Фармакодинаміка.

Механізм дії

Терапевтична дія арипіпразолу в лікуванні шизофренії та біполярного розладу I типу обумовлена комбінацією часткового агонізму щодо D₂-дофамінових і HT_1А-серотонінових рецепторів, а також антагонізмом щодо 5-HT_2А-серотонінових рецепторів. Арипіпразол виявляв антагоністичні властивості на тваринних моделях дофамінергічної гіперактивності та агоністичні властивості на тваринних моделях дофамінергічної гіпоактивності. Арипіпразол має високу зв’язувальну спорідненість in vitro з D₂- і D₃-дофаміновими рецепторами, 5-HT_1А- і 5-HT_2А-серотоніновими рецепторами, а також помірну спорідненість із D₄-дофаміновими рецепторами, 5-HT_2С- і 5-HT₇-серотоніновими, α-1-адренергічними і гістаміновими Н₁-рецепторами. Арипіпразол також має помірну спорідненість із ділянками зворотного захоплення серотоніну і не має помітної спорідненості щодо мускаринових рецепторів. Взаємодія з іншими рецепторами, крім підтипів дофаміну і серотоніну, може пояснювати деякі інші клінічні ефекти арипіпразолу.

Арипіпразол у дозах від 0,5 до 30 мг 1 раз на добу у здорових добровольців протягом 2 тижнів показав дозозалежне зниження зв’язування ¹¹С-раклоприду, ліганду D₂- і D₃-рецепторів дорсолатерального відділу стріатума, відповідно до даних позитронно-емісійної томографії.

Клінічна ефективність та безпека

Дорослі

Шизофренія

У трьох короткострокових (від 4 до 6 тижнів) плацебо-контрольованих дослідженнях за участі 1228 дорослих пацієнтів з шизофренією з позитивними та негативними симптомами на тлі прийому арипіпразолу відзначалося статистично значуще поліпшення психічних розладів, порівняно з плацебо.

Арипіпразол ефективний у підтримці клінічного покращення під час продовження терапії у дорослих пацієнтів, у яких спостерігалася початкова відповідь на лікування. У контрольованому дослідженні, в якому лікарським засобом контролю виступав галоперидол, кількість пацієнтів, які відповіли на терапію та продовжують реагувати на неї на 52-му тижні, була подібною в обох групах (77% у групі арипіпразолу та 73% у групі галоперидолу). Загальний показник завершення дослідження був значно вищим у пацієнтів, які приймали арипіпразол (43%), порівняно з пацієнтами, які приймали галоперидол (30%). Фактичні бали за шкалами оцінювання, включаючи PANSS (шкала оцінки позитивних та негативних синдромів) та шкалу оцінювання депресії Монтгомері — Асберга, що використовувалися як вторинні кінцеві точки, продемонстрували значне поліпшення, порівняно з галоперидолом.

У 26-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні у пацієнтів із хронічною шизофренією, що стабілізувалася, арипіпразол значно ефективніше знижував частоту рецидивів: на 34% — у групі арипіпразолу і на 57% — у групі плацебо.

Збільшення маси тіла

У клінічних дослідженнях не було виявлено клінічно значимого збільшення маси тіла, викликаного прийомом арипіпразолу. У 26-тижневому контрольованому (лікарський засіб контролю — оланзапін) подвійному сліпому багатонаціональному дослідженні шизофренії, яке включало 314 пацієнтів і в процесі якого використовували збільшення маси тіла як первинну кінцеву точку, значно менше пацієнтів набрали не менше 7% від вихідної маси тіла (тобто не менше 5,6 кг при середній вихідній масі тіла 80,5 кг) при прийомі арипіпразолу (N = 18 або 13% від пацієнтів, які підлягають оцінюванню), порівняно з оланзапіном (N = 45 або 33% від пацієнтів, які підлягають оцінюванню).

Показники ліпідів

В об’єднаному аналізі ліпідних показників, отриманих у плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях дорослих пацієнтів, не було виявлено клінічно значущої зміни в концентрації загального холестерину, тригліцеридів, ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) та ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ), що індуковано арипіпразолом.

