Резюме профілю безпеки

Найбільш частими побічними реакціями (≥ 30%), зареєстрованими у пацієнтів, які отримували лікування лікарським засобом Фесго^® або пертузумабом для внутрішньовенного введення у комбінації з трастузумабом та хіміотерапією, були алопеція, діарея, нудота, aнемія, aстенія та артралгія.

Найбільш частими серйозними побічними реакціями (≥ 1%), зареєстрованими у пацієнтів, які отримували лікування лікарським засобом Фесго^® або пертузумабом для внутрішньовенного введення у комбінації з трастузумабом, були фебрильна нейтропенія, серцева недостатність, підвищення температури, нейтропенія, нейтропенічний сепсис, зменшення числа нейтрофілів та пневмонія.

Профіль безпеки лікарського засобу Фесго^® загалом збігався з відомим профілем безпеки пертузумабу для внутрішньовенного введення у комбінації з трастузумабом, додатковою побічною реакцією є реакція в місці ін’єкції (15,3% проти 0,4%).

У базовому дослідженні FEDERICA частота серйозних побічних явищ була однаковою в групі пацієнтів, які отримували лікарський засіб Фесго^®, і групі пацієнтів, які отримували пертузумаб внутрішньовенно у комбінації з трастузумабом. Наведені нижче побічні реакції були зареєстровані з вищою частотою (≥ 5%) при застосуванні лікарського засобу Фесго^®, ніж при застосуванні пертузумабу внутрішньовенно у комбінації з трастузумабом: алопеція — 79% порівняно з 73%, міалгія — 27,0% порівняно з 20,6% та задишка — 12,1% порівняно з 6%.

Безпека застосування пертузумабу в комбінації з трастузумабом вивчалась у 3834 пацієнтів з HER2-позитивним раком молочної залози в базових дослідженнях CLEOPATRA, NEOSPHERE, TRYPHAENA, APHINITY та FEDERICA. Загалом безпека була однаковою в цих дослідженнях, хоча частота та найбільш часті побічні реакції варіювали залежно від того, чи комбінація пертузумабу з трастузумабом застосовувалася одночасно з лікуванням іншими протипухлинними засобами або без нього.

У таблиці 2, в першій колонці, наведено побічні реакції, про які повідомлялося у зв’язку із застосуванням пертузумабу у комбінації з трастузумабом та хіміотерапією в нижчезазначених базових клінічних дослідженнях (n = 3834) та під час післяреєстраційного застосування. Оскільки пертузумаб застосовується у комбінації з трастузумабом та хімієтерапією, важко з’ясувати причинно-наслідковий зв’язок побічної реакції із конкретним лікарським засобом. В останніх двох колонках наведено інформацію про побічні реакції, зареєстровані в групі пацієнтів, які отримували лікарський засіб Фесго^® у дослідженні FEDERICA (n = 243), при застосуванні лікарського засобу Фесго^® в комбінації з хімієтерапією та як монотерапії.

Дослідження CLEOPATRA, в якому пертузумаб застосовувався в комбінації з трастузумабом і доцетакселом пацієнтам з метастатичним раком молочної залози (n = 453).
Дослідження NEOSPHERE (n = 309) та TRYPHAENA (n = 218), в яких пертузумаб в неоад’ювантному режимі застосовувався в комбінації з трастузумабом і хіміотерапією пацієнтам з місцевопоширеним, запальним або раннім раком молочної залози.
Дослідження APHINITY, в якому пертузумаб в ад’ювантному режимі застосовувався у комбінації з трастузумабом і хіміотерапією на основі антрацикліну або схем, що не містять антрацикліну, що містять таксан, пацієнтам з раннім раком молочної залози (n = 2364).
Дослідження FEDERICA, в якому лікарський засіб Фесго^® (n = 243) або пертузумаб для внутрішньовенного введення та трастузумаб (n = 247) спочатку застосовувались у комбінації з хіміотерапією (неоад’ювантна фаза), а потім як монотерапія (ад’ювантна фаза) пацієнтам з раннім раком молочної залози.

Побічні реакції наведено нижче за класами систем органів (КСО) відповідно до MedDRA та за категоріями частоти:

дуже часті (≥ 1/10);
часті (від ≥ 1/100 до < 1/10);
нечасті (від ≥ 1/1000 до < 1/100);
рідкісні (від ≥ 1/10000 до < 1/1000);
дуже рідкісні (< 1/10000);
частота невідома (не можна визначити на основі наявних даних).

У кожній групі за частотою та КСО побічні реакції представлено в порядку зменшення їхньої серйозності.

