Фармакодинаміка

Механізм дії

Тайгециклін, антибіотик гліцилциклінового ряду, інгібує трансляцію білка у бактеріях шляхом приєднання до рибосомної субодиниці 30S та шляхом блокування входу молекул аміно-ацил-тРНК у сайт А рибосоми. Це перешкоджає включенню амінокислотних залишків у нарощувані пептидні ланцюги. Загалом вважається, що тайгецикліну притаманна бактеріостатична дія. При дослідженні впливу тайгецикліну на Enterococcus spp., Staphylococcus aureus та Escherichia coli в концентрації, яка в 4 рази вища за мінімальну пригнічувальну концентрацію (МПК), було виявлено зниження кількості колоній на 2 log. Механізм резистентності

Тайгециклін здатний переборювати 2 основні механізми резистентності до тетрацикліну: рибосомальний захист та активне виведення (ефлюкс). Для збудників родини Enterobacteriaceae існує перехресна резистентність між тайгецикліном та міноциклінрезистентними ізолятами, зумовлена ефлюксними насосами, що забезпечують резистентність до багатьох лікарських засобів. Між тайгецикліном та більшістю класів антибіотиків немає перехресної резистентності, в основі якої лежить мішень дії. Тайгециклін чутливий до хромосомнокодованих ефлюксних насосів, що забезпечують резистентність до багатьох лікарських засобів, представників Proteеае та Pseudomonas aeruginosa. Збудники родини Proteeae (Proteus spp., Providencia spp. та Morganella spp.) загалом менш чутливі до тайгецикліну, ніж інші представники Enterobacteriaceae. Знижену чутливість в обох групах пов’язують з суперекспресією неспецифічного ефлюксного насоса AcrAB, що забезпечує резистентність до багатьох лікарських засобів. Знижена чутливість Acinetobacter baumannii пов’язана з суперекспресією ефлюксного насоса AdeABC.

Антибактеріальна активність у поєднанні з іншими антибактеріальними засобами

У дослідженнях in vitro рідко спостерігався антагонізм між тайгецикліном та іншими часто використовуваними класами антибіотиків.

Граничні точки

Європейським комітетом перевірки антимікробної чутливості (EUCAST) були встановлені такі граничні точки для МПК:

Граничні точки EUCAST
Патоген	Гранична точка мінімальної пригнічувальної активності (МПК) (мг/л)
	≤ S (Чутливий)	R (Стійкий)
Enterobacterales: Escherichia coli та Citrobacter koseri: (†)	≤ 0,5	0,5
Staphylococcus spp.	≤ 0,5	0,5
Enterococcus spp.	≤ 0,25	0,25
Streptococcus групи A, B, C та G	≤ 0,125	0,125

(†) Для інших Enterobacterales активність тайгецикліну змінювалася від незначної для Proteus spp., Morganella morganii та Providencia до значної для інших видів.

Було встановлено клінічну ефективність застосування проти анаеробних бактерій при полімікробних інтраабдомінальних інфекціях, але кореляції між значеннями МПК, даними щодо фармакокінетики / фармакодинаміки та клінічними результатами немає. Отже, відомості про граничну точку для чутливості не надаються. Слід відзначити широкий діапазон МПК для організмів родів Bacteroides та Clostridium, який може включати значення, що перевищують 2 мг/л тайгецикліну.

Існує обмежена кількість даних щодо клінічної ефективності тайгецикліну проти ентерококів. Однак клінічні дослідження продемонстрували, що полімікробні інтраабдомінальні інфекції піддаються лікуванню тайгецикліном.

Чутливість

Частота набутої резистентності може змінюватися залежно від місцезнаходження та періоду відбору досліджуваних мікроорганізмів; також бажано мати локальні відомості щодо резистентності, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. У разі необхідності, коли місцева набута резистентність досягла такого рівня, що користь застосування лікарського засобу принаймні при деяких типах інфекцій стає сумнівною, слід звернутися за допомогою до експерта.