Пролактин

Рівень пролактину визначали у процесі всіх досліджень усіх доз арипіпразолу (n = 28242). Частота виникнення гіперпролактинемії або підвищеного рівня пролактину в сироватці крові у пацієнтів, які застосовували арипіпразол (0,3%), була подібною до частоти, що спостерігалася в групі плацебо (0,2%). У пацієнтів, які отримували арипіпразол, середня тривалість до початку розвитку таких змін становила 42 дні, а їхня середня тривалість — 34 дні.

Частота гіпопролактинемії або зниженого рівня пролактину в сироватці крові у пацієнтів, які застосовували арипіпразол, становила 0,4%, а в пацієнтів у групі плацебо — 0,02%. У пацієнтів, які отримували арипіпразол, середня тривалість до початку розвитку таких змін становила 30 днів, а їхня середня тривалість — 194 дні.

Маніакальні епізоди при біполярному розладі І типу

У двох 3-тижневих плацебо-контрольованих дослідженнях монотерапії з корекцією дози за участі пацієнтів з маніакальними або змішаними епізодами біполярного розладу I типу було продемонстровано більш високу ефективність арипіпразолу, порівняно з плацебо. Ефективність визначалася зниженням вираженості маніакальних симптомів за 3 тижні лікування. У дані дослідження включали пацієнтів незалежно від наявності у них психотичних симптомів та швидкоциклічного перебігу.

В одному 3-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні монотерапії з фіксованою дозою за участі пацієнтів із маніакальними або змішаними епізодами біполярного розладу І типу арипіпразол не продемонстрував більшої ефективності, порівняно з плацебо.

У двох 12-тижневих дослідженнях монотерапії (одне дослідження було плацебо-контрольованим, а інше — з активним контролем) за участі пацієнтів із маніакальними або змішаними епізодами біполярного розладу I типу за наявності або відсутності психотичних симптомів арипіпразол продемонстрував порівняно більш високу ефективність на 3 тижні та збереження ефекту, що можна порівняти з літієм або галоперидолом, на 12 тижні. Кількість пацієнтів із манією, у яких арипіпразол викликав ремісію симптомів, можна порівняти з кількістю пацієнтів, які отримували літій або галоперидол на 12 тижні.

У 6-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні за участі пацієнтів із маніакальними або змішаними епізодами біполярного розладу І типу за наявності або відсутності психотичних симптомів 2-тижнева монотерапія літієм або вальпроатом у терапевтичних дозах була частково неефективною. Однак введення арипіпразолу як додаткової терапії призвело до ефективного зниження маніакальних симптомів, порівняно з монотерапією літієм або вальпроатом.

У 26-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні з 74-тижневим продовженням брали участь пацієнти з маніакальним розладом, які до рандомізації досягли ремісії в результаті прийому арипіпразолу під час фази стабілізації. У цьому дослідженні арипіпразол був ефективніший за плацебо щодо частоти запобігання рецидивам біполярного розладу (здебільшого манії), але не відрізнявся від плацебо щодо запобігання рецидивам депресії.

У 52-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні пацієнтів з маніакальними або змішаними епізодами при біполярному розладі типу I, які перебували в стані тривалої ремісії (загальна кількість балів за шкалою Янга (Y-MRS) та шкалою Монтгомері — Асберга (MADRS) ≤ арипіпразолу (10 мг/добу та 30 мг/добу), до літію або вальпроату протягом 12 тижнів дало кращі результати, порівняно з додаванням арипіпразолу до плацебо, із запобіганням ризику рецидиву біполярних епізодів на 46% (відносний ризик (ВР)) та зі зниженням ризику рецидиву маніакальних епізодів на 65% (ВР — 0,35). Однак ця комбінація не перевершувала ефект плацебо щодо запобігання рецидиву депресії. Додавання арипіпразолу перевищувало плацебо за вторинною точкою дослідження — кількістю балів за шкалою оцінки загального клінічного враження для тяжкості захворювання при біполярному розладі (CGI-BP).

