Фармакодинаміка.

Лаксерс є комбінацією сульбактаму натрію та цефоперазону натрію.

Цефоперазон натрію являє собою напівсинтетичний цефалоспориновий антибіотик ІІІ покоління широкого спектра дії, що застосовується тільки парентерально.

Сульбактам натрію — це похідна базового пеніцилінового ядра. Він є необоротним інгібітором бета-лактамази та застосовується тільки парентерально.

Механізм дії

Антибактеріальним компонентом препарату Лаксерс є цефоперазон — цефалоспорин ІІІ покоління, що діє проти чутливих мікроорганізмів у стадії активної мультиплікації шляхом пригнічення біосинтезу мукопептиду бактеріальної клітинної стінки. Сульбактам не має вираженої антибактеріальної активності, за винятком активності проти Neisseriaceae та Acinetobacter. Однак біохімічні дослідження на безклітинних бактеріальних системах показали, що сульбактам є необоротним інгібітором найважливіших бета-лактамаз, що продукуються мікроорганізмами, резистентними до бета-лактамних антибіотиків.

Потенціал сульбактаму щодо запобігання деструкції пеніцилінів та цефалоспоринів резистентними мікроорганізмами був підтверджений у ході досліджень цілісних мікроорганізмів з використанням резистентних штамів, під час яких сульбактам продемонстрував виражений синергізм з пеніцилінами та цефалоспоринами. Оскільки сульбактам також зв’язується з деякими пеніцилінзв’язуючими білками, часто чутливі штами стають вразливішими до дії препарату Лаксерс ніж до дії одного цефоперазону.

Комбінація сульбактаму та цефоперазону є активною проти всіх мікроорганізмів, чутливих до цефоперазону. Крім того, спостерігається синергізм дії (зниження мінімальних концентрацій комбінації, що пригнічують мікроорганізми, приблизно в 4 рази порівняно з такими концентраціями кожного компонента окремо) з найбільш вираженою дією проти таких мікроорганізмів: Haemophilus influenzae, види Bacteroides, види Staphylococcus, Acinetobacter calcoaceticus, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Citrobacter diversus.

Лаксерс проявляє активність in vitro щодо широкого спектра клінічно значущих мікроорганізмів.

Грампозитивні мікроорганізми:

Staphylococcus aureus (штами, що продукують або не продукують пеніциліназу);
Staphylococcus epidermidis;
Streptococcus pneumoniae (попередня назва Diplococcus pneumoniaе);
Streptococcus pyogenes (бета-гемолітичні стрептококи групи А);
Streptococcus agalactiae (бета-гемолітичні стрептококи групи В);
більшість інших штамів бета-гемолітичних стрептококів;
багато штамів Streptococcus faecalis (ентерокок).

Грамнегативні мікроорганізми:

Escherichia coli;
види Klebsiella;
види Enterobacter;
види Citrobacter;
Haemophilus influenzae;
Proteus mirabilis;
Proteus vulgaris;
Morganella morganii (попередня назва Proteus morganii);
Providencia rettgeri (попередня назва Proteus rettgeri);
види Providencia;
види Serratia (включаючи S. marcescens);
види Salmonella та Shigella;
Pseudomonas aeruginosa та деякі інші види Pseudomonas;
Acinetobacter calcoaceticus;
Neisseria gonorrhoeae;
Neisseria meningitidis;
Bordetella pertussis;
Yersinia enterocolitica.

Анаеробні мікроорганізми:

грамнегативні бацили (включаючи Bacteroides fragilis, інші види Bacteroides та види Fusobacterium);
грампозитивні та грамнегативні коки (включаючи види Peptococcus, Peptostreptococcus та Veillonella);
грампозитивні бацили (включаючи види Clostridium, Eubacterium та Lactobacillus).

Встановлено такий діапазон чутливості до препарату Лаксерс.

Мінімальні інгібуючі концентрації (МІК) (мкг/мл, як концентрації цефоперазону)

Чутливі	≤ 16
Проміжні	17–63
Резистентні	≥ 64

Розміри диска зони чутливості (мм, тест Кірбі – Бауера)

Чутливі	≥ 21
Проміжні	16–20
Резистентні	≤ 15

Для визначення МІК можна застосовувати серійні розведення лікарського засобу Лаксерс за допомогою методу розведення в агарі або бульйоні. Рекомендовано застосування тесту чутливості диска, що містить 30 мкг сульбактаму та 75 мкг цефоперазону. Лабораторна відповідь «чутливий» означає, що терапія препаратом Лаксерс, імовірно, буде ефективно впливати на збудника інфекції, а відповідь «резистентний» означає, що такий ефективний вплив є малоймовірним. Відповідь «проміжний» означає, що мікроорганізм може бути чутливим до препарату Лаксерс при застосуванні останнього у вищих дозах або якщо інфекція розвинулась у тих тканинах чи рідинах організму, де досягаються високі концентрації антибіотика.

