Фармакодинаміка

Механізм дії.

Рибоцикліб є селективним інгібітором циклінзалежних кіназ (CDK) 4 та 6 і призводить до їх 50% інгібіції (IC₅₀) у біохімічних аналізах при концентраціях 0,01 (4,3 нг/мл) і 0,039 мкМ (16,9 нг/мл) відповідно. Ці кінази активуються при зв’язуванні з D-циклінами і відіграють вирішальну роль у сигнальних шляхах, які регулюють клітинний цикл і проліферацію клітин. Комплекс циклін D-CDK4/6 регулює прогресування клітинного циклу шляхом фосфорилювання білка ретинобластоми (pRb).

In vitro рибоцикліб зменшував фосфорилювання pRb, призводячи до зупинки фази G1 клітинного циклу, зменшення проліферації та фенотипу старіння на моделях раку молочної залози. Іn vivo монотерапія рибоциклібом призводила до регресії пухлини, що відповідало інгібіції фосфорилювання pRb.

У дослідженнях in vivo на моделі отриманого від пацієнта ксенотрансплантата раку молочної залози, позитивного за рецепторами естрогену (ER+), застосування комбінацій рибоциклібу та антиестрогенів (наприклад летрозолу) призводило до більш вираженого пригнічення росту пухлини зі стійкою регресією пухлини та відстроченим відновленням росту пухлини після припинення лікування порівняно із застосуванням кожного препарату окремо.

При призначенні пацієнтам рибоциклібу також можлива імуномодулююча дія за рахунок зниження кількості регуляторних Т-клітин і відносного рівня CD3+ Т-клітин.

Крім того, в умовах in vivo оцінювали протипухлинну активність рибоциклібу у комбінації з фулвестрантом у мишей з імунодефіцитом, які є носіями ксенотрансплантатів ER+ раку молочної залози людини ZR751; застосування такої комбінації призводило до повного пригнічення росту пухлини.

Аналіз панелі клітинних ліній раку молочної залози з відомим ER-статусом продемонстрував більш високу ефективність рибоциклібу у клітинних лініях раку молочної залози зі статусом ER+, ніж у таких зі статусом ER-. У досліджених доклінічних моделях для активності рибоциклібу був необхідний інтактний pRb.

Електрофізіологія серця

Для оцінки впливу рибоциклібу на інтервал QTc у пацієнтів з поширеним раком були виконані серії ЕКГ, проведені тричі після застосування одноразової дози при досягненні рівноважного стану. В аналіз фармакокінетики і фармакодинаміки були включені дані загалом 997 пацієнтів, які отримували лікування рибоциклібом в діапазоні доз від 50 до 1200 мг. Аналіз показав, що рибоцикліб спричиняє залежне від концентрації збільшення інтервалу QTc.

У пацієнтів з місцево поширеним або метастатичним раком молочної залози розрахована середня зміна QTcF від вихідного рівня при застосуванні препарату Кіскалі у дозі 600 мг в комбінації з нестероїдним інгібітором ароматази (НСІА) або фулвестрантом становила 22,0 мс (90% ДІ: 20,56; 23,44) і 23,7 мс (90% ДІ: 22,31; 25,08) відповідно при геометричній середній C_max в рівноважному стані порівняно з 34,7 мс (90% ДІ: 31,64; 37,78) при застосуванні в комбінації з тамоксифеном (див. розділ «Особливості застосування»).

У пацієнтів з раком молочної залози ранніх стадій існує подібне, залежне від концентрації збільшення інтервалу QTc. За оцінками розрахункова середня зміна QTcF від вихідного рівня є нижчою у пацієнтів з раком молочної залози ранніх стадій, які отримували 400 мг препарату Кіскалі, порівняно з пацієнтами з місцево поширеним або метастатичним раком молочної залози, які отримували 600 мг препарату Кіскалі.

Клінічна ефективність і безпека

Рак молочної залози ранніх стадій

Дослідження CLEE011O12301C (NATALEE)

Кіскалі вивчали у рандомізованому, відкритому, багатоцентровому клінічному дослідженні ІІІ фази, в якому цей лікарський засіб застосовували для лікування жінок у пре-/постменопаузі та чоловіків з позитивним за статусом HR та негативним за статусом HER2 раком молочної залози на ранній анатомічній стадії ІІ або ІІІ незалежно від стану лімфатичних вузлів, з високим ризиком рецидиву, в комбінації з інгібітором ароматази (ІА) летрозолом або анастрозолом, порівняно з лікуванням тільки ІА:

Група стадії IIB–III або
Група стадії IIA у поєднанні з такими критеріями:

◦ Аксилярний лімфатичний вузол позитивний або

◦ Аксилярний лімфатичний вузол негативний:

— пухлина G3 або

— пухлина G2, у комбінації з будь-яким з нижчезазначених критеріїв:

— Ki67 ≥ 20%;

— високий ризик рецидиву за результатами визначення генних сигнатур.

Жінки в пременопаузі та чоловіки також отримували агоніст ЛГРГ гозерелін. За критеріями TNM в дослідження NATALEE були включені пацієнти з будь-яким ураженням лімфатичних вузлів або за відсутності ураження лімфатичних вузлів з розміром пухлини > 5 см або з розміром пухлини 2–5 см G2 ступеня (і високим геномним ризиком рецидиву або Ki67 ≥ 20%) чи G3 ступеня.

Загалом 5101 пацієнт, у тому числі 20 чоловіків, були рандомізовані у співвідношенні 1:1 для отримання препарату Кіскалі в дозі 400 мг та ІА (n = 2549) або тільки ІА (n = 2552). Рандомізація для отримання лікування була стратифікована за анатомічною стадією (група II [n = 2154 (42,2%)] проти групи III [n = 2947 (57,8%)]), попереднім лікуванням (неоад’ювантна/ад’ювантна хіміотерапія — так [n = 4432 (86,9%)] або ні [n = 669 (13,1%)]), статусом менопаузи (жінки та чоловіки в пременопаузі [n = 2253 (44,2%)] порівняно з жінками в постменопаузі [n = 2848 (55,8%)]) та регіоном (Північна Америка/Західна Європа/Океанія [n = 3128 (61,3%)] порівняно з іншими країнами світу [n = 1973 (38,7%). Препарат Кіскалі призначали перорально у дозі 400 мг один раз на добу протягом 21 дня поспіль з наступною 7-денною перервою у лікуванні у комбінації з летрозолом 2,5 мг або анастрозолом 1 мг перорально один раз на добу протягом 28 днів. Гозерелін призначався у дозі 3,6 мг у вигляді ін’єкційного підшкірного імплантату, що вводився в 1-й день кожного 28-денного циклу. Терапія препаратом Кіскалі тривала до завершення 3-річного курсу лікування з дати рандомізації (приблизно 39 циклів).

Середній вік пацієнтів, включених до цього дослідження, становив 52 роки (діапазон від 24 до 90 років). 15,2% пацієнтів були віком від 65 років, у тому числі 123 пацієнти (2,4%) віком від 75 років. Серед пацієнтів були представники європеоїдної раси (73,4%), монголоїдної раси (13,2%) та негроїдної раси або афроамериканці (1,7%). Всі пацієнти мали функціональний статус за шкалою ECOG 0 або 1. Загалом 88,2% пацієнтів отримували хіміотерапію в неоад’ювантному або ад’ювантному режимі, а 71,6% отримували ендокринну терапію в неоад’ювантному або ад’ювантному режимі протягом 12 місяців до включення в дослідження.