У процесі цього відкритого дослідження пацієнти були розділені на групи, які отримували монотерапію літієм або вальпроатом, з метою виявлення пацієнтів, які частково не реагують на терапію. Пацієнтів стабілізували протягом, як мінімум, 12 тижнів, додаючи арипіпразол до тих самих стабілізаторів настрою. Стабілізовані пацієнти були рандомізовані для продовження терапії тими самими стабілізаторами настрою з додаванням арипіпразолу або плацебо подвійним сліпим методом. У рандомізованій фазі брали участь 4 підгрупи: арипіпразол + літій, арипіпразол + вальпроат, плацебо + літій, плацебо + вальпроат.

Частота рецидивів будь-якої зміни настрою визначалася за методом Каплана — Майєра і становила 16% у групі аріпіпразол + літій та 18% у групі арипіпразол + вальпроат, порівняно з 45% у групі плацебо + літій та 19% у групі плацебо + вальпроат.

Діти

Шизофренія у підлітків

У 6-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні за участю 302 пацієнтів-підлітків з шизофренією (віком від 13 до 17 років), які мали позитивні або негативні симптоми, арипіпразол був асоційований зі статистично значущим покращенням психотичних симптомів порівняно з плацебо. У субаналізі пацієнтів-підлітків віком від 15 до 17 років, які становили 74% від загальної зареєстрованої популяції, спостерігалося збереження ефекту протягом 26-тижневого відкритого продовженого дослідження.

У 60–89-тижневому рандомізованому подвійно сліпому плацебо-контрольованому дослідженні у підлітків (n = 146; вік від 13 до 17 років) із шизофренією спостерігалася статистично значуща різниця у частоті рецидивів психотичних симптомів між групами арипіпразолу (19,39%) і плацебо (37,50%). Точкова оцінка ВР становила 0,461 (95% довірчий інтервал (ДІ) від 0,242 до 0,879) у повній популяції. В аналізі підгрупи точкова оцінка частоти серцевих скорочень (ЧСС) становила 0,495 для пацієнтів віком від 13 до 14 років порівняно з 0,454 для пацієнтів віком від 15 до 17 років. Однак оцінка ЧСС для молодшої (віком від 13 до 14 років) групи була неточною, що відображало меншу кількість випробовуваних у цій групі (арипіпразол: n = 29; плацебо: n = 12), а ДІ для цієї групи (від 0,151 до 1,628) не дозволяв зробити висновки про наявність ефекту лікування. На відміну від цього, 95% ДІ для ЧСС у старшій підгрупі (арипіпразол: n = 69; плацебо: n = 36) становив від 0,242 до 0,879, тому можна було зробити висновок про ефект лікування у пацієнтів старшого віку.

Маніакальні епізоди при біполярному розладі типу I у дітей та підлітків

Арипіпразол вивчали в 30-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні за участю 296 дітей та підлітків (віком від 10 до 17 років), які відповідали критеріям DSM-IV («Діагностичний та статистичний посібник із психічних розладів») для біполярного розладу типу I з маніакальними або змішаними епізодами з психотичними ознаками або без них і мали оцінку YMRS ≥ 20 на початковому рівні. Серед пацієнтів, включених до первинного аналізу ефективності, 139 пацієнтів мали поточний супутній діагноз синдром дефіциту уваги та гіперактивності (СДУГ).

Арипіпразол перевершував плацебо за загальним показником Y-MRS порівняно з вихідним рівнем на 4-му тижні та на 12-му тижні. У ретроспективному аналізі покращення порівняно з плацебо було більш вираженим у пацієнтів із супутньою патологією СДУГ порівняно з групою без СДУГ, де не було відмінностей від плацебо. Профілактика рецидивів не встановлена.

Найчастішими побічними реакціями, що виникли при лікуванні серед пацієнтів, які отримували 30 мг арипіпразолу, були екстрапірамідні розлади (28,3%), сонливість (27,3%), головний біль (23,2%) та нудота (14,1%). Середнє збільшення маси тіла за 30-тижневий інтервал лікування становило 2,9 кг порівняно з 0,98 кг у пацієнтів, які отримували плацебо.