Рекомендовані ліміти контролю якості для дисків чутливості до сульбактаму/цефоперазону 30 мкг/75 мкг

Контрольний штам	Розмір зони (мм)
Види Acinetobacter ATCC 43498	26–32
Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853	22–28
Escherichia coli ATCC 25922	27–33
Staphylоcoccus aureus ATCC 25923	23–30

Фармакокінетика.

Розподіл

Максимальні концентрації сульбактаму та цефоперазону у сироватці крові після внутрішньовенного введення протягом 5 хвилин разової дози 2 г (у співвідношенні 1 : 1) препарату (1 г сульбактаму + 1 г цефоперазону) у здорових добровольців становили 130 та 236,8 мкг/мл відповідно. Це свідчить про більший об’єм розподілу сульбактаму (Vd = 18,0–27,6 л) порівняно з розподілом цефоперазону (Vd = 10,2–11,3 л).

Максимальні концентрації сульбактаму та цефоперазону у сироватці крові після внутрішньовенного введення протягом 15 хвилин разової дози 4,5 г (у співвідношенні 1:2) препарату (1,5 г сульбактаму + 3 г цефоперазону) у здорових добровольців становили 88,3 мкг/мл та 416,1 мкг/мл відповідно.

Максимальні концентрації сульбактаму та цефоперазону у сироватці крові після першого внутрішньом’язового введення 1,5 г препарату (0,5 г сульбактаму + 1 г цефоперазону) у здорових добровольців становили 11 мкг/мл та 45,3 мкг/мл і 29,9 мкг/мл та 58,4 мкг/мл відповідно після введення сьомої дози при застосуванні препарату кожні 12 годин.

Виведення

При застосуванні препарату приблизно 84% дози сульбактаму та 25% дози цефоперазону виводиться нирками. Більшість дози цефоперазону, що залишилась, виводиться з жовчю. Після введення препарату середній період напіввиведення сульбактаму становить приблизно 1 годину, а цефоперазону — 1,7 години. Концентрації у плазмі крові пропорційні до введеної дози. Ці дані відповідають раніше опублікованим результатам фармакокінетичного дослідження цих компонентів при їх окремому застосуванні.

Після внутрішньом’язового введення 1,5 г препарату (0,5 г сульбактаму і 1 г цефоперазону) максимальні концентрації сульбактаму і цефоперазону у плазмі крові досягалися у період від 15 хвилин до 2 годин після введення препарату. Середні значення максимальних концентрацій у плазмі крові становили 19 і 64,2 мкг/мл для сульбактаму та цефоперазону відповідно.

Після багаторазового введення препарату не повідомлялося про будь-які суттєві зміни у фармакокінетиці компонентів препарату та не спостерігалася їх кумуляція при застосуванні через кожні 8–12 годин.

Пацієнти з порушеннями функції печінки

Див. розділ «Особливості застосування».

Пацієнти з порушеннями функції нирок

У пацієнтів з порушенням функції нирок різного ступеня тяжкості, яким вводили препарат, загальний кліренс сульбактаму в організмі значною мірою корелював з визначеним кліренсом креатиніну. У пацієнтів з нефункціонуючою ниркою період напіввиведення сульбактаму був значно довшим (у середньому 6,9 і 9,7 години за даними різних досліджень). Застосування гемодіалізу значно змінює період напіввиведення, загальний кліренс організму та об’єм розподілу сульбактаму. Не спостерігалося значущих відмінностей у фармакокінетиці цефоперазону у пацієнтів з нирковою недостатністю.

Пацієнти літнього віку

Фармакокінетику препарату вивчали у пацієнтів літнього віку з порушенням функції нирок та порушенням функції печінки. Обидва компоненти препарату, сульбактам і цефоперазон, мали довший період напіввиведення, нижчий кліренс та більший об’єм розподілу порівняно з відповідними показниками у здорових добровольців. Фармакокінетичні дані щодо сульбактаму добре корелюють зі ступенем порушення функції нирок, тоді як дані щодо цефоперазону добре корелюють зі ступенем порушення функції печінки.

Діагнози, при яких застосовують Лаксерс