Первинною кінцевою точкою у дослідженні була виживаність без ознак інвазивного захворювання (ВБОІЗ), визначена як час від рандомізації до першого випадку: місцевого рецидиву інвазивного раку молочної залози, регіонального рецидиву інвазивного раку, віддаленого рецидиву, смерті (з будь-якої причини), контралатерального інвазивного раку молочної залози або іншого первинного інвазивного раку (за винятком базальноклітинного і плоскоклітинного раку шкіри).

Первинна кінцева точка дослідження була досягнута під час первинного аналізу (дата завершення збору даних: 11.01.2023 р.). Статистично значуще покращення ВБОІЗ (СЗ: 0,748; 95% ДІ: 0,618; 0,906; p-значення, отримане за одностороннім стратифікованим лог-ранговим критерієм, 0,0014) було продемонстровано у пацієнтів, які приймали препарат Кіскалі і ІА, порівняно з пацієнтами, які отримували тільки ІА. Послідовні результати спостерігалися за такими критеріями, як підгрупа анатомічної стадії, статус менопаузи, регіон, стан лімфатичних вузлів, вік, раса та попередня ад’ювантна/неоад’ювантна хіміотерапія або гормональна терапія.

Дані додаткового аналізу (дата завершення збору даних: 21.07.2023 р.) узагальнені в таблиці 1, а графік Каплана — Меєра для ВБОІЗ представлений на рисунку 1. Медіана тривалості лікування на момент остаточного аналізу ВБОІЗ становила приблизно 30 місяців, а медіана часу спостереження для ВБОІЗ — 33,3 місяця в обох досліджуваних групах. Даних для визначення загальної виживаності (ЗВ) на сьогодні недостатньо. Загалом 172 пацієнти (3,5%) померли (83/2525 у групі рибоциклібу проти 89/2442 у групі лікування тільки ІА, СЗ 0,892; 95% ДІ: 0,661; 1,203).

Таблиця 1. NATALEE — Результати оцінки ефективності (ВБОІЗ) за даними дослідника (дата завершення збору даних: 21.07.2023 р.)

	Кіскалі і ІА* N = 2549		ІА N = 2552
Виживаність без ознак інвазивного захворювання (ВБОІЗ^a)
Кількість пацієнтів з подією (n,%)	226 (8,9%)		283 (11,1%)
Співвідношення загроз (95% ДІ)		0,749 (0,628; 0,892)
p-значення^b		0,0006
ВБОІЗ через 36 місяців (%, 95% ДІ)	90,7 (89,3; 91,8)		87,6 (86,1; 88,9)
ДІ — довірчий інтервал; N — кількість пацієнтів. ^a ВБОІЗ визначається як час від рандомізації до першого випадку: місцевого рецидиву інвазивного раку молочної залози, регіонального рецидиву інвазивного раку, віддаленого рецидиву, смерті (з будь-якої причини), контралатерального інвазивного раку молочної залози або іншого первинного інвазивного раку, відмінного від раку молочної залози (за винятком базальноклітинного і плоскоклітинного раку шкіри). ^b Номінальне p-значення отримано за стратифікованим одностороннім лог-ранговим критерієм. * Летрозол або анастрозол.

ІА — інгібітор ароматази (летрозол або анастрозол)

P-значення на підставі стратифікованого лог-рангового критерію є одностороннім.

Рис.1. NATALEE — графік Каплана — Меєра для ВБОІЗ на основі оцінки дослідника (дата завершення збору даних: 21.07.2023 р.)

Показник виживаності без віддалених метастазів (ВБВМ) у групі лікування препаратом Кіскалі і ІА становив 204 (8,0%) порівняно з 256 (10%) в групі лікування тільки ІА (СЗ: 0,749; 95% ДІ: 0,623; 0,900).

Поширений рак молочної залози

Дослідження CLEE011A2301 (MONALEESA-2)

Препарат Кіскалі оцінювали у рандомізованому подвійно сліпому плацебо-контрольованому багатоцентровому клінічному дослідженні ІІІ фази лікування жінок у постменопаузі з позитивним за рецептором гормону, HER2 (рецептор епідермального фактора росту людини 2 типу)-негативним поширеним раком молочної залози, які раніше не отримували терапії з приводу поширеного захворювання, у комбінації з летрозолом порівняно з летрозолом окремо.

Загалом 668 пацієнтів було рандомізовано у співвідношенні 1:1 для отримання препарату Кіскалі у дозі 600 мг і летрозолу (n = 334) або плацебо і летрозолу (n = 334) та стратифіковано відповідно до наявності метастазів у печінці та/або легенях (так [n = 292 (44%)] або ні [n = 376 (56%)]). Демографічні та вихідні характеристики захворювання були збалансованими та порівнянними у групах дослідження. Препарат Кіскалі застосовували перорально в дозі 600 мг на добу протягом 21 послідовного дня з подальшою 7-денною перервою у лікуванні в комбінації з летрозолом у дозі 2,5 мг 1 раз на добу протягом 28 днів. Пацієнтам не дозволялося переходити з плацебо на препарат Кіскалі під час дослідження або після прогресування захворювання.

Середній вік пацієнтів, включених до цього дослідження, становив 62 роки (діапазон від 23 до 91). 44,2% пацієнтів були віком від 65 років, у тому числі 69 пацієнтів — віком понад 75 років. Серед пацієнтів були представники європеоїдної (82,2%), монголоїдної (7,6%) і негроїдної (2,5%) раси. Усі пацієнти мали функціональний статус за шкалою ECOG 0 або 1. У групі лікування препаратом Кіскалі 46,6% пацієнтів отримували хіміотерапію в неоад’ювантному або ад’ювантному режимі, а 51,3% отримували антигормональну терапію в неоад’ювантному або ад’ювантному режимі до включення у дослідження. 34,1% пацієнтів були de novo (мали вперше діагностований рак). У 22,0% пацієнтів спостерігалося метастазування раку тільки у кістки, а у 58,8% — метастазування раку у вісцеральні органи. Пацієнти, які раніше отримували (нео)ад’ювантну терапію анастрозолом або летрозолом, повинні були завершити цю терапію щонайменше за 12 місяців до рандомізації у дослідження.

Первинний аналіз

Первинна кінцева точка у дослідженні була досягнута при запланованому проміжному аналізі, проведеному після спостереження 80% запланованих випадків виживаності без прогресування захворювання (ВБП) з використанням критеріїв оцінки відповіді при солідних пухлинах (RECIST, версія 1.1) на основі оцінки дослідника у всій популяції (усі рандомізовані пацієнти), і підтверджена незалежною центральною радіологічною оцінкою замаскованих даних.

Результати оцінки ефективності продемонстрували статистично значуще покращення ВБП у пацієнтів, які отримували препарат Кіскалі та летрозол, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо та летрозол, при аналізі всієї популяції (співвідношення ризиків 0,556; 95% ДI: 0,429; 0,720; р-значення за одностороннім стратифікованим лог-ранговим критерієм = 0,00000329) з клінічно значущим ефектом лікування.

Глобальні дані щодо стану здоров’я / якості життя не продемонстрували жодної різниці між групою застосування препарату Кіскалі та летрозолу і групою застосування плацебо та летрозолу.

Більш пізнє оновлення даних з ефективності (дата завершення збору даних 2 січня 2017 року) наведено у таблицях 2 і 3 (MONALEESA-2: результати оцінки ефективності (ВБП) на основі радіологічної оцінки дослідника і MONALEESA-2: результати оцінки ефективності (ЧЗВ^а, ЧКЕ^б) на основі оцінки дослідника).

Медіана ВБП становила 25,3 місяця (95% ДІ: 23,0; 30,3) для пацієнтів, які отримували рибоцикліб і летрозол, та 16,0 місяця (95% ДІ: 13,4; 18,2) для пацієнтів, які отримували плацебо і летрозол. У 54,7% пацієнтів, які отримували рибоцикліб і летрозол, не спостерігалося прогресування захворювання через 24 місяці порівняно з 35,9% у групі застосування плацебо і летрозолу.