Дратівливість, пов’язана з аутичним розладом у дітей

Дію арипіпразолу вивчали у пацієнтів віком від 6 до 17 років у двох 8-тижневих плацебо-контрольованих дослідженнях [одна гнучка доза (2—15 мг/добу) та одна фіксована доза (5 мг/добу, 10 мг/добу або 15 мг/добу)] і в одному відкритому 52-тижневому дослідженні. У цих дослідженнях дозування розпочинали з 2 мг/добу, збільшували до 5 мг/добу через тиждень і збільшували на 5 мг/добу щотижневими кроками до цільової дози. Понад 75% пацієнтів були віком до 13 років. Арипіпразол продемонстрував статистично кращу ефективність порівняно з плацебо за підшкалою подразливості контрольного списку аберантної поведінки. Однак клінічна значимість цього висновку не встановлена. Профіль безпеки включав збільшення маси тіла та зміни рівня пролактину. Тривалість дослідження безпеки була обмежена 52 тижнями. У об’ємних дослідженнях частоти низького рівня пролактину в сироватці крові у жінок (< 3 нг/мл) і чоловіків (< 2 нг/мл), які отримували арипіпразол, становили 27/46 (58,7%) і 258/298 (86,6%) відповідно. У плацебо-контрольованих дослідженнях середнє збільшення маси тіла становило 0,4 кг у групі плацебо та 1,6 кг у групі прийому арипіпразолу.

Арипіпразол також досліджувався в плацебо-контрольованому довгостроковому дослідженні. Після 13–26-тижневої стабілізації на арипіпразолі (від 2 до 15 мг/добу) пацієнти зі стабільною відповіддю продовжували застосовувати арипіпразол або їх переводили на плацебо на наступні 16 тижнів. Частота рецидивів Каплана — Майєра на 16 тижні становила 35% у групі застосування арипіпразолу і 52% у групі плацебо; коефіцієнт ризику рецидиву протягом 16 тижнів (арипіпразол/плацебо) становив 0,57 (статистично незначуща різниця). Середнє збільшення маси тіла протягом фази стабілізації (до 26 тижнів) у разі застосування арипіпразолу становило 3,2 кг, а подальше середнє збільшення на 2,2 кг у групі арипіпразолу порівняно з 0,6 кг у групі плацебо спостерігалося у другій фазі (16 тижнів) дослідження. Екстрапірамідні симптоми в основному спостерігалися під час фази стабілізації у 17% пацієнтів, при цьому тремор становив 6,5%.

Тики, пов’язані з розладом Туретта, у дітей

Ефективність арипіпразолу вивчали у дітей з розладом Туретта (арипіпразол: n = 99, плацебо: n = 44) у рандомізованому подвійно сліпому плацебо-контрольованому 8-тижневому дослідженні із застосуванням фіксованої дози на основі маси тіла у діапазоні доз від 5 до 20 мг/добу з початковою дозою 2 мг. Пацієнти були віком від 7 до 17 років і мали середню оцінку 30 балів за Єльською глобальною шкалою тяжкості тиків (TTS-YGTSS) на початковому етапі. При застосуванні арипіпразолу спостерігалося покращення показника TTS-YGTSS від вихідного рівня до 8 тижня на 13,35 у групі з низькими дозами (5 мг або 10 мг) і на 16,94 у групі з високими дозами (10 мг або 20 мг) порівняно з покращенням на 7,09 у групі плацебо.

Ефективність арипіпразолу у дітей із синдромом Туретта (арипіпразол: n = 32, плацебо: n = 29) також оцінювали у гнучкому діапазоні доз від 2 до 20 мг/добу з початковою дозою 2 мг у 10-тижневому рандомізованому подвійно сліпому плацебо-контрольованому дослідженні, проведеному в Південній Кореї. Пацієнти були віком від 6 до 18 років і мали середній бал 29 за TTS-YGTSS на початковому етапі. У групі арипіпразолу спостерігали покращення показника TTS-YGTSS на 14,97 від вихідного рівня до 10 тижня порівняно з покращенням на 9,62 у групі плацебо.

