Фармакодинаміка.

Механізм дії

Даратумумаб — це моноклональне антитіло IgG1-каппа людини, що зв’язується з білком CD38, який експресується на високому рівні на поверхні пухлинних клітин множинної мієломи, а також на різних рівнях на клітинах і тканинах інших типів. Білок CD38 виконує декілька функцій, таких як адгезія, опосередкована рецепторами, сигнальна та ферментативна активність.

Встановлено, що даратумумаб сильно інгібує in vivo ріст пухлинних клітин, що експресують CD38. На підставі досліджень in vitro, даратумумаб може виконувати декілька ефекторних функцій, наслідком чого є імуноопосередкована загибель пухлинних клітин. Ці дослідження дозволяють припустити, що даратумумаб може викликати лізис пухлинних клітин шляхом комплемент-залежної цитотоксичності, антитілозалежної клітинно-опосередкованої цитотоксичності, а також антитілозалежного клітинного фагоцитозу у злоякісних пухлинах, що експресують CD38. У результаті лізису клітин, опосередкованого даратумумабом, зменшується чисельність підгруп мієлоїдних супресорних клітин (CD38+MDSC), регуляторних Т-клітин (CD38+T_regs) та В-клітин (CD38+B_regs). Як відомо, Т-клітини (CD3+, CD4+ і CD8+) експресують CD38 залежно від стадії розвитку та рівня активації. При лікуванні даратумумабом спостерігалось значне збільшення абсолютної кількості CD4+ і CD8+ T-клітин, а також відсотка лімфоцитів в периферичній крові та кістковому мозку. Крім того, секвенування ДНК рецептора Т-клітин підтвердило, що клональність T-клітин збільшується при застосуванні даратумумабу, що вказує на його імуномодулюючу дію, яка може сприяти клінічній відповіді.

Даратумумаб стимулював апоптоз in vitro після Fc-опосередкованого поперечного зв’язування. Крім того, даратумумаб змінював ферментативну активність CD38, інгібуючи ферментативну активність циклази і стимулюючи активність гідролази. Значення цих ефектів in vitro в клінічних умовах та вплив на ріст пухлини з’ясовані не повністю.

Кількість природних клітин-кілерів (NK) та Т-клітин

Відомо, що NK-клітини експресують CD38 і є чутливими до лізису клітин, опосередкованого даратумумабом. При застосуванні даратумумабу спостерігалося зниження абсолютної кількості та відсоткового вмісту загальної кількості NK-клітин (CD16+ CD56+) та активованих (CD16+ CD56^dim) NK-клітин в периферичній крові та кістковому мозку. Проте рівні NK-клітин перед початком лікування не підтверджували зв’язку з клінічною відповіддю.

Імуногенність

У пацієнтів, які отримували даратумумаб як монотерапію (n = 199) або у складі комбінованої терапії (n = 412), оцінювали рівень антитіл до даратумумабу кілька разів під час лікування та у період до 8 тижнів після закінчення лікування. Після початку лікування даратумумабом у жодного з пацієнтів у групі монотерапіїне зараєстровано антитіл до даратумумабу; тоді як у 2 з 412 пацієнтів у групі комбінованої терапії зареєстрували позитивний результат аналізу на антитіла до даратумумабу. У одного пацієнта з групи комбінованої терапії з’явилися транзиторні нейтралізуючі антитіла до даратумумабу.

Проте задіяний аналіз має обмеження у виявленні антитіл до даратумумабу у разі високих концентрацій препарату. Тому об’єктивна оцінка частоти розвитку антитіл не може бути достовірно встановлена.

Клінічна ефективність і безпека

Вперше діагностована множинна мієлома

Комбінована терапія із застосуванням бортезомібу, мелфалану та преднізону (VMP) у пацієнтів, які не є кандидатами для аутологічної трансплантації стовбурових клітин.

У відкритому рандомізованому контрольованому дослідженні III фази MMY3007 проводилось порівняння лікування препаратом Дарзалекс^® у дозі 16 мг/кг у комбінації з бортезомібом, мелфаланом та преднізоном (D-VMP) та терапії VMP за участю пацієнтів із вперше діагностованою множинною мієломою. Бортезоміб вводили підшкірно у дозі 1,3 мг/м² площі поверхні тіла двічі на тиждень на тижнях 1, 2, 4 та 5 протягом першого 6-тижневого циклу (цикл 1; 8 доз), а потім вводили один раз на тиждень на тижнях 1, 2, 4 та 5 протягом ще восьми 6-тижневих циклів (цикли 2−9; 4 дози на цикл). Мелфалан у дозі 9 мг/м² та преднізон у дозі 60 мг/м² застосовували перорально у дні 1−4 протягом дев’яти 6-тижневих циклів (цикли 1−9). Лікування препаратом Дарзалекс^® тривало до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності.