Таблиця 2

Стисла характеристика побічних реакцій у пацієнтів, які отримували лікування пертузумабом, трастузумабом в базових клінічних дослідженнях^^, ^^ і під час післяреєстраційного застосування†

Побічна реакція (термін переважного використання за MedDRA) Клас системи органів	N = 3834^{^}	N = 243^{^^}
	Пертузумаб + трастузумаб	Фесго^® з хімієтерапією	Монотерапія Фесго^®
	Категорія частоти	Категорія частоти	Категорія частоти
Порушення з боку крові та лімфатичної системи
Нейтропенія	Дуже часті	Дуже часті	Часті
Анемія	Дуже часті	Дуже часті	Часті
Фебрильна нейтропенія*	Дуже часті	Часті	Частота невідома
Лейкопенія	Дуже часті	Часті	Часті
Порушення з боку серця
Дисфункція лівого шлуночка**	Часті	Нечасті	Нечасті
Серцева недостатність**	Часті	Нечасті	Часті
Порушення з боку органів зору
Збільшення сльозовиділення	Дуже часті	Часті	Нечасті
Порушення з боку травної системи
Діарея	Дуже часті	Дуже часті	Дуже часті
Нудота	Дуже часті	Дуже часті	Часті
Блювання	Дуже часті	Дуже часті	Часті
Стоматит	Дуже часті	Дуже часті	Часті
Запор	Дуже часті	Дуже часті	Часті
Диспепсія	Дуже часті	Дуже часті	Часті
Біль у животі	Дуже часті	Часті	Часті
Загальні розлади та реакції в місці введення
Втомлюваність	Дуже часті	Дуже часті	Часті
Запалення слизових оболонок	Дуже часті	Дуже часті	Нечасті
Астенія	Дуже часті	Дуже часті	Дуже часті
Підвищення температури	Дуже часті	Часті	Часті
Периферичні набряки	Дуже часті	Часті	Часті
Реакція в місці ін’єкції°°°	Дуже часті	Часті	Дуже часті
Порушення з боку імунної системи
Гіперчутливість*°	Часті	Нечасті	Частота невідома
Гіперчутливість до лікарського засобу*°	Часті	Нечасті	Нечасті
Анафілактична реакція*°	Нечасті	Частота невідома	Частота невідома
Синдром вивільнення цитокінів°	Рідкісні	Частота невідома	Частота невідома
Інфекції та інвазії
Назофарингіт	Дуже часті	Часті	Часті
Інфекція верхніх дихальних шляхів	Часті	Часті	Часті
Пароніхія	Часті	Часті	Часті
Порушення обміну речовин та харчування
Зниження апетиту	Дуже часті	Дуже часті	Часті
Синдром лізису пухлини†	Рідкісні	Частота невідома	Частота невідома
Порушення з боку опорно-рухової системи та сполучної тканини
Артралгія	Дуже часті	Дуже часті	Дуже часті
Міалгія	Дуже часті	Дуже часті	Часті
Біль у кінцівках	Дуже часті	Часті	Часті
Порушення з боку нервової системи
Дисгевзія	Дуже часті	Дуже часті	Часті
Головний біль	Дуже часті	Дуже часті	Часті
Периферична сенсорна нейропатія	Дуже часті	Дуже часті	Часті
Периферична нейропатія	Дуже часті	Дуже часті	Часті
Запаморочення	Дуже часті	Часті	Часті
Парестезії	Дуже часті	Часті	Часті
Психічні розлади
Безсоння	Дуже часті	Дуже часті	Часті
Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння
Кровотеча з носа	Дуже часті	Дуже часті	Часті
Кашель	Дуже часті	Дуже часті	Часті
Задишка	Дуже часті	Часті	Часті
Інтерстиціальне захворювання легень°°	Нечасті	Частота невідома	Частота невідома
Порушення з боку шкіри і підшкірної клітковини
Алопеція	Дуже часті	Дуже часті	Нечасті
Висипання	Дуже часті	Дуже часті	Часті
Сухість шкіри	Дуже часті	Дуже часті	Часті
Порушення з боку нігтів	Дуже часті	Часті	Часті
Свербіж	Дуже часті	Часті	Часті
Порушення з боку судин
Припливи	Дуже часті	Часті	Дуже часті

^{^}Наведено об’єднані дані, отримані під час загального періоду лікування в дослідженні CLEOPATRA (дата закінчення збору даних — 11 лютого 2014 р.; медіанна кількість циклів лікування пертузумабом становила 24) та етапу неоад’ювантної терапії в дослідженні NEOSPHERE (медіанна кількість циклів лікування пертузумабом становила 4 в усіх групах лікування) та в дослідженні TRYPHAENA (медіанна кількість циклів лікування пертузумабом становила 3–6 у групах лікування), періоду лікування в дослідженні APHINITY (медіанна кількість циклів лікування пертузумабом становила 18) і періоду лікування в дослідженні FEDERICA (медіанна кількість циклів лікування лікарським засобом Фесго^® становила 18).

^^ Наведено дані, отримані під час застосування лікарського засобу Фесго^® за весь період лікування в дослідженні FEDERICA (медіанна кількість циклів лікування лікарським засобом Фесго^® становила 18).

* Повідомлялося у тому числі про побічні реакції з летальним наслідком.

** Дані загального періоду лікування в 5 дослідженнях (CLEOPATRA, NEOSPHERE, TRYPHAENA, APHINITY, FEDERICA). Частота дисфункції лівого шлуночка і застійної серцевої недостатності, про які повідомлено в окремих дослідженнях, за термінами переважного використання відповідно до MedDRA.