Таблиця 2. MONALEESA-2: результати оцінки ефективності (ВБП) на основі радіологічної оцінки дослідника (дата завершення збору даних 2 січня 2017 року)

Оновлений аналіз
Показники	Кіскалі та летрозол N = 334	Плацебо і летрозол N = 334
Виживаність без прогресування
Медіана ВБП [місяці] (95% ДІ)	25,3 (23,0; 30,3)	16,0 (13,4; 18,2)
Співвідношення ризиків (95% ДІ)	0,568 (0,457; 0,704)
р-значення^а	9,63 × 10^-8
ДІ — довірчий інтервал; N — кількість пацієнтів ^ар-значення отримано за одностороннім стратифікованим лог-ранговим критерієм.

Рис. 2. MONALEESA-2: графік Каплана — Меєра для ВБП на основі оцінки дослідника (дата завершення збору даних 2 січня 2017 року)

Було проведено серії аналізів ВБП у попередньо визначених підгрупах на підставі прогностичних факторів і вихідних характеристик для дослідження внутрішньої стабільності ефекту лікування. Зниження ризику прогресування захворювання або смерті на користь групи застосування препарату Кіскалі та летрозолу спостерігалося в усіх окремих підгрупах пацієнтів за віком, расовою приналежністю, попередньою ад’ювантною або неоад’ювантною хіміотерапією або гормональною терапією, ураженням печінки та/або легень і метастазуванням тільки у кістки. Ефект був очевидним у пацієнтів з метастазами у печінці та/або легенях (СР 0,561 [95% ДI: 0,424; 0,743], медіана виживаності без прогресування [мВБП] становила 24,8 місяця при застосуванні комбінації препарату Кіскалі та летрозолу порівняно з 13,4 місяця при застосуванні летрозолу окремо) або без метастазів у печінці та/або легенях (СР 0,597 [95% ДI: 0,426; 0,837], мВБП 27,6 місяця порівняно з 18,2 місяця).

Оновлені результати щодо загальної відповіді та частоти клінічної ефективності відображено у таблиці 3.

Таблиця 3. MONALEESA-2: результати оцінки ефективності (ЧЗВ^а, ЧКЕ^б) на основі оцінки дослідника (дата завершення збору даних 2 січня 2017 року)

Аналіз	Кіскалі та летрозол (%, 95% ДІ)	Плацебо та летрозол (%, 95% ДІ)	р-значення^в
Вся популяція для аналізу	N = 334	N = 334
Частота загальної відповіді^а	42,5 (37,2; 47,8)	28,7 (23,9; 33,6)	9,18 × 10^-5
Частота клінічної ефективності^б	79,9 (75,6; 84,2)	73,1 (68,3; 77,8)	0,018
Пацієнти з вимірюваним захворюванням	n = 257	n = 245
Частота загальної відповіді^а	54,5 (48,4; 60,6)	38,8 (32,7, 44.9)	2,54 × 10^-4
Частота клінічної ефективності^б	80,2 (75,3; 85,0)	71,8 (66,2; 77,5)	0,018
^а ЧЗВ: частота загальної відповіді = частка пацієнтів з повною відповіддю + частковою відповіддю. ^б ЧКЕ: частота клінічної ефективності = частка пацієнтів з повною відповіддю + частковою відповіддю (+ стабільне захворювання або неповна відповідь / відсутність прогресування захворювання протягом ≥ 24 тижнів). ^в р-значення отримано за одностороннім критерієм хі-квадрат Кокрана — Мантеля — Генсзеля.

Підсумковий аналіз ЗВ

Результати підсумкового аналізу загальної відповіді (ЗВ) у загальній досліджуваній популяції наведені в таблиці 4 і на рисунку 3.

Таблиця 4. MONALEESA-2: результати оцінки ефективності (ЗВ) (дата завершення збору даних — 10 червня 2021 року)

Загальна виживаність, загальна досліджувана популяція	Кіскалі та летрозол N = 334	Плацебо та летрозол N = 334
Кількість випадків, n [%]	181 (54,2)	219 (65,6)
Медіана ЗВ [місяці] (95% ДІ)	63,9 (52,4; 71,0)	51,4 (47,2; 59,7)
Співвідношення ризиків^a (95% ДІ)	0,765 (0,628, 0,932)
р-значення^b	0,004
ЗВ без ускладнень, (%) (95% ДІ)
24 місяці	86,6 (82,3, 89,9)	85,0 (80,5, 88,4)
60 місяців	52,3 (46,5, 57,7)	43,9 (38,3, 49,4)
72 місяці	44,2 (38,5, 49,8)	32,0 (26,8, 37,3)
ДІ — довірчий інтервал. ^a Співвідношення ризиків отримано за стратифікованою моделлю РН Кокса. ^bр-значення отримано за одностороннім стратифікованим лог-ранговим критерієм (p < 0,0219 для твердження про більшу ефективність). Стратифікацію проведено за статусом метастазів у легенях та/або печінці за інтерактивною технологією відповіді (IRT).

Рис. 3. MONALEESA-2: графік Каплана — Меєра для ЗВ у загальній популяції (дата завершення збору даних 10 червня 2021 року)

Лог-ранговий критерій та модель РН Кокса стратифіковано за статусом метастазів у легенях та/або печінці за даними IRT.

Одностороннє Р-значення отримано за стратифікованим лог-ранговим критерієм.

Дослідження CLEE011E2301 (MONALEESA-7)

Препарат Кіскалі оцінювали у рандомізованому подвійно сліпому плацебо-контрольованому багатоцентровому клінічному дослідженні ІІІ фази лікування жінок у пре- і перименопаузальному періоді з позитивним за рецептором гормону, HER2-негативним поширеним раком молочної залози у комбінації з НСІА або тамоксифеном і гозереліном порівняно з плацебо у комбінації з НСІА або тамоксифеном і гозереліном. Пацієнти у дослідженні MONALEESA-7 не отримували попереднього ендокринного лікування з приводу поширеного раку молочної залози.

Загалом 672 пацієнти були рандомізовані у співвідношенні 1:1 для отримання препарату Кіскалі у дозі 600 мг і НСІА/тамоксифену та гозереліну (n = 335) або плацебо і НСІА/тамоксифену та гозереліну (n = 337) та стратифіковані відповідно до наявності метастазів у печінці та/або легенях (так [n = 344 (51,2%)] або ні [n = 328 (48,8%)]), попередньої хіміотерапії з приводу поширеного захворювання (так [n = 120 (17,9%)] або ні [n = 552 (82,1%)]) та додаткового препарату у складі комбінованої ендокринної терапії (НСІА і гозерелін [n = 493 (73,4%)] або тамоксифен і гозерелін [n = 179 (26,6%)]). Демографічні та вихідні характеристики захворювання були збалансованими та порівнянними у групах дослідження. Препарат Кіскалі застосовували перорально в дозі 600 мг на добу протягом 21 послідовного дня з подальшою 7-денною перервою у лікуванні в комбінації з НСІА (летрозол у дозі 2,5 мг або анастрозол у дозі 1 мг) або тамоксифеном (20 мг) перорально 1 раз на добу протягом 28 днів і гозереліном (3,6 мг) підшкірно кожні 28 днів до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності. Пацієнтам не дозволялося переходити з плацебо на препарат Кіскалі під час дослідження або після прогресування захворювання. Зміна додаткового препарату у складі комбінованої ендокринної терапії також не дозволялася.