706 пацієнтів було рандомізовано таким чином: 350 пацієнтів в групу D-VMP та 356 — в групу VMP. Медіана віку пацієнтів становила 71 рік (діапазон: 40–93 роки), 30% пацієнтів були віком від 75 років. Більшість з них — представники європеоїдної раси (85%), 54% становили жінки, у 25% оцінка функціонального статусу за шкалою Східної об’єднаної онкологічної групи (ECOG) становила 0 балів, у 50% — 1 бал, а у 25% — 2 бали. IgG/IgA/легкі ланцюги мієломного білка виявляли у 64%/ 22%/ 10% пацієнтів, у 19% пацієнтів було захворювання І стадїї за Міжнародною системою стадіювання (ISS), у 42% — захворювання ІІ стадії, в 38% — захворювання ІІІ стадії, у 84% пацієнтів — стандартний ризик за результатами цитогенетичного дослідження. Ефективність лікування оцінювали на підставі даних виживаності без прогресування захворювання (ВБП) за критеріями Міжнародної групи з вивчення множинної мієломи (IMWG).

Первинний аналіз ВБП у дослідженні MMY3007 продемонстрував покращення в групі D-VMP у порівнянні з групою VMP; середній показник ВБП не був досягнутий у групі D-VMP та склав 18,1 місяця у групі VMP (відношення ризиків [HR] = 0,5; 95% ДІ: 0,38; 0,65; p < 0,0001), що становить 50% зниження ризику прогресування захворювання або смерті у пацієнтів, які отримували лікування за схемою D-VMP. Результати оновленого аналізу ВБП приблизно через 4 місяці після закінчення реєстрації показників продовжували демонструвати покращення рівня ВБП у пацієнтів у групі D-VMP порівняно з групою VMP. Медіана ВБП не була досягнута у групі D-VMP та становила 19,3 місяця у групі VMP (HR = 0,46; 95% ДІ: 0,36; 0,60; р < 0,0001).

Додаткові результати ефективності дослідження MMY3007 представлено в таблиці 1 нижче.

Таблиця 1

Додаткові результати у дослідженні MMY3007^a щодо ефективності

Показники ефективності	D-VMP (n = 350)	VMP (n = 356)
Загальна відповідь (сПВ + ПВ + ДДЧВ + ЧВ) [n (%)]	318 (90,9)	263 (73,9)
р-значення^b	< 0,0001
Строга повна відповідь (сПВ) [n (%)]	63 (18,0)	25 (7,0)
Повна відповідь (ПВ) [n (%)]	86 (24,6)	62 (17,4)
Дуже добра часткова відповідь (ДДЧВ) [n (%)]	100 (28,6)	90 (25,3)
Часткова відповідь (ЧВ) [n (%)]	69 (19,7)	86 (24,2)
Рівень негативності МЗХ (95% ДІ)^c (%)	22,3 (18,0; 27,0)	6,2 (3,9; 9,2)
Відношення ризиків з 95% ДІ ^d	4,36 (2,64; 7,21)
р-значення^е	< 0,0001

сПВ — строга повна відповідь; ПВ — повна відповідь; ДДЧВ — дуже добра часткова відповідь; ЧВ — часткова відповідь; МЗХ — мінімальна залишкова хвороба.

^aНа підставі популяції, включеної в дослідження.

^b p-значення на основі критерію ксі-квадрат Кохрана — Мантеля — Хензеля.

^c На основі граничного значення 10^-5.

^d Для оцінки відношення загальних ризиків для стратифікованих таблиць використовується критерій Мантеля–Хензеля. Відношення ризиків > 1 вказує на перевагу D-VMP.

^е p-значення на основі точного критерію Фішера.

У пацієнтів, в яких спостерігалась відповідь на лікування, медіана часу до відповіді становила 0,79 місяця (діапазон 0,4–15,5 місяця) у групі D-VMP та 0,82 місяця (діапазон від 0,7–12,6 місяця) у групі VMP. Медіана часу тривалості відповіді не була досягнута у групі D-VMP та становила 21,3 місяця (діапазон 18,4, не може бути встановлена) у групі VMP.