Патогенні мікроорганізми

Переважно чутливі види

Грампозитивні аероби:

Enterococcus spp.†, Staphylococcus aureus*, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Streptococcus agalactiae*

Група Streptococcus anginosus* (включає S. anginosus, S. intermedius, S. constellatus), Streptococcus pyogenes*

Стрептококи групи Viridans

Грамнегативні аероби:

Citrobacter freundii*, Citrobacter koseri, Escherichia coli*

Анаероби:

Clostridium perfringens†, Peptostreptococcus spp.†, Prevotella spp.

Види, для яких набута резистентність може бути проблемою

Грамнегативні аероби:

Acinetobacter baumannii, Burkholderia cepacia, Enterobacter cloacae*, Klebsiella aerogenes, Klebsiella oxytoca*, Klebsiella pneumoniae*, Stenotrophonas maltophilia

Анаероби:

Група Bacteroides fragilis†

Види, резистентні від природи.

Грамнегативні аероби:

Morganella morganii

Proteus spp., Providencia spp., Serratia marcescens, Pseudomonas aeruginosa

* Відзначено види, щодо яких була показана задовільна активність під час клінічних досліджень.

† Див. «Граничні точки» вище.

Електрофізіологія серця

У ході рандомізованого плацебо- та активноконтрольованого перехресного чотириступеневого дослідження інтервалу QTc з участю 46 здорових добровольців не було виявлено жодного значущого впливу на інтервал QTc при застосуванні разової дози тайгецикліну 50 мг або 200 мг внутрішньовенно.

Діти

Тайгециклін (0,75; 1 або 1,25 мг/кг) застосовували в ході відкритого дослідження багатократних наростаючих доз з участю 39 дітей віком від 8 до 11 років з ускладненими інтраабдомінальними інфекціями або ускладненими інфекціями шкіри та м’яких тканин. Усі пацієнти отримували тайгециклін внутрішньовенно від мінімум 3 до максимум 14 днів підряд із додатковою можливістю перейти на пероральні антибіотики на четвертий день або пізніше.

Клінічне одужання оцінювали між 10 та 21 днем після застосування останньої дози. Зведені результати щодо клінічної відповіді у модифікованій популяції пацієнтів, які розпочали лікування (mITT), представлені у таблиці 1.

Таблиця 1

Клінічне одужання, популяція mITT

Показання	0,75 мг/кг, n/N (%)	1 мг/кг, n/N (%)	1,25 мг/кг, n/N (%)
Ускладнені інфекції черевної порожнини	6/6 (100)	3/6 (50)	10/12 (83,3)
Ускладнені інфекції шкіри та м’яких тканин	3/4 (75)	5/7 (71,4)	2/4 (50)
Загалом	9/10 (90)	8/13 (62)	12/16 (75)

Наведені вище дані з ефективності слід брати до уваги з обережністю, оскільки в цьому дослідженні було дозволено застосувати супутні антибіотики; крім того, слід враховувати невелику кількість пацієнтів.

Фармакокінетика

Абсорбція

Біодоступність тайгецикліну становить 100%, оскільки його слід застосовувати внутрішньовенно.

Розподіл

Зв’язування тайгецикліну з білками плазми крові in vitro становило приблизно 71–89% при концентраціях, які спостерігалися у ході клінічних досліджень (від 0,1 до 1,0 мкг/мл). Фармакокінетичні дослідження на тваринах та з участю людей продемонстрували, що тайгециклін швидко розподіляється у тканинах.

При застосуванні разової дози або при багаторазовому застосуванні ¹⁴С-тайгецикліну щурам радіоактивність добре розподілялася у більшості тканин; найбільша кількість була виявлена у кістковому мозку, слинних залозах, щитовидній залозі, селезінці та нирках. У людей об’єм розподілу тайгецикліну в рівноважному стані в середньому становить 500-700 л (7–9 л/кг), що вказує на активний розподіл тайгецикліну поза плазмою крові та накопичення його у тканинах. Даних щодо здатності тайгецикліну проникати через гематоенцефалічний бар’єр у людей немає.