° Терміни переважного використання за MedDRA, найчастіше зареєстровані як медичні поняття «Анафілактична реакція» та «Реакція, пов’язана з ін’єкцією/інфузійна реакція», які додатково описано в розділі «Опис окремих побічних реакцій».

°° У дослідженні FEDERICA не зареєстровано випадків інтерстиціального захворювання легень, але такі випадки спостерігалися при застосуванні трастузумабу.

°°° Спостерігалися лише при застосуванні лікарського засобу Фесго^® (пов’язано із підшкірним введенням). Вища частота, зафіксована під час етапу ад’ювантної терапії, пов’язана з тривалішим періодом лікування, коли лікарський засіб Фесго^® застосовували як монотерапію.

† Побічні реакції, про які повідомлялося в період післяреєстраційного застосування.

Опис окремих побічних реакцій

Дисфункція лівого шлуночка

Лікарський засіб Фесго^®

У базовому дослідженні FEDERICA частота симптоматичної серцевої недостатності (ІІ–IV функціональний клас за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації [NYHA]) із зниженням ФВЛШ щонайменше на 10 відсоткових пунктів від вихідного рівня і до < 50% становила 0,4% у пацієнтів, які отримували лікування лікарським засобом Фесго^®, порівняно з 0% у пацієнтів, які отримували пертузумаб внутрішньовенно у комбінації з трастузумабом під час етапу неоад’ювантної терапії (при одночасному застосуванні з хіміотерапією). У жодного з пацієнтів, які отримували лікарський засіб Фесго^® і у яких розвинулася симптоматична серцева недостатність, стан не відновився на дату завершення збору даних, а один пацієнт передчасно припинив лікування лікарським засобом Фесго^® через симптоматичну серцеву недостатність. Частота виникнення симптоматичної серцевої недостатності зі зниженням ФВЛШ щонайменше на 10 відсоткових пунктів від вихідного рівня і до < 50% була подібною під час ад’ювантної терапії (коли лікарський засіб Фесго^® застосовували як монотерапію) та протягом подальшого спостереження. Безсимптомне або малосимптомне (II функціональний клас за NYHA) зниження ФВЛШ щонайменше на 10 відсоткових пунктів від вихідного рівня і до < 50% (підтверджене другим вимірюванням ФВЛШ) не було зареєстровано в пацієнтів, які отримували лікарський засіб Фесго^®, і зафіксовано у 0,4% пацієнтів, які отримували пертузумаб внутрішньовенно і трастузумаб під час неоад’ювантної терапії (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»). Не було зареєстровано випадків безсимптомного або малосимптомного (II функціональний клас за NYHA) зниження ФВЛШ щонайменше на 10 відсоткових пунктів від вихідного рівня та до < 50% (підтверджене другим вимірюванням ФВЛШ) в обох групах під час ад’ювантної терапії. Протягом подальшого спостереження ця побічна реакція з боку серця була зареєстрована у 1,6% пацієнтів, які отримували лікарський засіб Фесго^®, і у 3,6% пацієнтів, які отримували пертузумаб внутрішньовенно у комбінації з трастузумабом.

Пертузумаб для внутрішньовенного введення у комбінації з трастузумабом та хіміотерапією

У базовому дослідженні CLEOPATRA частота дисфункції лівого шлуночка під час досліджуваного лікування була вищою в групі лікування плацебо, ніж в групі лікування пертузумабом (8,6% і 6,6% відповідно). Частота симптоматичної дисфункції лівого шлуночка також була меншою в групі лікування пертузумабом (1,8% у групі лікування плацебо в порівнянні з 1,5% у групі лікування пертузумабом) (див. розділ «Особливості застосування»).

У дослідженні неоад’ювантного лікування NEOSPHERE, в якому пацієнти отримали чотири цикли пертузумабу як неоад’ювантне лікування, частота дисфункції лівого шлуночка (протягом загального періоду лікування) була вищою в групі лікування пертузумабом, трастузумабом і доцетакселом (7,5%) у порівнянні з групою лікування трастузумабом і доцетакселом (1,9%). У групі лікування трастузумабом і доцетакселом був один випадок симптоматичної дисфункції лівого шлуночка.

У дослідженні неоад’ювантного лікування TRYPHAENA частота дисфункції лівого шлуночка (протягом загального періоду лікування) становила 8,3% у групі лікування пертузумабом плюс трастузумаб та FEC (5-фторурацил, eпірубіцин, циклофосфамід) із наступним застосуванням пертузумабу плюс трастузумаб та доцетаксел; 9,3% у групі лікування пертузумабом плюс трастузумаб та доцетаксел після схеми FEC; і 6,6% у групі лікування пертузумабом у комбінації з TCH (доцетаксел, карбоплатин і трастузумаб). Частота симптоматичної дисфункції лівого шлуночка (застійна серцева недостатність) становила 1,3% у групі лікування пертузумабом плюс трастузумаб та доцетаксел після схеми FEC (за винятком пацієнта, у якого виникла симптоматична дисфункція лівого шлуночка під час лікування FEC до лікування пертузумабом плюс трастузумаб та доцетаксел), а також 1,3% у групі лікування пертузумабом у комбінації з TCH. У жодного пацієнта в групі лікування пертузумабом плюс трастузумаб та FEC із наступним застосуванням пертузумабу плюс трастузумаб і доцетаксел не виникла симптоматична дисфункція лівого шлуночка.