Середній вік пацієнтів, включених до цього дослідження, становив 44 роки (діапазон від 25 до 58), а 27,7% пацієнтів були віком до 40 років. Більшість пацієнтів були представниками європеоїдної раси (57,7%), монголоїдної (29,5%) або негроїдної (2,8%) раси, майже всі пацієнти (99,0%) мали вихідний функціональний статус за шкалою ECOG 0 або 1. До включення у дослідження із цих 672 пацієнтів 14% отримували хіміотерапію з приводу метастатичного захворювання, 32,6% отримували хіміотерапію в ад’ювантному та 18,0% в неоад’ювантному режимі; 39,6% отримували ендокринну терапію в ад’ювантному режимі та 0,7% — в неоад’ювантному режимі. У дослідженні E2301 40,2% пацієнтів мали метастатичне захворювання de novo (вперше діагностоване), у 23,7% пацієнтів спостерігалося метастазування тільки у кістки, а у 56,7% — метастазування у вісцеральні органи.

Первинна кінцева точка у дослідженні була досягнута при первинному аналізі, проведеному після спостереження 318 випадків виживаності без прогресування захворювання (ВБП) на основі оцінки дослідника з використанням критеріїв RECIST, версія 1.1, у всій популяції (усі рандомізовані пацієнти). Первинні результати оцінки ефективності були підтверджені результатами ВБП на основі незалежної центральної радіологічної оцінки замаскованих даних. Середній час подальшого спостереження на момент первинного аналізу ВБП становив 19,2 місяця.

У загальній популяції дослідження результати оцінки ефективності продемонстрували статистично значуще покращення ВБП у пацієнтів, які отримували препарат Кіскалі та НСІА/тамоксифен і гозерелін, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо та НСІА/тамоксифен і гозерелін (співвідношення ризиків 0,553; 95% ДI: 0,441; 0,694; р-значення за одностороннім стратифікованим лог-ранговим критерієм 9,83 × 10^-8) з клінічно значущим ефектом лікування.

Медіана ВБП становила 23,8 місяця (95% ДІ: 19,2; не оцінюваний (НО)) для пацієнтів, які отримували препарат Кіскалі та НСІА/тамоксифен і гозерелін, та 13,0 місяця (95% ДІ: 11,0; 16,4) для пацієнтів, які отримували плацебо та НСІА/тамоксифен і гозерелін.

Розподіл ВБП узагальнено на кривій Каплана — Меєра для ВБП, зображеній на рисунку 4.

Рис. 4. MONALEESA-7: графік Каплана — Меєра для ВБП у загальній популяції на основі оцінки дослідника

Результати ВБП на основі незалежної центральної радіологічної оцінки замаскованих даних випадково вибраної підгрупи з приблизно 40% рандомізованих пацієнтів підтвердили первинні результати щодо ефективності на основі оцінки дослідника (співвідношення ризиків 0,427; 95% ДІ: 0,288; 0,633).

На час первинного аналізу ВБП дані щодо загальної виживаності були неповними, відзначалося 89 (13%) випадків смерті (СР 0,916 [95% ДІ: 0,601; 1,396]).

Частота загальної відповіді (ЧЗВ) за оцінкою дослідника на основі критеріїв RECIST версії 1.1 була вищою у групі лікування препаратом Кіскалі (40,9%; 95% ДІ: 35,6; 46,2) порівняно із групою застосування плацебо (29,7%; 95% ДІ: 24,8; 34,6; p = 0,00098). Частота клінічної ефективності (ЧКЕ) була вищою у групі лікування препаратом Кіскалі (79,1%; 95% ДІ: 74,8; 83,5) порівняно із групою застосування плацебо (69,7%; 95% ДІ: 64,8; 74,6; p = 0,002).

В аналізі у попередньо визначених підгрупах з 495 пацієнтів, які отримували препарат Кіскалі або плацебо у комбінації з НСІА та гозереліном, медіана ВБП становила 27,5 місяця (95% ДІ: 19,1; НО) у підгрупі лікування препаратом Кіскалі та НСІА і 13,8 місяця (95% ДІ: 12,6; 17,4) у підгрупі застосування плацебо і НСІА [СР: 0,569; 95% ДІ: 0,436; 0,743]. Результати оцінки ефективності наведено в таблиці 5, а криві Каплана — Меєра для ВБП — на рисунку 5.

Таблиця 5. MONALEESA-7: результати оцінки ефективності (ВБП) у пацієнтів, які отримували НСІА
Показники	Кіскалі та НСІА і гозерелін N = 248	Плацебо та НСІА і гозерелін N = 247
Виживаність без прогресування^a
Медіана ВБП [місяці] (95% ДІ)	27,5 (19,1; НО)	13,8 (12,6; 17,4)
Співвідношення ризиків (95% ДІ)	0,569 (0,436; 0,743)
ДІ — довірчий інтервал; N — кількість пацієнтів; НО — не оцінювалася. ^a ВБП на основі радіологічної оцінки дослідника.

Рис. 5. MONALEESA-7: графік Каплана — Меєра для ВБП на основі оцінки дослідника у пацієнтів, які отримували НСІА

Результати оцінки ефективності щодо частоти загальної відповіді (ЧЗВ) і частоти клінічної ефективності (ЧКЕ) за оцінкою дослідника на основі критеріїв RECIST версії 1.1 наведені у таблиці 6.

Таблиця 6. MONALEESA-7: результати оцінки ефективності (ЧЗВ, ЧКЕ) на основі оцінки дослідника у пацієнтів, які отримували НСІА
Аналіз	Кіскалі та НСІА і гозерелін (%, 95% ДІ)	Плацебо та НСІА і гозерелін (%, 95% ДІ)
Вся популяція для аналізу	N = 248	N = 247
Частота загальної відповіді (ЧЗВ)^a	39,1 (33,0; 45,2)	29,1 (23,5; 34,8)
Частота клінічної ефективності (ЧКЕ)^б	80,2 (75,3; 85,2)	67,2 (61,4; 73,1)
Пацієнти з вимірюваним захворюванням	n = 192	n = 199
Частота загальної відповіді^a	50,5 (43,4; 57,6)	36,2 (29,5; 42,9)
Частота клінічної ефективності^б	81,8 (76,3; 87,2)	63,8 (57,1; 70,5)
^aЧЗВ: частка пацієнтів з повною відповіддю + частковою відповіддю. ^бЧКЕ: частка пацієнтів з повною відповіддю + частковою відповіддю + (стабільне захворювання або неповна відповідь/відсутність прогресування захворювання протягом ≥ 24 тижнів).

Результати у підгрупі лікування препаратом Кіскалі та НСІА були узгоджені між підгрупами за віком, расовою приналежністю, попередньою ад’ювантною/неоад’ювантною хіміотерапією або гормональною терапією, ураженням печінки та/або легень і метастазуванням тільки у кістки.

Більш пізнє оновлення даних щодо загальної виживаності (дата завершення збору даних 30 листопада 2018 року) наведено у таблиці 7 та на рисунках 6 і 7.

У другому аналізі ЗВ дослідження досягло своєї ключової вторинної кінцевої точки, продемонструвавши статистично значуще покращення ЗВ.

Таблиця 7. MONALEESA-7: результати оцінки ефективності (ЗВ) (дата завершення збору даних — 30 листопада 2018 року)

	Оновлений аналіз
Загальна виживаність, загальна популяція дослідження	Кіскалі 600 мг N = 335	Плацебо N = 337
Кількість випадків, n [%]	83 (24,8)	109 (32,3)
Медіана ЗВ [місяців] (95% ДІ)	НО (НО, НО)	40,9 (37,8; НО)
Співвідношення ризиків (95% ДІ)	0,712 (0,535; 0,948)
р-значення^а	0,00973
Загальна виживаність, підгрупа НСІА	Кіскалі 600 мг n = 248	Плацебо n = 247
Кількість випадків, n [%]	61 (24,6)	80 (32,4)
Медіана ЗВ [місяців] (95% ДІ)	НО (НО, НО)	40,7 (37,4; НО)
Співвідношення ризиків (95% ДІ)	0,699 (0,501; 0,976)
ДІ — довірчий інтервал; НО — не оцінювалася; N — кількість пацієнтів. ^а р-значення отримано за одностороннім лог-ранговим критерієм, стратифікованим за наявністю метастазів у легенях та/або печінці, попередньою хіміотерапією з приводу поширеного захворювання і додатковим препаратом у складі комбінованої ендокринної терапії за інтерактивною технологією відповіді (IRT).