У клініко-фармакологічних дослідженнях із застосуванням терапевтичної дози (100 мг, надалі — по 50 мг кожні 12 годин) було встановлено, що C_max тайгецикліну в сироватці крові в рівноважному стані становить 866 ± 233 нг/мл при інфузії лікарського засобу протягом 30 хвилин та 634 ± 97 нг/мл при інфузії протягом 60 хвилин. Значення AUC_0–12h у рівноважному стані становить 2349 ± 850 нг·годину/мл.

Біотрансформація

Розраховано, що в середньому менше 20% тайгецикліну метаболізується перед виведенням з організму. Після введення ¹⁴С-тайгецикліну здоровим добровольцям чоловічої статі у сечі та калі був виявлений незмінений ¹⁴С-мічений матеріал; також були присутні глюкуронід, N-ацетиловий метаболіт та епімер тайгецикліну.

Дослідження на мікросомах печінки людини in vitro демонструють, що тайгециклін не інгібує метаболізм, опосередкований будь-якою з шести ізоформ цитохрому Р₄₅₀ (CYP): 1A2, 2C8, 2C9, 2С19, 2D6 та 3A4 шляхом конкурентного інгібування. Крім того, тайгециклін не виявляє залежності від нікотинамід-аденін-динуклеотид-фосфату при пригніченні CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 та CYP3A, що дає змогу припустити відсутність суїцидного інгібування цих CYP ензимів.

Виведення

Визначення загальної радіоактивності у калі та сечі після застосування ¹⁴С-тайгецикліну показує, що 59% дози виводиться з калом та жовчю, а 33% — з сечею. Загалом основний шлях виведення тайгецикліну — це екскреція незміненого тайгецикліну з жовчю. Допоміжні шляхи — утворення глюкуроніду та виведення у незміненому вигляді нирками. Загальний кліренс тайгецикліну при внутрішньовенному застосуванні становить 24 л/годину, а нирковий кліренс — приблизно 13% від загального. Тайгецикліну властива поліекспоненційна елімінація з сироватки крові; при застосуванні декількох доз середній період напіввиведення становить 42 години, хоча існує значна міжіндивідуальна варіабельність. Результати in vitro досліджень з використанням клітин Caco-2 демонструють, що тайгециклін не інгібує потік дигоксину, що свідчить про те, що тайгециклін не є інгібітором Р-глікопротеїну. Результати, отримані in vitro, узгоджуються з інформацією щодо відсутності впливу тайгецикліну на кліренс дигоксину, отриманою у рамках описаного нижче дослідження взаємодії лікарських засобів in vivo (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). На підставі результатів дослідження in vitro з використанням клітинної лінії, яка характеризується надмірною експресією Р-глікопротеїну, тайгециклін є субстратом Р-глікопротеїну. Потенційний внесок опосередкованого Р-глікопротеїном транспортування у розподілення тайгецикліну in vivo невідомий. Супутнє застосування інгібіторів Р-глікопротеїну (наприклад кетоконазолу або циклоспорину) або індукторів Р-глікопротеїну (наприклад рифампіцину) може вплинути на фармакокінетику тайгецикліну.

Особливі групи пацієнтів

Порушення функції печінки

Фармакокінетичний розподіл разової дози тайгецикліну не змінювався у пацієнтів з незначними порушеннями функції печінки. Однак у пацієнтів з помірними та значними порушеннями функції печінки (B та С згідно з класифікацією Чайлда-П’ю) системний кліренс тайгецикліну зменшується на 25% та 55% відповідно, а період напіввиведення тайгецикліну подовжується на 23% та 43% відповідно (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції нирок

Фармакокінетичний розподіл разової дози тайгецикліну не змінюється у пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хвилину, n=6). При тяжких порушеннях функції нирок значення AUC було на 30% вищим, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Пацієнти літнього віку

Загалом не виявлено різниці між фармакокінетичними показниками здорових добровольців літнього віку та молодшого віку (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діагнози, при яких застосовують Тайгециклін