У періоді неоад’ювантного лікування дослідження BERENICE частота симптоматичної дисфункції лівого шлуночка III/IV функціонального класу за NYHA (застійна серцева недостатність відповідно до NCI-CTCAE версії 4) становила 1,5% у групі лікування доксорубіцином та циклофосфамідом (AC) у режимі ущільненого (зі скороченням інтервалів введення) дозування із наступним застосуванням пертузумабу плюс трастузумаб та паклітаксел і у жодного з пацієнтів (0%) у групі лікування FEC із наступним застосуванням пертузумабу у комбінації з трастузумабом та доцетакселом не розвинулась симптоматична дисфункція лівого шлуночка. Частота безсимптомної дисфункції лівого шлуночка (зниження фракції викиду відповідно до NCI-CTCAE версії 4) становила 7% у групі лікування АС у режимі ущільненого дозування із наступним застосуванням пертузумабу плюс трастузумаб та паклітаксел і 3,5% у групі лікування за схемою FEC із наступним застосуванням пертузумабу у комбінації з трастузумабом та доцетакселом.

У дослідженні APHINITY частота симптоматичної дисфункції лівого шлуночка (функціональний клас III або IV за NYHA) зі зниженням ФВЛШ щонайменше на 10 відсоткових пунктів від вихідного рівня і до < 50% становила < 1% (0,6% пацієнтів, які отримували лікування пертузумабом, порівняно з 0,3% пацієнтів, які отримували плацебо). Серед пацієнтів, у яких розвинулась симптоматична серцева недостатність, стан відновся у 46,7% пацієнтів, які отримували лікування пертузумабом, і у 57,1% пацієнтів, які отримували плацебо (визначено як показник ФВЛШ більше 50% за результатами 2 послідовних вимірювань) на дату завершення збору даних. Більшість явищ було зареєстровано у пацієнтів, які отримували лікування антрацикліном. Безсимптомне або малосимптомне зниження ФВЛШ (функціональний клас ІІ за NYHAI) щонайменше на 10 відсоткових пунктів від вихідного рівня і до < 50% зареєстровано у 2,7% пацієнтів, які отримували лікування пертузумабом, і у 2,8% пацієнтів, які отримували плацебо, у 79,7% з яких в групі лікування пертузумабом та у 80,6% пацієнтів у групі лікування плацебо стан відновився на дату завершення збору даних.

Реакції, пов’язані з ін’єкцією/iнфузійні реакції

Лікарський засіб Фесго^®

У базовому дослідженні FEDERICA реакції, пов’язані з ін’єкцією/ iнфузійні реакції, були визначені як будь-яка системна реакція, про яку повідомлялося протягом 24 годин після введення лікарського засобу Фесго^® або внутрішньовенного введення пертузумабу у комбінації з трастузумабом (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Реакції, пов’язані з ін’єкцією, зареєстровано у 0,4% пацієнтів, які отримували лікування лікарським засобом Фесго^®, а інфузійні реакції зареєстровано у 10,7% пацієнтів, які отримували лікування пертузумабом внутрішньовенно та трастузумабом під час неад’ювантної терапії. Під час ад’ювантної терапії у пацієнтів, які отримували лікарський засіб Фесго^®, не зареєстровано реакцій, пов’язаних з ін’єкціями, а інфузійні реакції були зареєстровані у 1,6% пацієнтів, які отримували пертузумаб внутрішньовенно та трастузумаб. У більшості випадків реакціями, пов’язаними з ін’єкцією/ iнфузійними реакціями, що спостерігалися при застосуванні лікарського засобу Фесго^® чи внутрішньовенному введенні пертузумабу у комбінації з трастузумабом, були озноб, нудота або блювання.

Реакції у місці ін’єкції, визначені як будь-яка місцева реакція, про яку повідомлено протягом 24 годин після введення лікарського засобу Фесго^®, були зареєстровані у 6,9% і 12,9% пацієнтів, які отримували лікарський засіб Фесго^® відповідно під час неоад’ювантної та ад’ювантної терапії; ці випадки були 1 або 2 ступеня тяжкості. У більшості випадків місцевими реакціями, що спостерігалися при застосуванні лікарського засобу Фесго^®, були біль у місці ін’єкції або еритема у місці ін’єкції.

Пертузумаб для внутрішньовенного введення у комбінації з трастузумабом та хіміотерапією

Реакції, пов’язані із введенням, були визначені в базових дослідженнях як будь-яке явище гіперчутливості, aнафілактичної реакції, гострої інфузійної реакції або синдрому вивільнення цитокінів, які виникли під час інфузії або в день виконання інфузії. У базовому дослідженні CLEOPATRA початкова доза пертузумабу вводилась за день до введення трастузумабу та доцетакселу з метою спостереження за реакціями, асоційованими із застосуванням пертузумабу. В перший день, коли вводився лише пертузумаб, загальна частота інфузійних реакцій становила 9,8% у групі плацебо і 13,2% у групі лікування пертузумабом, при цьому більшість реакцій були легкого або середнього ступеня тяжкості. Найбільш частими інфузійними реакціями (≥ 1,0%) в групі лікування пертузумабом були підвищення температури, озноб, втомлюваність, головний біль, aстенія, гіперчутливість і блювання.