Рис. 6. MONALEESA-7: графік Каплана — Меєра для остаточного аналізу ЗВ (дата завершення збору даних 30 листопада 2018 року)

Лог-ранговий критерій та модель Кокса стратифіковані за наявністю метастазів у легенях та/або печінці, попередньою хіміотерапією з приводу поширеного захворювання і додатковим препаратом у складі комбінованої ендокринної терапії за інтерактивною технологією відповіді (IRT).

Рис. 7. MONALEESA-7: графік Каплана — Меєра для остаточного аналізу ЗВ у пацієнтів, які отримували НСІА (дата завершення збору даних 30 листопада 2018 року)

Співвідношення ризиків ґрунтується на нестратифікованій моделі Кокса.

Крім того, ймовірність прогресування при терапії наступної лінії чи смерті (ВБП2) у пацієнтів, які попередньо отримували рибоцикліб у дослідженні, була нижчою порівняно з пацієнтами у групі плацебо з рівнем СР 0,692 (95% ДІ: 0,548; 0,875) у загальній популяції дослідження. Медіана ВБП2 становила 32,3 місяця (95% ДІ: 27,6; 38,3) у групі плацебо і не була досягнута (95% ДІ: 39,4; НО) у групі рибоциклібу. Подібні результати спостерігалися у підгрупі НСІА, при цьому СР становило 0,660 (95% ДІ: 0,503; 0,868), а медіана ВБП2 становила 32,3 місяця (95% ДІ: 26,9; 38,3) у групі плацебо порівняно з не досягнутою (95% ДІ: 39.4; НО) у групі рибоциклібу.

Дослідження CLEE011F2301 (MONALEESA-3)

Препарат Кіскалі оцінювали у рандомізованому 2:1 подвійно сліпому плацебо-контрольованому багатоцентровому клінічному дослідженні ІІІ фази за участю 726 жінок у постменопаузальному періоді з позитивним за рецептором гормону, HER2-негативним поширеним раком молочної залози, які раніше не отримували або отримали лише один курс попереднього ендокринного лікування у комбінації з фулвестрантом порівняно з фулвестрантом окремо.

Середній вік пацієнтів, включених до цього дослідження, становив 63 роки (діапазон від 31 до 89). 46,7% пацієнтів були віком від 65 років, у тому числі 13,8% пацієнтів віком від 75 років. Пацієнти, включені у дослідження, були представниками європеоїдної (85,3%), монголоїдної (8,7%) і негроїдної (0,7%) раси, і майже всі пацієнти (99,7%) мали вихідний функціональний статус за шкалою ECOG 0 або 1. У це дослідження були включені пацієнти першої та другої лінії (з яких 19,1% мали метастатичне захворювання de novo). До включення у дослідження 42,7% пацієнтів отримували хіміотерапію в ад’ювантному режимі та 13,1% — в неоад’ювантному режимі, тоді як 58,5% пацієнтів отримували ендокринну терапію в ад’ювантному та 1,4% — в неоад’ювантному режимі та 21% отримували попередню ендокринну терапію з приводу поширеного раку молочної залози. У дослідженні F2301 21,2% пацієнтів мали метастазування тільки у кістки, а 60,5% пацієнтів мали метастазування у вісцеральні органи.

Первинний аналіз

Первинна кінцева точка у дослідженні була досягнута при первинному аналізі, проведеному після оцінки 361 випадку виживаності без прогресування (ВБП) на основі оцінки дослідника з використанням критеріїв RECIST, версія 1.1, у всій популяції (усі рандомізовані пацієнти, дата завершення збору даних — 03.11.2017). Середній час подальшого спостереження на момент первинного аналізу ВБП становив 20,4 місяця.

Результати оцінки первинної ефективності продемонстрували статистично значуще покращення ВБП у пацієнтів, які отримували препарат Кіскалі та фулвестрант, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо та фулвестрант, у всій популяції (співвідношення ризиків 0,593; 95% ДI: 0,480; 0,732; р-значення за одностороннім стратифікованим лог-ранговим критерієм 4,1 × 10^–7) з оціненим зниженням відносного ризику прогресування або смерті на 41% на користь групи лікування препаратом Кіскалі та фулвестрантом.

Описове оновлення ВБП було здійснене на момент другого проміжного аналізу ЗВ; оновлені результати ВБП для загальної популяції та підгруп на основі попередньої ендокринної терапії узагальнено у таблиці 8, а крива Каплана — Меєра наведена на рисунку 8.

Таблиця 8. MONALEESA-3 (F2301): оновлені результати (ВБП) на основі оцінки дослідником (дата завершення збору даних — 03.06.2019)
Показники	Кіскалі та фулвестрант N = 484	Плацебо та фулвестрант N = 242
Виживаність без прогресування, загальна популяція дослідження
Кількість випадків, n [%]	283 (58,5)	193 (79,8)
Медіана ВБП [місяці] (95% ДІ)	20,6 (18,6; 24,0)	12,8 (10,9; 16,3)
Співвідношення ризиків (95% ДІ)	0,587 (0,488; 0,705)
Підгрупа режиму першої лінії лікування^a	Кіскалі та фулвестрант n = 237	Плацебо та фулвестрант n = 128
Кількість випадків, n [%]	112 (47,3)	95 (74,2)
Медіана ВБП [місяців] (95% ДІ)	33,6 (27,1; 41,3)	19,2 (14,9; 23,6)
Співвідношення ризиків (95% ДІ)	0,546 (0,415–0,718)
Підгрупа режиму другої лінії лікування або раннього рецидиву^б	Кіскалі та фулвестрант n = 237	Плацебо та фулвестрант n = 109
Кількість випадків, n [%]	167 (70,5)	95 (87,2)
Медіана ВБП [місяців] (95% ДІ)	14,6 (12,5; 18,6)	9,1 (5,8; 11,0)
Співвідношення ризиків (95% ДІ)	0,571 (0,443; 0,737)
ДІ — довірчий інтервал. ^a Пацієнти з поширеним раком молочної залози de novo без попередньої ендокринної терапії та пацієнти з рецидивом після закінчення 12-місячної (нео)ад’ювантної ендокринної терапії. ^б Пацієнти з рецидивом під час ад’ювантної терапії або протягом 12 місяців після завершення (нео)ад’ювантної ендокринної терапії та пацієнти з прогресуванням після однієї лінії ендокринної терапії поширеного захворювання.

Рис. 8. MONALEESA-3 (F2301): графік Каплана — Меєра для ВБП на основі оцінки дослідника (НДПА) (дата завершення збору даних — 03.06.2019)

Таблиця 9. MONALEESA-3: результати оцінки ефективності (ЧЗВ, ЧКЕ) на основі оцінки дослідника (дата завершення збору даних — 03.11.2017)
Аналіз	Кіскалі та фулвестрант (%, 95% ДІ)	Плацебо та фулвестрант (%, 95% ДІ)
Вся популяція для аналізу	N = 484	N = 242
Частота загальної відповіді (ЧЗВ)^a	32,4 (28,3; 36,6)	21,5 (16,3; 26,7)
Частота клінічної ефективності (ЧКЕ)^б	70,2 (66,2; 74,3)	62,8 (56,7; 68,9)
Пацієнти з вимірюваним захворюванням	n = 379	n = 181
Частота загальної відповіді^a	40,9 (35,9; 45,8)	28,7 (22,1; 35,3)
Частота клінічної ефективності^б	69,4 (64,8; 74,0)	59,7 (52,5; 66,8)
^aЧЗВ: частка пацієнтів з повною відповіддю + частковою відповіддю. ^bЧКЕ: частка пацієнтів з повною відповіддю + частковою відповіддю + (стабільне захворювання або неповна відповідь/відсутність прогресування захворювання протягом ≥ 24 тижнів).