В обох цих короткострокових дослідженнях клінічна значущість результатів ефективності не була встановлена, враховуючи величину ефекту лікування порівняно з великим ефектом плацебо та неясними ефектами щодо психосоціального функціонування. Довгострокові дані щодо ефективності та безпеки арипіпразолу при цьому флуктуаційному розладі відсутні.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Арипіпразол швидко всмоктується після прийому внутрішньо, досягаючи максимальної концентрації (C_max) у плазмі крові через 3−5 годин. Арипіпразол зазнає мінімального пресистемного метаболізму. Абсолютна біодоступність при пероральному прийомі становить 87%. Вживання жирної їжі не впливає на фармакокінетику арипіпразолу.

Розподіл

Арипіпразол інтенсивно розподіляється в тканинах організму. Об’єм розподілу становить 4,9 л/кг, що вказує на великий екстраваскулярний розподіл. У терапевтичних концентраціях більше 99% арипіпразолу і дегідроарипіпразол зв’язуються з білками сироватки крові, переважно з альбуміном.

Біотрансформація

Арипіпразол інтенсивно метаболізується в печінці, в основному шляхом дегідрогенізації, гідроксилювання та N-деалкілування. За даними досліджень in vitro, дегідрування та гідроксилювання арипіпразолу відбувається під дією ізоферментів CYP3A4 і CYP2D6, а N-деалкілування каталізується CYP3A4. Арипіпразол є основною речовиною лікарського засобу, що знаходиться в системному кровотоці. У рівноважному стані дегідроарипіпразол — його активний метаболіт — становить приблизно 40% площі під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) арипіпразолу в плазмі крові.

Виведення

Середній період напіввиведення арипіпразолу становить приблизно 75 годин при високій метаболізуючій активності CYP2D6 і приблизно 146 годин при низькій метаболізуючій активності CYP2D6. Загальний кліренс арипіпразолу становить 0,7 мл/хв/кг, в основному він представлений печінковим кліренсом.

Після одноразового перорального прийому ¹⁴C-міченого арипіпразолу приблизно 27% виводилося із сечею і приблизно 60% — із калом. Менше 1% арипіпразолу в незміненому вигляді виводилося із сечею, приблизно 18% незміненого арипіпразолу — з калом. Загальний кліренс арипіпразолу становить 0,7 мл/хв/кг, переважно завдяки виведенню через печінку.

Діти

Фармакокінетика арипіпразолу і дегідроарипіпразолу в пацієнтів віком від 10 до 17 років була аналогічною такій у дорослих після корегування з різницею у масі тіла.

Фармакокінетика в особливих групах пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Відмінності між фармакокінетикою арипіпразолу у здорових добровольців літнього віку і молодших пацієнтів відсутні, а також не спостерігається жодного впливу віку в популяційному фармакокінетичному аналізі у пацієнтів з шизофренією.

Стать

Відмінності між фармакокінетикою арипіпразолу у здорових добровольців чоловічої і жіночої статі відсутні, а також не виявлено жодного впливу статі в популяційному фармакокінетичному аналізі у хворих на шизофренію.

Куріння

Фармакокінетична оцінка популяції не виявила клінічно значущого впливу куріння на фармакокінетику арипіпразолу.

Раса

Не виявлено жодних ознак расових відмінностей у фармакокінетиці арипіпразолу.

Порушення функції нирок

Було виявлено, що фармакокінетичні характеристики арипіпразолу і дегідроарипіпразолу однакові як у пацієнтів із тяжкими захворюваннями нирок, так і в молодих здорових добровольців.

Порушення функції печінки

У дослідженні одноразової дози у пацієнтів з різним ступенем цирозу печінки (класи А, В і С за шкалою Чайлда — П’ю) не виявлено значного впливу печінкової недостатності на фармакокінетику арипіпразолу і дегідроарипіпразолу, однак у дослідженні брали участь всього три пацієнти з цирозом печінки класу С, що недостатньо для висновків про метаболічну здатність.

Діагнози, при яких застосовують Мінтегра