Під час другого циклу, коли усі лікарські засоби вводились в один день, найбільш частими інфузійними реакціями (≥ 1,0%) в групі лікування пертузумабом були втомлюваність, гіперчутливість до лікарського засобу, спотворення смаку, гіперчутливість, міалгія і блювання (див. розділ «Особливості застосування»).

У дослідженнях неоад’ювантного та ад’ювантного лікування пертузумаб вводили в один день з іншим досліджуваним лікуванням. Iнфузійні реакції виникали у 18,6–25,0% пацієнтів у перший день введення пертузумабу (у комбінації з трастузумабом і хіміотерапією). Tип і тяжкість явищ збігалися з явищами, що спостерігались у дослідженні CLEOPATRA, при цьому більшість реакцій були легкого або середнього ступеня тяжкості.

Реакції гіперчутливості/анафілаксії

Лікарський засіб Фесго^®

У базовому дослідженні FEDERICA загальна частота явищ гіперчутливості/aнафілаксії, пов’язаних із анти-HER2-терапією, становила 1,2% у пацієнтів, які отримували лікування лікарським засобом Фесго^®, у порівнянні з 0,8% у пацієнтів, які отримували пертузумаб внутрішньовенно у комбінації з трастузумабом, при цьому жодне з явищ не було 3–4 ступеня за NCI-CTCAE (версія 4.0) (див. розділ «Особливості застосування»). У одного пацієнта розвинулось явище гіперчутливості/aнафілаксії під час або одразу після введення лікарського засобу Фесго^® під час першого циклу, що призвело до передчасного припинення терапії (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Під час неоад’ювантної терапії гіперчутливість до лікарського засобу було зареєстровано в 0,4% пацієнтів, які отримували лікарський засіб Фесго^®, і у 0,4% пацієнтів, які отримували пертузумаб внутрішньовенно у комбінації з трастузумабом. Під час ад’ювантної терапії гіперчутливість до лікарського засобу було зареєстровано в 0,4% пацієнтів, які отримували лікарський засіб Фесго^®, а у пацієнтів, які отримували пертузумаб внутрішньовенно у комбінації з трастузумабом, не зафіксовано жодного випадку.

Пертузумаб для внутрішньовенного введення у комбінації з трастузумабом та хіміотерапією

У базовому дослідженні CLEOPATRA при метастатичному раку молочної залози загальна частота зареєстрованих дослідником явищ гіперчутливості/aнафілаксії протягом усього періоду лікування становила 9,3% у групі плацебо і 11,3% у групі лікування пертузумабом, з яких 2,5% і 2,0% були 3–4 ступеня за NCI-CTCAE відповідно. Загалом у 2 пацієнтів у групі плацебо і у 4 пацієнтів у групі лікування пертузумабом виникли явища, описані дослідником як анафілаксія (див. розділ «Особливості застосування»).

Загалом більшість реакцій гіперчутливості були легкого або помірного ступеня тяжкості і зникли після лікування. У результаті корекції досліджуваного лікування більшість реакцій були оцінені як вторинні відносно інфузій доцетакселу.

У дослідженнях неоад’ювантного та ад’ювантного лікування явища гіперчутливості/aнафілаксії збігалися з такими, що спостерігалися в дослідженні CLEOPATRA. У дослідженні NEOSPHERE у двох пацієнтів у групі лікування пертузумабом і доцетакселом виникла анафілаксія. В обох дослідженнях TRYPHAENA і APHINITY загальна частота гіперчутливості/aнафілаксії була найбільшою в групі лікування пертузумабом і TCH (13,2% і 7,6% відповідно), з яких 2,6% і 1,3% явищ відповідно були 3–4 ступеня тяжкості за NCI-CTCAE.

Фебрильна нейтропенія

Лікарський засіб Фесго^®

У базовому дослідженні FEDERICA фебрильна нейтропенія (3 або 4 ступеня тяжкості) виникала у 6,6% пацієнтів, які отримували лікування лікарським засобом Фесго^®, і у 5,6% пацієнтів, які отримували пертузумаб внутрішньовенно у комбінації з трастузумабом під час неоад’ювантної терапії. Під час ад’ювантної терапії не зареєстровано випадків фебрильної нейтропенії (3 або 4 ступеня тяжкості).

Як і в базових дослідженнях пертузумабу для внутрішньовенного введення у комбінації з трастузумабом, вища частота фебрильної нейтропенії (3 або 4 ступеня тяжкості) спостерігалася у пацієнтів азіатського походження, які отримували пертузумаб для внутрішньовенного введення та трастузумаб (13,0%), подібним чином частота фебрильної нейтропенії у пацієнтів азіатського походження, які отримували лікування лікарським засобом Фесго^®, також була найвищою (13,7%) під час неоад’ювантної терапії. Під час ад’ювантної терапії в жодній групі пацієнтів не зареєстровано випадків фебрильної нейтропенії (3 або 4 ступеня тяжкості).

