зміна початкового показника для монтелукасту порівняно з беклометазоном відповідно для ОФВ₁: 7,49 та 13,3%; застосування агоніста β-адренорецепторів: −28,28 та −43,89%). Проте порівняно з беклометазоном у більшої кількості пацієнтів, які отримували лікування монтелукастом, досягнута подібна клінічна відповідь (тобто у 50% пацієнтів, які отримували лікування беклометазоном, досягнуто поліпшення ОФВ₁ приблизно на 11% і більше порівняно з початковим, тоді як у 42% пацієнтів, які отримували лікування монтелукастом, досягнуто такої ж відповіді).
У процесі 8-тижневого дослідження за участю дітей віком 6–14 років монтелукаст у дозі 5 мг 1 раз на добу порівняно з плацебо достовірно покращував респіраторну функцію (зміна від початкового показника ОФВ₁: 8,71% порівняно з 4,16%, зміна показника ранкової пікової швидкості видиху: 27,9 л/хв порівняно з 17,8 л/хв) і знижував частоту застосування агоністів β-адренорецепторів за потреби (зміна від початкового показника на −11,7% порівняно з +8,2%).
У процесі 12-місячного дослідження порівняння ефективності монтелукасту та інгаляційного флутиказону для контролю БА у дітей віком 6–14 років із персистуючою БА легкого ступеня монтелукаст виявляв не меншу ефективність, ніж флутиказон, щодо збільшення (у відсотковому вираженні) кількості днів без застосування швидкодіючих лікарських засобів для невідкладної допомоги (первинна кінцева точка). У середньому за 12-місячний період лікування показник кількості днів без застосування невідкладної терапії збільшився з 61,6 до 84,0% у групі монтелукасту і з 60,9 до 86,7% у групі флутиказону. У групах відмінність у відсотковому вираженні середньоквадратичного (LS) збільшення кількості днів без застосування швидкодіючих лікарських засобів для невідкладної допомоги була статистично значущою (−2,8 з 95% ДІ −4,7; −0,9), але в межах заздалегідь встановленої клінічної не меншої ефективності.
Монтелукаст і флутиказон також покращували контроль БА відносно вторинних змінних, що оцінювалися упродовж 12-місячного періоду лікування.
ОФВ₁ збільшився з 1,83 до 2,09 л у групі монтелукасту і з 1,85 до 2,14 л у групі флутиказону. Міжгрупова відмінність показника LS відносно збільшення ОФВ₁ становила −0,02 л із 95% ДІ −0,06; 0,02. Середнє відсоткове збільшення від початкових показників належного ОФВ₁ становило 0,6% у групі лікування монтелукастом і 2,7% у групі лікування флутиказоном. Відмінність показника LS від початкових показників належного ОФВ₁ була достовірною: −2,2% з 95% ДІ −3,6; −0,7.
Показник кількості днів із застосуванням β-агоніста знизився з 38,0 до 15,4% у групі монтелукасту і з 38,5 до 12,8% у групі флутиказону. Міжгрупова відмінність показника LS відносно відсотка днів із застосуванням β-агоніста була достовірною: 2,7 із 95% ДІ 0,9; 4,5.
Показник кількості пацієнтів із нападом БА (напад БА визначено як період погіршення перебігу БА, що потребує лікування пероральними стероїдами, незапланованого відвідування лікаря, невідкладної допомоги або госпіталізації) становив 32,2% у групі монтелукасту і 25,6% у групі флутиказону; коефіцієнт розбіжності (95% ДІ) достовірний: дорівнює 1,38 (1,04; 1,84).
Показник кількості пацієнтів, які застосовували системні (в основному пероральні) кортикостероїди в період дослідження, становив 17,8% у групі монтелукасту і 10,5% у групі флутиказону. Міжгрупова відмінність показника LS була достовірною: 7,3% з 95% ДІ 2,9; 11,7.