Співвідношення ризиків на основі аналізу попередньо визначених підгруп пацієнтів, які отримували лікування препаратом Кіскалі та фулвестрантом, продемонструвало стабільну ефективність у різних підгрупах, у тому числі за віком, расовою приналежністю, попереднім лікуванням (на ранній стадії або при поширеному раку), попередньою ад’ювантною/неоад’ювантною хіміотерапією або гормональною терапією, ураженням печінки та/або легень і метастазуванням тільки у кістки.

Аналіз ЗВ

У другому аналізі ЗВ вторинна кінцева точка дослідження була виконана, виявляючи статистично значуще покращення ЗВ.

Результати кінцевого аналізу ЗВ у загальній популяції дослідження та аналізу підгруп наведені у таблиці 10 та на рисунку 9.

Таблиця 10. MONALEESA-3 (F2301): результати ефективності (ЗВ) (дата завершення збору даних — 03.06.2019)
Показники	Кіскалі та фулвестрант	Плацебо та фулвестрант
Загальна популяція дослідження	N = 484	N = 242
Кількість випадків, n [%]	167 (34,5)	108 (44,6)
Медіана ЗВ [місяців] (95% ДІ)	НО, (НО, НО)	40 (37, НО)
Співвідношення ризиків (95% ДІ)^a	0,724 (0,568; 0,924)
р-значення ^б	0,00455
Підгрупа режиму першої лінії	n = 237	n = 128
Кількість випадків, n [%]	63 (26,6)	47 (36,7)
Співвідношення ризиків (95% ДІ)^в	0,700 (0,479; 1,021)
Підгрупа режиму другої лінії лікування або раннього рецидиву	n = 237	n = 109
Кількість випадків, n [%]	102 (43,0)	60 (55,0)
Співвідношення ризиків (95% ДІ)^в	0,730 (0.530; 1,004)
НО — не оцінювалася. ^a Співвідношення ризиків отримане за моделлю Кокса РН, стратифікованою за наявністю метастазів у легенях та/або печінці, попередньою ендокринною терапією. ^б Одностороннє р-значення отримане з лог-рангового критерію, стратифікованого за наявністю метастазів в легенях та/або печінці, попередньою ендокринною терапією відповідно до IRT. р-значення є одностороннім і порівнюється з граничним значенням 0,01129, визначеним за функцією залежності ймовірності помилки I роду від отриманої частки необхідної інформації Лана — Демеца (O’Браяна — Флемінга) для загального рівня значущості 0,025. ^в Співвідношення ризиків отримане за нестратифікованою моделлю Кокса РН.

Рис. 9. MONALEESA-3 (F2301): графік Каплана — Меєра для ЗВ (набір даних для повного аналізу [НДПА]) (дата завершення збору даних — 03.06.2019)

Лог-ранговий критерій та модель Кокса стратифіковані за наявністю метастазів в легенях та/або печінці, попередньою хіміотерапією при поширеному захворюванні та компонентом ендокринної комбінації за IRT.

Час до прогресування під час терапії наступної лінії або смерті (ВБП2) у пацієнтів у групі Кіскалі був більшим порівняно з пацієнтами у групі плацебо (СР (співвідношення ризиків): 0,670 [95% ДІ: 0,542; 0,830]) у загальній популяції дослідження. Медіана ВБП2 становила 39,8 місяця (95% ДІ: 32,5; НО) для групи Кіскалі та 29,4 місяця (95% ДІ: 24,1; 33,1) для групи плацебо.

Пацієнти літнього віку

З усіх пацієнтів, які отримували препарат Кіскалі у дослідженнях MONALEESA-2 і MONALEESA-3, представниками цієї вікової групи були пацієнти віком ≥ 65 років і ≥ 75 років. Загальних відмінностей між цими пацієнтами та пацієнтами більш молодого віку щодо безпеки або ефективності застосування препарату Кіскалі не спостерігалося (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнти з нирковою недостатністю

У трьох опорних дослідженнях (MONALEESA-2, MONALEESA-3 і MONALEESA-7) 510 (53,8%) пацієнтів із нормальною функцією нирок, 341 (36%) пацієнт з легкою нирковою недостатністю і 97 (10,2%) пацієнтів з помірною нирковою недостатністю отримували лікування рибоциклібом. Жодного пацієнта з тяжкою нирковою недостатністю включено не було. Дані щодо ВБП були подібними у пацієнтів з легкою та помірною нирковою недостатністю, які отримували рибоцикліб у початкові дозі 600 мг, порівняно з пацієнтами із нормальною функцією нирок. Профіль безпеки у пацієнтів з порушенням функції нирок був загалом порівнянним із таким у пацієнтів без порушення функції нирок (див. розділ «Побічні реакції»).

Діти

Європейське агентство з лікарських засобів відклало зобов’язання щодо надання результатів досліджень препарату Кіскалі в усіх підгрупах дітей при раку молочної залози (див. інформацію щодо застосування дітям у розділі «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика

Фармакокінетика рибоциклібу була досліджена у пацієнтів з поширеним раком після перорального застосування препарату у добовій дозі від 50 до 1200 мг. Здорові добровольці отримували перорально одноразові дози в діапазоні від 400 мг до 600 мг або повторні дози по 400 мг на добу (8 днів).

Всмоктування

Середнє геометричне значення абсолютної біодоступності рибоциклібу після одноразового перорального прийому 600 мг становило 65,8% у здорових добровольців.

Час досягнення C_max (T_max) після перорального застосування рибоциклібу становив 1–4 години. Спостерігалося незначне надпропорційне збільшення експозиції (C_max та AUC) рибоциклібу у досліджуваному діапазоні доз (від 50 до 1200 мг). Після повторного застосування 1 раз на добу рівноважний стан, як правило, досягався через 8 днів, а кумуляція рибоциклібу відбувалася із середнім геометричним коефіцієнтом 2,51 (діапазон: від 0,97 до 6,40).

Вплив їжі

Порівняно із застосуванням натще, пероральне застосування рибоциклібу у таблетках, вкритих плівковою оболонкою, в одноразовій дозі 600 мг з висококалорійною їжею з високим вмістом жиру не впливало на швидкість і ступінь всмоктування рибоциклібу.

Розподіл

Зв’язування рибоциклібу з білками плазми крові людини in vitro становило приблизно 70% і не залежало від концентрації препарату (від 10 до 10 000 нг/мл). Рибоцикліб рівномірно розподілявся між еритроцитами та плазмою крові із середнім співвідношенням кров/плазма in vivo 1,04. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу видимий об’єм розподілу у рівноважному стані (Vss/F) становив 1090 л.