Пертузумаб для внутрішньовенного введення у комбінації з трастузумабом та хіміотерапією

У базовому дослідженні CLEOPATRA у більшості пацієнтів в обох групах лікування виникло щонайменше одне явище лейкопенії (63,0% пацієнтів у групі лікування пертузумабом і 58,3% пацієнтів у групі плацебо), з яких у більшості випадків спостерігалася нейтропенія (див. розділ «Особливості застосування»). Фебрильна нейтропенія виникла у 13,7% пацієнтів у групі лікування пертузумабом і у 7,6% пацієнтів у групі плацебо. В обох групах лікування частка пацієнтів, у яких виникла фебрильна нейтропенія, була найвищою під час першого циклу терапії і надалі неухильно зменшувалась. Збільшення частоти фебрильної нейтропенії спостерігалося у пацієнтів азіатського походження в обох групах лікування у порівнянні з пацієнтами інших рас і з інших географічних регіонів. Серед пацієнтів азіатського походження частота фебрильної нейтропенії була вищою у тих, хто отримував лікування пертузумабом (25,8%), порівняно з групою плацебо (11,3%).

У дослідженні NEOSPHERE фебрильна нейтропенія виникла у 8,4% пацієнтів, які отримували неоад’ювантне лікування пертузумабом, трастузумабом і доцетакселом, у порівнянні з 7,5% пацієнтів, які отримували лікування трастузумабом і доцетакселом. У дослідженні TRYPHAENA фебрильна нейтропенія виникла у 17,1% пацієнтів, які отримували неоад’ювантне лікування пертузумабом + TCH, і у 9,3% пацієнтів, які отримували неоад’ювантне лікування пертузумабом, трастузумабом і доцетакселом після FEC. У дослідженні TRYPHAENA частота фебрильної нейтропенії була вищою у пацієнтів, які отримали шість циклів пертузумабу, у порівнянні з пацієнтами, які отримали три цикли пертузумабу, незалежно від застосування хіміотерапії. Як і в дослідженні CLEOPATRA, вища частота нейтропенії та фебрильної нейтропенії спостерігалася у пацієнтів азіатського походження у порівнянні з іншими пацієнтами в обох дослідженнях неоад’ювантного лікування. У дослідженні NEOSPHERE фебрильна нейтропенія виникла у 8,3% пацієнтів азіатського походження, які отримували неоад’ювантне лікування пертузумабом, трастузумабом і доцетакселом, у порівнянні з 4,0% пацієнтів азіатського походження, які отримували неоад’ювантне лікування трастузумабом і доцетакселом.

У дослідженні APHINITY фебрильна нейтропенія виникла у 12,1% пацієнтів, які отримували лікування пертузумабом, і у 11,1% пацієнтів, які отримували плацебо. Як і в дослідженнях CLEOPATRA, TRYPHAENA і NEOSPHERE, вища частота фебрильної нейтропенії спостерігалася у пацієнтів азіатського походження, які отримували лікування пертузумабом, у порівнянні з пацієнтами інших рас у дослідженні APHINITY (15,9% пацієнтів, які отримували лікування пертузумабом, і 9,9% пацієнтів групи плацебо).

Діарея

Лікарський засіб Фесго^®

У базовому дослідженні FEDERICA під час неоад’ювантної терапії діарея виникала у 60,5% пацієнтів, які отримували лікування лікарським засобом Фесго^®, і у 54,8% пацієнтів, які отримували пертузумаб для внутрішньовенного введення у комбінації з трастузумабом. Діарея ≥ 3 ступеня зареєстрована у 6,6% пацієнтів у групі лікування лікарським засобом Фесго^® у порівнянні з 4,0% пацієнтів, які отримували пертузумаб для внутрішньовенного введення у комбінації з трастузумабом (див. розділ «Особливості застосування»).

Під час ад’ювантної терапії діарея виникла у 17,7% пацієнтів, які отримували лікарський засіб Фесго^®, і у 20,6% пацієнтів, які отримували пертузумаб внутрішньовенно у комбінації з трастузумабом. Діарея ≥ 3 ступеня тяжкості була зареєстрована у 0% пацієнтів, які отримували лікарський засіб Фесго^®, порівняно з 1,2% пацієнтів, які отримували пертузумаб внутрішньовенно у комбінації з трастузумабом.

Пертузумаб для внутрішньовенного введення у комбінації з трастузумабом та хіміотерапією

У базовому дослідженні CLEOPATRA при метастатичному раку молочної залози діарея виникла у 68,4% пацієнтів, які отримували лікування пертузумабом, і у 48,7% пацієнтів, які отримували плацебо (див. розділ «Особливості застосування»). Більшість явищ були легкого або помірного ступеня тяжкості і виникали під час перших декількох циклів лікування. Частота діареї 3–4 ступеня за NCI-CTCAE становила 9,3% у пацієнтів, які отримували лікування пертузумабом, у порівнянні з 5,1% у групі лікування плацебо. Медіана тривалості найдовшого епізоду становила 18 днів у пацієнтів, які отримували лікування пертузумабом, і 8 днів у групі лікування плацебо. У випадках діареї спостерігалася хороша реакція на проактивне лікування протидіарейними лікарськими засобами.