У процесі 12-тижневого плацебо-контрольованого дослідження за участю дітей віком 2–5 років монтелукаст у дозі 4 мг 1 раз на добу покращував показники контролю БА порівняно з плацебо, незалежно від супутньої контролюючої терапії (кортикостероїди для інгаляцій/у небулайзерах, натрію кромоглікат для інгаляцій/у небулайзерах). 60% пацієнтів не отримували іншої контролюючої терапії. Монтелукаст покращував денні симптоми (включаючи кашель, хрипи, утруднення дихання і обмеження активності) і нічні симптоми порівняно з плацебо. Монтелукаст також знижував частоту застосування β-агоністів за потребою і невідкладного застосування кортикостероїдів при погіршенні перебігу БА порівняно з плацебо. Пацієнти, які застосовували монтелукаст, мали більшу кількість днів без проявів БА, ніж пацієнти, які отримували плацебо. Терапевтичний ефект досягався після прийому першої дози.
У процесі 12-місячного плацебо-контрольованого дослідження за участю дітей віком 2–5 років з БА легкого ступеня та епізодичними загостреннями монтелукаст у дозі 4 мг 1 раз на добу достовірно (p≤0,001) знижував річну частоту епізодів загострення (ЕЗ) БА порівняно з плацебо (1,60 та 2,34 ЕЗ відповідно) (ЕЗ визначені як ≥3 послідовних днів із денними симптомами, що потребують застосування агоністів β-адренорецепторів або кортикостероїдів (пероральних або інгаляційних), або госпіталізації для лікування БА). Частка зниження річного показника ЕЗ становила 31,9 з 95% ДІ 16,9; 44,1.
Під час плацебо-контрольованого дослідження за участю дітей віком від 6 міс до 5 років з інтермітуючою (але не персистуючою) БА лікування монтелукастом тривало впродовж 12 міс за схемою 4 мг 1 раз на добу або 12-денними курсами з початком кожного курсу при виникненні епізоду інтермітуючих симптомів. Не виявлено вираженої відмінності у пацієнтів, які отримували лікування монтелукастом у дозі 4 мг, та тими, хто отримував плацебо, відносно кількості епізодів БА, що переходять у напад БА (визначений як епізод БА, що потребує позапланового відвідування лікаря, пункту невідкладної допомоги або лікарні; чи лікування із застосуванням пероральних, в/в або в/м кортикостероїдів).
Ефективність монтелукасту у пацієнтів віком від 6 міс до 2 років підтверджується шляхом екстраполяції даних щодо ефективності у пацієнтів з БА віком від 2 років та ґрунтується на подібних фармакокінетичних даних, а також на припущенні, що перебіг захворювання, патофізіологія та ефект монтелукасту подібні в цих вікових групах.
Достовірне зменшення вираженості бронхоспазму, пов’язаного з фізичним навантаженням, продемонстровано під час 12-тижневого дослідження у дорослих (максимальне зниження ОФВ₁ 22,33% для монтелукасту порівняно з 32,40% для плацебо; час до відновлення в межах 5% від початкового ОФВ₁ 44,22 хв порівняно з 60,64 хв). Цей ефект відмічали упродовж 12-тижневого періоду дослідження. Зменшення вираженості бронхоспазму, пов’язаного з фізичним навантаженням, також продемонстровано під час короткого дослідження за участю дітей віком 6–14 років (максимальне зниження ОФВ₁ 18,27% порівняно з 26,11%; час до відновлення в межах 5% від початкового ОФВ₁ 17,76 хв порівняно з 27,98 хв). Ефект в обох дослідженнях продемонстрований у кінці інтервалу при прийомі 1 раз на добу.
У пацієнтів з чутливістю до ацетилсаліцилової кислоти, які отримували поточну терапію інгаляційними та/або пероральними кортикостероїдами, лікування монтелукастом порівняно з плацебо призводило до значного поліпшення контролю БА (зміна початкового показника ОФВ₁ становить 8,55% проти −1,74% і зміна від початкового в зниженні загального застосування агоніста β-адренорецептора −27,78% проти 2,09%).
Фармакокінетика. Абсорбція. Після перорального застосування монтелукаст швидко абсорбується. Після прийому дорослими натще таблеток, вкритих плівковою оболонкою, по 10 мг середня C_max у плазмі крові досягалася через 3 год. Середня біодоступність при пероральному застосуванні становила 64%. Прийом звичайної їжі не впливав на біодоступність і C_max при пероральному застосуванні. Безпека і ефективність підтверджені під час клінічних досліджень при застосуванні таблеток, вкритих плівковою оболонкою, по 10 мг, незалежно від часу прийому їжі.