Біотрансформація

Дослідження in vitro та in vivo продемонстрували, що у людини рибоцикліб метаболізується головним чином в печінці, переважно за участю CYP3A4. Після перорального застосування [¹⁴C] рибоциклібу в одноразовій дозі 600 мг у людини основними шляхами метаболізму рибоциклібу були окиснення (деалкілування, C та/або N-оксигенація, окиснення (-2H)) та їх комбінації. Кон’югати ІІ фази метаболітів рибоциклібу І фази піддавалися N-ацетилюванню, сульфатуванню, кон’югації з цистеїном, глікозилюванню і глюкуронідації. Рибоцикліб був основною циркулюючою у плазмі похідною речовиною лікарського засобу. Основними циркулюючими метаболітами були метаболіт М13 (CCI284, N-гідроксилювання), М4 (LEQ803, N-деметилування) і М1 (вторинний глюкуронід). Клінічна активність (фармакологічні властивості та безпека) рибоциклібу була обумовлена в основному вихідною речовиною і лише незначним чином циркулюючими метаболітами.

Рибоцикліб екстенсивно метаболізувався, при цьому кількість незміненого препарату у калі та сечі становила 17,3% і 12,1% дози відповідно. Метаболіт LEQ803 у значній кількості визначався у випорожненнях і становив приблизно 13,9% і 3,74% введеної дози у калі і сечі відповідно. Багато інших метаболітів було виявлено у калі та сечі в незначних кількостях (≤ 2,78% введеної дози).

Виведення

У рівноважному стані при застосуванні дози 600 мг пацієнтам з поширеним раком середнє геометричне значення ефективного періоду напіввиведення з плазми крові (на основі коефіцієнта кумуляції) становило 32,0 години (63% CV) і середнє геометричне значення видимого кліренсу (CL/F) при пероральному застосуванні становило 25,5 л/год (66% CV). На підставі даних популяційного фармакокінетичного аналізу вважається, що експозиція рибоциклібу у пацієнток з раком молочної залози на ранній стадії буде дещо нижчою, ніж у пацієнток з поширеним раком молочної залози, які отримують таку ж саму дозу. Середнє геометричне значення видимого кінцевого періоду напіввиведення з плазми крові (T_1/2) рибоциклібу знаходилося в діапазоні від 29,7 до 54,7 години, а середнє геометричне значення CL/F рибоциклібу знаходилося в діапазоні від 39,9 до 77,5 л/год при застосуванні дози 600 мг здоровим добровольцям у всіх дослідженнях.

Рибоцикліб та його метаболіти виводяться переважно через кишечник і лише незначна кількість — нирками. У 6 здорових добровольців чоловічої статі після перорального застосування одноразової дози [¹⁴C] рибоциклібу 91,7% загальної введеної радіоактивної дози виводилося протягом 22 днів; основний шлях виведення — з калом (69,1%), а 22,6% дози виводилося із сечею.

Лінійність/нелінійність

Спостерігалося незначне надпропорційне збільшення експозиції (C_max та AUC) рибоциклібу у досліджуваному діапазоні доз (від 50 до 1200 мг) після застосування як одноразових, так і повторних доз. Цей аналіз обмежений невеликим розміром вибірки для більшості когорт, які отримують певні дози; найбільша кількість даних отримана у когорті застосування дози 600 мг.

Особливі групи пацієнтів

Порушення функції нирок

Вплив порушення функції нирок на фармакокінетику рибоциклібу оцінювали у дослідженні, що включало 14 здорових добровольців з нормальною функцією нирок (абсолютна швидкість клубочкової фільтрації [аШКФ] ≥ 90 мл/хв), 8 осіб із легкою нирковою недостатністю (аШКФ від 60 до < 90 мл/хв), 6 осіб із помірною нирковою недостатністю (аШКФ від 30 до < 60 мл/хв), 7 осіб з тяжкою нирковою недостатністю (аШКФ від 15 до < 30 мл/хв) та 3 особи з термінальною стадією ниркової недостатності (аШКФ < 15 мл/хв), яким застосовували рибоцикліб одноразово у дозі 400 мг.

AUC_infзбільшувалась в 1,6 раза, 1,9 раза і 2,7 раза, а C_max — в 1,8 раза, 1,8 раза і 2,3 раза відповідно у осіб з легкою, помірною і тяжкою нирковою недостатністю порівняно з експозицією у осіб з нормальною функцією нирок. Оскільки дослідження ефективності та безпеки рибоциклібу включали велику частку пацієнтів із легкою нирковою недостатністю (див. розділ «Фармакодинаміка»), дані щодо пацієнтів із помірною або тяжкою нирковою недостатністю у дослідженні з порушенням функції нирок також порівнювали з об’єднаними даними щодо осіб із нормальною функцією нирок і легкою нирковою недостатністю. Порівняно з об’єднаними даними щодо осіб із нормальною функцією нирок та легкою нирковою недостатністю, AUC_infзбільшувалась в 1,6 раза та 2,2 раза, а C_max — у 1,5 раза та 1,9 раза у осіб із помірною та тяжкою нирковою недостатністю відповідно. Кратна різниця щодо осіб із термінальною стадією ниркової недостатності не розраховувалась через незначну кількість відповідних осіб, але результати вказують на подібне або дещо більше підвищення експозиції рибоциклібу порівняно з особами з тяжкою нирковою недостатністю.

Вплив порушення функції нирок на фармакокінетику рибоциклібу також оцінювали у хворих на місцево поширений або метастатичний рак молочної залози, включених до досліджень ефективності та безпеки, де пацієнти отримували початкову дозу 600 мг (див. розділ «Фармакодинаміка»). Аналіз фармакокінетичних даних у підгрупах пацієнтів з місцево поширеним або метастатичним раком молочної залози після перорального прийому 600 мг рибоциклібу у вигляді одноразової дози або повторних доз показав, що AUC_inf та C_max рибоциклібу у пацієнтів із легкою (n = 57) або помірною (n = 14) нирковою недостатністю були порівнянні з такими у пацієнтів з нормальною функцією нирок (n = 86), що свідчить про відсутність клінічно значущого впливу легкої або помірної ниркової недостатності на експозицію рибоциклібу.

Порушення функції печінки

За даними фармакокінетичного дослідження в осіб без раку порушення функції печінки легкого ступеня не впливало на експозицію рибоциклібу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Середня експозиція рибоциклібу у пацієнтів з порушенням функції печінки помірного (співвідношення середніх геометричних значень [ССГ]: 1,44 для C_max; 1,28 для AUC_inf) і тяжкого ступеня (ССГ: 1,32 для C_max; 1,29 для AUC_inf) була підвищена менше ніж у 2 рази (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Дані популяційного фармакокінетичного аналізу, що включав 160 пацієнтів з місцево поширений або метастатичний раком молочної залози і нормальною функцією печінки та 47 пацієнтів з порушенням функції печінки легкого ступеня, також продемонстрували, що порушення функції печінки легкого ступеня не впливало на експозицію рибоциклібу. Не досліджували застосування рибоциклібу пацієнтам з раком молочної залози з помірним або тяжким порушенням функції печінки.

Вплив віку, маси тіла, статі та расової приналежності пацієнта

Популяційний фармакокінетичний аналіз показав, що вік, маса тіла та стать пацієнта клінічно значуще не впливали на системну експозицію рибоциклібу, при якому могла б виникнути потреба у корекції дози. Дані про відмінності у фармакокінетиці, обумовлені расовою приналежністю, занадто обмежені, щоб зробити висновки.

Дані взаємодії in vitro

Вплив рибоциклібу на ферменти цитохрому P450

В умовах in vitro рибоцикліб є оборотним інгібітором CYP1A2, CYP2E1 та CYP3A4/5 і залежним від часу інгібітором CYP3A4/5 у клінічно значущих концентраціях. Дослідження in vitro показали, що рибоцикліб не пригнічує активність CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 та CYP2D6 у клінічно значущих концентраціях. Рибоцикліб не має потенціалу до залежного від часу інгібування CYP1A2, CYP2C9 і CYP2D6.