У дослідженні NEOSPHERE діарея виникла у 45,8% пацієнтів, які отримували неоад’ювантне лікування пертузумабом, трастузумабом і доцетакселом, у порівнянні з 33,6% пацієнтів, які отримували лікування трастузумабом і доцетакселом. У дослідженні TRYPHAENA діарея виникла у 72,3% пацієнтів, які отримували неоад’ювантне лікування пертузумабом + TCH, і у 61,4% пацієнтів, які отримували неоад’ювантне лікування пертузумабом, трастузумабом і доцетакселом після FEC. В обох дослідженнях більшість явищ були легкого або помірного ступеня тяжкості.

У дослідженні APHINITY вища частота діареї зареєстрована в групі лікування пертузумабом (71,2%) у порівнянні з групою плацебо (45,2%). Діарея ≥ 3 ступеня тяжкості зареєстрована у 9,8% пацієнтів у групі пертузумабу у порівнянні з 3,7% у групі плацебо. Більшість зареєстрованих явищ були 1 або 2 ступеня тяжкості. Найбільша частота діареї (усі ступені тяжкості) зареєстрована під час таргетної терапії + хіміотерапії таксаном (61,4% пацієнтів у групі пертузумабу у порівнянні з 33,8% пацієнтів у групі плацебо). Частота діареї була набагато меншою після відміни хіміотерапії і становила 18,1% у пацієнтів групи пертузумабу у порівнянні з 9,2% у пацієнтів групи плацебо в період таргетної терапії після хіміотерапії.

Висипання

Лікарський засіб Фесго^®

У базовому дослідженні FEDERICA висипання виникало у 10,7% пацієнтів, які отримували лікування лікарським засобом Фесго^®, і у 15,5% пацієнтів, які отримували лікування пертузумабом внутрішньовенно у комбінації з трастузумабом під час неоад’ювантної терапії. Під час ад’ювантної терапії висипання зареєстровано у 8,2% пацієнтів, які отримували лікарський засіб Фесго^®, і у 8,7% пацієнтів, які отримували пертузумаб внутрішньовенно у комбінації з трастузумабом. У більшості випадків висипання були 1 або 2 ступеня тяжкості.

Пертузумаб для внутрішньовенного введення у комбінації з трастузумабом та хіміотерапією

У базовому дослідженні CLEOPATRA при метастатичному раку молочної залози висипання виникало у 51,7% пацієнтів, які отримували лікування пертузумабом, у порівнянні з 38,9% пацієнтів у групі плацебо. Більшість явищ були 1 або 2 ступеня тяжкості, виникали протягом перших двох циклів і відповідали на стандартну терапію, зокрема місцеве або пероральне лікування акне.

У дослідженні NEOSPHERE висипання виникало у 40,2% пацієнтів, які отримували неоад’ювантне лікування пертузумабом, трастузумабом і доцетакселом, у порівнянні з 29,0% пацієнтів, які отримували лікування трастузумабом і доцетакселом. У дослідженні TRYPHAENA висипання виникало у 36,8% пацієнтів, які отримували неоад’ювантне лікування пертузумабом + TCH, і у 20,0% пацієнтів, які отримували неоад’ювантне лікування пертузумабом, трастузумабом і доцетакселом після FEC. Частота виникнення висипання була вищою у пацієнтів, які отримали шість циклів пертузумабу, у порівнянні з пацієнтами, які отримали три цикли пертузумабу, незалежно від застосування хіміотерапії.

У дослідженні APHINITY побічна реакція у вигляді висипання виникала у 25,8% пацієнтів у групі пертузумабу у порівнянні з 20,3% пацієнтів у групі плацебо. У більшості випадків висипання були 1 або 2 ступеня тяжкості.

Відхилення лабораторних показників

Лікарський засіб Фесго^®

У базовому дослідженні FEDERICA частота нейтропенії 3–4 ступеня за NCI-CTCAE версії 4 була порівнянною у двох групах лікування (13,6% у пацієнтів, які отримували лікування лікарським засобом Фесго^®, і 13,9% у пацієнтів, які отримували пертузумаб внутрішньовенно у комбінації з трастузумабом) під час неоад’ювантної терапії та значно нижчою під час ад’ювантної терапії (0,8% пацієнтів, які отримували лікарський засіб Фесго^®, і 0% пацієнтів, які отримували пертузумаб внутрішньовенно у комбінації з трастузумабом).

Пертузумаб для внутрішньовенного введення у комбінації з трастузумабом та хіміотерапією

У базовому дослідженні CLEOPATRA при метастатичному раку молочної залози частота нейтропенії 3–4 ступеня за NCI-CTCAE версії 3 була порівнянною у двох групах лікування (86,3% у пацієнтів у групі лікування пертузумабом і 86,6% у пацієнтів у групі плацебо, включаючи 60,7% і 64,8% випадків нейтропенії 4 ступеня відповідно).