Для таблеток жувальних по 5 мг показник C_max у дорослих досягався через 2 год після прийому натще. Середня біодоступність при пероральному застосуванні становить 73% і знижується до 63% при прийомі зі стандартною їжею.
Після прийому натще таблеток жувальних, по 4 мг, у дітей віком 2–5 років показник C_max досягається через 2 год після прийому монтелукасту. Середнє значення C_max на 66% вище, а середнє C_min нижче, ніж у дорослих, після прийому таблеток по 10 мг.
При застосуванні монтелукасту натще у дорослих встановлено, що лікарські форми гранули для прийому внутрішньо (4 мг) і жувальні таблетки (4 мг) є біоеквівалентними. Після перорального застосування монтелукасту в дозі 4 мг у формі гранул у пацієнтів віком від 6 міс до 2 років C_max досягається через 2 год; при цьому значення C_max приблизно у 2 рази вище, ніж у дорослих при прийомі монтелукасту в дозі 10 мг у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою. При пероральному застосуванні монтелукасту у формі гранул одночасно з яблучним пюре або їжею з високим вмістом жирів його фармакокінетика клінічно значуще не змінюється при оцінці AUC (1225,7 і 1223,1 нг∙год/мл при прийомі з та без яблучного пюре відповідно, 1191,8 і 1148,5 нг∙год/мл при прийомі з та без їжі з високим вмістом жирів відповідно).
Розподіл. Понад 99% монтелукасту зв’язується з білками плазми крові. Об’єм розподілу монтелукасту в стаціонарній фазі в середньому становить 8–11 л. У процесі досліджень на щурах із застосуванням радіоактивно міченого монтелукасту проходження через ГЕБ було мінімальним. Крім того, у всіх інших тканинах концентрація позначеного радіоізотопом матеріалу через 24 год після прийому дози також виявилася мінімальною.
Метаболізм. Монтелукаст активно метаболізується. Під час досліджень із застосуванням терапевтичних доз концентрації метаболітів монтелукасту у стаціонарному стані плазми крові в дорослих і пацієнтів дитячого віку не визначаються.
Цитохром Р450 2С8 є основним ферментом у метаболізмі монтелукасту. Крім того, цитохроми CYP 3A4 і 2С9 відіграють незначну роль у метаболізмі монтелукасту, хоча ітраконазол (інгібітор CYP 3А4) не змінював фармакокінетичні показники монтелукасту у здорових добровольців, які отримували 10 мг монтелукасту на добу. Згідно з результатами досліджень in vitro з використанням мікросом печінки людини, терапевтичні плазмові концентрації монтелукасту не пригнічують цитохроми Р450 3А4, 2С9, 1А2, 2А6, 2С19 і 2D6. Участь метаболітів у терапевтичній дії монтелукасту є мінімальною.
Виведення. Кліренс монтелукасту в плазмі крові у здорових дорослих добровольців у середньому становить 45 мл/хв. Після перорального застосування монтелукасту, міченого ізотопом, 86% виводиться з калом протягом 5 днів і менше 0,2% — із сечею. У сукупності з біодоступністю монтелукасту при пероральному застосуванні цей факт вказує, що монтелукаст і його метаболіти майже повністю виводяться з жовчю.
Фармакокінетика в різних групах пацієнтів. Для пацієнтів із порушеннями функції печінки легкого або середнього ступеня тяжкості корекція дози не потрібна. Дослідження за участю пацієнтів із порушеннями функції нирок не проводилися. Оскільки монтелукаст і його метаболіти виводяться з жовчю, корекція дози для пацієнтів із порушеннями функції нирок не вважається необхідною. Даних про характер фармакокінетики монтелукасту у пацієнтів із порушеннями функції печінки тяжкого ступеня (понад 9 балів за шкалою Чайлда — П’ю) немає.
При прийомі високих доз монтелукасту (що в 20 та 60 разів перевищували дозу, рекомендовану для дорослих) відмічали зниження концентрації теофіліну в плазмі крові. Цей ефект не виявлений при прийомі рекомендованої дози 10 мг 1 раз на добу.

Куленто (Culento)