Дані in vitro свідчать про те, що рибоцикліб не має потенціалу до індукування ферментів UGT або ферментів CYP, таких як CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4, через прегнан-Х-рецептор (PXR). Таким чином, малоймовірно, що препарат Кіскалі впливатиме на субстрати цих ферментів. Даних in vitro недостатньо для виключення потенціалу рибоциклібу індукувати CYP2B6 через конститутивний андростан-рецептор (CAR).

Вплив транспортерів на рибоцикліб

В умовах in vitro рибоцикліб є субстратом P-gp, але на основі даних балансу мас, малоймовірно, що інгібування P-gp або BCRP впливатиме на експозицію рибоциклібу у терапевтичних дозах. Рибоцикліб не є субстратом для транспортерів печінкового захоплення OATP1B1, OATP1B3 або OCT-1 в умовах in vitro.

Вплив рибоциклібу на транспортери

Дослідження in vitro показали, що рибоцикліб має потенціал до інгібіції активності транспортерів лікарських засобів P-gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 та BSEP. Рибоцикліб не інгібував OAT1, OAT3 або MRP2 у клінічно значущих концентраціях в умовах in vitro.

Доклінічні дані з безпеки

Фармакологічна безпека

Дослідження кардіологічної безпеки in vivo на собаках продемонстрували залежне від дози та концентрації подовження інтервалу QTс при експозиції, якої можна досягти у пацієнтів після застосування рекомендованої дози 600 мг. Також при підвищених рівнях експозиції (приблизно в 5 разів вище очікуваної клінічної C_max) існує можливість індукції передчасних скорочень шлуночків.

Токсичність повторних доз

У дослідженнях токсичності повторних доз (схема лікування: 3 тижні застосування / 1 тиждень перерви) тривалістю до 27 тижнів у щурів і до 39 тижнів у собак було виявлено, що основним органом, на який рибоцикліб чинить токсичний вплив, є гепатобіліарна система (проліферативні зміни, холестаз, подібні до піску конкременти у жовчному міхурі та густа жовч). До органів-мішеней, пов’язаних із фармакологічною дією рибоциклібу, у дослідженнях застосування повторних доз належать кістковий мозок (гіпоцелюлярність), лімфоїдна система (виснаження лімфоїдної тканини), слизова оболонка кишечнику (атрофія), шкіра (атрофія), кістки (зменшення утворення кісткової тканини), нирки (одночасна дегенерація та регенерація тубулярних епітеліальних клітин) та яєчки (атрофія). Окрім атрофічних змін, що спостерігалися в яєчках і мали тенденцію до оборотності, всі інші зміни були повністю оборотними після 4-тижневого періоду без лікування. Експозиція рибоциклібу у тварин у дослідженнях токсичності була, як правило, меншою або такою, що спостерігалася у пацієнтів, які отримували багаторазові дози 600 мг/добу при місцево поширеному або метастатичному раку молочної залози (на основі AUC).

Репродуктивна токсичність / вплив на фертильність

Рибоцикліб виявляв фетотоксичність і тератогенність у щурів та кролів у дозах, які не чинили токсичного впливу на вагітну самку. Після пренатальної експозиції у щурів спостерігалося збільшення випадків післяімплантаційної загибелі плода та зменшення маси тіла плода, а у кролів рибоцикліб виявився тератогенним при експозиції, у ≤ 1,5 раза більшій, ніж у людини, при застосуванні у найвищій рекомендованій дозі 600 мг/добу (на основі AUC).

У щурів відзначали зниження маси тіла плодів, що супроводжувалося змінами скелета, які вважалися тимчасовими та/або пов’язаними з меншою масою тіла плода. У кролів спостерігався несприятливий вплив на розвиток ембріона/плода, про що свідчило підвищення частоти аномалій розвитку плода (вади розвитку і зовнішні, вісцеральні та скелетні аномалії) та росту плода (зниження маси тіла плодів). Ці аномалії включали зменшені/малі долі легень, додаткову судину на дузі аорти і діафрагмальну грижу, відсутність додаткової долі або (частково) зрощені легеневі долі і зменшені/малі додаткові долі легень (30 і 60 мг/кг), додаткові/рудиментарні тринадцяті ребра, деформовану під’язикову кістку і зменшену кількість фаланг першого пальця. Випадків смерті ембріона/плода не було.

У дослідженні фертильності у самок щурів рибоцикліб не впливав на репродуктивну функцію, фертильність або ранні стадії ембріогенезу при будь-якій дозі до 300 мг/кг/добу (ймовірно, при експозиції, нижчій або такій, що дорівнює клінічній експозиції у пацієнтів при найвищій рекомендованій дозі рибоциклібу 600 мг/добу на основі AUC).

Рибоцикліб не оцінювали у дослідженнях чоловічої фертильності. Однак у дослідженнях токсичності у щурів і собак повідомляли про атрофічні зміни в яєчках при експозиціях, які були меншими або такими ж, як експозиції у людини при найвищій рекомендованій добовій дозі 600 мг/добу на основі AUC. Ці ефекти можуть бути пов’язаними з прямим антипроліферативним впливом на зародкові клітини яєчка, що призводить до атрофії сім’яних канальців.

Рибоцикліб і його метаболіти легко проникали в молоко щурів. Експозиція рибоциклібу у молоці була вищою, ніж у плазмі.

Генотоксичність

У дослідженнях генотоксичності у бактеріальних системах in vitro та у системах in vitro та in vivo у ссавців з метаболічною активацією та без неї не було виявлено будь-яких ознак генотоксичного потенціалу рибоциклібу.

Канцерогенність

Канцерогенність рибоциклібу оцінювали під час 2-річного дослідження на щурах.

Пероральне застосування рибоциклібу протягом 2 років призводило до збільшення частоти епітеліальних пухлин ендометрію, залозистої та плоскоклітинної гіперплазії матки / шийки матки у самок щурів при дозах ≥ 300 мг/кг/добу, а також до збільшення частоти фолікулярних пухлин щитовидної залози у самців щурів у дозі 50 мг/кг/д. Середня експозиція в рівноважному стані (AUC_{0–24 год}) у самок і самців щурів, у яких спостерігалися неопластичні зміни, була в 1,2 і 1,4 раза більшою, ніж у пацієнтів при рекомендованій дозі 600 мг/д відповідно. Середня експозиція в рівноважному стані (AUC_{0–24 год}) у самок і самців щурів, у яких спостерігалися неопластичні зміни, була в 2,2 і 2,5 раза більшою, ніж у пацієнтів при дозі 400 мг/д відповідно.

Додаткові ненеопластичні проліферативні зміни включали збільшення кількості вогнищевих змін печінки (базофіли та прозорі клітини) і гіперплазію інтерстиціальних клітин яєчок (клітини Лейдіга) у самців щурів при дозах ≥ 5 мг/кг/д і 50 мг/кг/д відповідно.

Потенційні механізми змін щитовидної залози у самців щурів включають специфічну для гризунів індукцію мікросомальних ферментів у печінці, яка, як вважається, не має відношення до людини. Вплив на матку / шийку матки та на інтерстиціальні клітини яєчка (клітини Лейдіга) може бути пов’язаний із тривалою гіпопролактинемією внаслідок інгібування CDK4 функції лактотрофних клітин у гіпофізі, що змінює гіпоталамо-гіпофізарно-гонадну вісь.

Будь-яке потенційне збільшення співвідношення естроген/прогестерон у людини під дією цього механізму компенсується інгібіторною дією супутньої антиестрогенної терапії на синтез естрогену, оскільки для людей лікарський засіб Кіскалі показаний у комбінації з препаратами, що знижують рівень естрогену.

Зважаючи на важливі відмінності між гризунами і людьми з точки зору синтезу та ролі пролактину, очікується, що цей механізм не матиме наслідків для людини.

Аналоги Кіскалі