У дослідженні NEOSPHERE частота нейтропенії 3–4 ступеня за NCI-CTCAE версії 3 становила 74,5% у пацієнтів, які отримували неоад’ювантне лікування пертузумабом, трастузумабом і доцетакселом, у порівнянні з 84,5% у пацієнтів, які отримували лікування трастузумабом і доцетакселом, у тому числі 50,9% і 60,2% випадків нейтропенії 4 ступеня відповідно. У дослідженні TRYPHAENA частота нейтропенії 3–4 ступеня за NCI-CTCAE версії 3 становила 85,3% у пацієнтів, які отримували неоад’ювантне лікування пертузумабом + TCH, і 77,0% у пацієнтів, які отримували неоад’ювантне лікування пертузумабом, трастузумабом і доцетакселом після FEC, у тому числі 66,7% і 59,5% випадків нейтропенії 4 ступеня відповідно.

У дослідженні APHINITY частота нейтропенії 3–4 ступеня за NCI-CTCAE версії 4 становила 40,6% у пацієнтів, які отримували лікування пертузумабом, трастузумабом і хіміотерапією, у порівнянні з 39,1% у пацієнтів, які отримували плацебо, трастузумаб і хіміотерапію, у тому числі 28,3% і 26,5% випадків нейтропенії 4 ступеня відповідно.

Імуногенність

Як і для всіх терапевтичних білків, існує ймовірність розвитку імунної відповіді на пертузумаб і трастузумаб у пацієнтів, які отримують лікування лікарським засобом Фесго^®.

У дослідженні FEDERICA частота виявлення утворених під час лікування антитіл до пертузумабу та трастузумабу становила 10,6% (26/245) і 0,4% (1/245) відповідно у пацієнтів, які отримували лікування пертузумабом і трастузумабом внутрішньовенно. Нейтралізуючі антитіла до пертузумабу були виявлені у трьох з тих пацієнтів, у яких були виявлені антитіла до пертузумабу.

Частота виявлення утворених під час лікування антитіл до пертузумабу, трастузумабу та до воргіалуронідази альфа становила 12,9% (31/241), 2,1% (5/241) і 6,3% (15/238) відповідно у пацієнтів, які отримували лікування лікарським засобом Фесго^®. Серед цих пацієнтів нейтралізуючі антитіла до пертузумабу були виявлені у двох із цих пацієнтів, а нейтралізуючі антитіла до трастузумабу — у одного.

Клінічне значення утворення антитіл до пертузумабу, трастузумабу або воргіалуронідази альфа після лікування препаратом Фесго^® невідоме.

Переведення з лікування пертузумабом і трастузумабом внутрішньовенно на лікування препаратом Фесго^® (або навпаки)

В дослідженні MO40628 вивчалась безпека переведення з лікування пертузумабом і трастузумабом внутрішньовенно на лікування препаратом Фесго^® для підшкірного введення (група A) та навпаки (група B). Первинною метою цього дослідження було оцінити вподобання пацієнтів щодо застосування препарату Фесго^®.

У пацієнтів групи A частота небажаних явищ під час циклів 1–3 (внутрішньовенне лікування) становила 77,5% (62/80 пацієнтів) порівняно з 72,5% (58/80 пацієнтів) під час циклів 4–6 (підшкірне лікування). У пацієнтів групи B частота НЯ під час циклів 1–3 (підшкірне лікування) становила 77,5% (62/80 пацієнтів порівняно з 63,8% (51/80 пацієнтів) під час циклів 4–6 (внутрішньовенне лікування), що в основному було зумовлено вищою частотою реакцій в місці ін’єкції (усі 1 або 2 ступеня) під час введення препарату Фесго^®. Частота серйозних небажаних явищ, небажаних явищ 3 ступеня та припинення лікування через небажані явища до переведення на лікування препаратом Фесго^® (цикли 1–3) була низькою (< 6%) і подібною до такої після переведення (цикли 4–6).

Про небажані явища 4 або 5 ступеня тяжкості не повідомлялось.

Пацієнти літнього віку

У дослідженні FEDERICA загалом не спостерігалося різниці у безпеці застосування лікарського засобу Фесго^® пацієнтам віком ≥ 65 та < 65 років.

Однак у базових клінічних дослідженнях пертузумабу для внутрішньовенного введення у комбінації з трастузумабом зниження апетиту, aнемія, зниження маси тіла, aстенія, спотворення смаку, периферична нейропатія, гіпомагніємія і діарея виникали з частотою, на ≥ 5% більшою, у пацієнтів віком ≥ 65 років (n = 418) у порівнянні з пацієнтами віком < 65 років (n = 2926).

Існують обмежені дані клінічних досліджень щодо пацієнтів віком > 75 років, які отримували лікування лікарським засобом Фесго^® або пертузумабом для внутрішньовенного введення у комбінації з трастузумабом. Дані післяреєстраційного застосування показали відсутність різниці в безпеці застосування пертузумабу у комбінації з трастузумабом пацієнтам віком ≥ 65 та < 65 років.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua

Аналоги Фесго®