Був проведений аналіз даних у підгрупі пацієнтів віком від 70 років або віком 65–69 років з функціональним статусом за шкалою ECOG 2, або віком до 65 років зі значними супутніми захворюваннями чи функціональним статусом 2 за шкалою ECOG (n = 273 у групі D-VMP, n=270 у групі VMP). Результати ефективності у цій підгрупі були порівняними із такими у загальній популяції. У цій підгрупі медіана ВБП не була досягнута у групі D-VMP та становила 17,9 місяця у групі VMP (відношення ризиків [HR] = 0,56; 95% ДІ: 0,42, 0,75); р<0,0001). Загальний коефіцієнт відповіді становив 90% у групі D-VMP та 74% у групі VMP (ДДЧВ — 29% у групі D-VMP та 26% у групі VMP; ПВ: 22% у групі D-VMP та 18% у групі VMP; сПВ: 20% у групі D-VMP та 7% у групі VMP). Результати аналізу даних з безпеки у цій підгрупі були порівнянними із такими у загальній популяції. Більше того, результати аналізу даних з безпеки у пацієнтів з функціональним статусом 2 за шкалою ECOG (n = 89 у групі D-VMP, n=84 у групі VMP) також були порівнянними із такими у загальній популяції.

Рецидивуюча/рефрактерна множинна мієлома

Монотерапія

У двох відкритих дослідженнях було продемонстровано клінічну ефективність і безпеку лікування препаратом Дарзалекс^® монотерапії дорослих пацієнтів із рецидивуючою і рефрактерною множинною мієломою, попередня терапія яких включала інгібітор протеасом та імуномодулюючі препарати і в яких спостерігалось прогресування захворювання під час останньої терапії.

У дослідженні MMY2002 106 пацієнтів з рецидивуючою та рефрактерною множинною мієломою отримували Дарзалекс^® у дозі 16 мг/кг до прогресування захворювання. Медіана віку пацієнтів становила 63,5 року (діапазон від 31 до 84 років), 11% пацієнтів були віком від 75 років, 49% — чоловіки і 79% — представники європеоїдної раси. Пацієнти отримали у середньому 5 попередніх ліній терапії. 80% пацієнтів попередньо пройшли аутологічну трансплантацію стовбурових клітин. Попередні терапії включали бортезоміб (99%), леналідомід (99%), помалідомід (63%) і карфілзоміб (50%). На початку у 97% пацієнтів захворювання було рефрактерним до останньої лінії терапії, у 95% — до обох препаратів (інгібітора протеасом та імуномодулюючого препарату), у 77% пацієнтів захворювання було рефрактерним до алкілуючих засобів, у 63% — до помалідоміду і в 48% пацієнтів — до карфілзомібу.

Результати оцінки ефективності в рамках попередньо запланованого проміжного аналізу на основі оцінки незалежного наглядового комітету (ННК) представлено в таблиці 2 нижче.

Таблиця 2

Результати ефективності за ННК у дослідженні MMY2002

Показники ефективності	Дарзалекс^® 16 мг/кг N = 106
Загальна частота відповіді¹ (ЗЧВ: сПВ + ПВ + ДДЧВ + ЧВ) [n (%)] 95% ДІ	31 (29,2) (20,8, 38,9)
Строга повна відповідь (сПВ) [n (%)]	3 (2,8)
Повна відповідь (ПВ) [n (%)]	0
Дуже добра часткова відповідь (ДДЧВ) [n (%)]	10 (9,4)
Часткова відповідь (ЧВ) [n (%)]	18 (17,0)
Частота клінічної ефективності (ЗЧВ + МВ) [n (%)]	36 (34,0)
Медіана тривалості відповіді [місяці (95% ДІ)]	7,4 (5,5, н/о)
Медіана часу до відповіді [місяць (діапазон)]	1 (0,9; 5,6)

¹Первинна кінцева точка ефективності (критерії Міжнародної групи з вивчення множинної мієломи).

ДІ — довірчий інтервал; н/о — не підлягає оцінці; МВ — мінімальна відповідь.

Загальна частота відповіді (ЗЧВ) у дослідженні MMY2002 була подібною незалежно від типу попередньої терапії мієломи.

При оновленні даних щодо виживаності з медіаною тривалості періоду спостереження 14,7 місяця медіана тривалості загальної виживаності (ЗВ) становила 17,5 місяця (95% ДІ: 13,7, не оцінювалось).

У дослідженні GEN501 42 пацієнти з рецидивуючою і рефрактерною множинною мієломою отримували Дарзалекс^® у дозі 16 мг/кг до прогресування захворювання. Середній вік пацієнта становив 64 роки (діапазон 44 — 76 років), 64% — чоловіки, 76% — представники європеоїдної раси. Пацієнти отримували в середньому 4 попередні лінії терапії. 74% пацієнтів попередньо пройшли аутологічну трансплантацію стовбурових клітин. Попередні терапії включали бортезоміб (100%), леналідомід (95%), помалідомід (36%) і карфілзоміб (19%). На початку у 76% пацієнтів захворювання було рефрактерним до останньої лінії лікування, у 64% — до інгібітора протеасом та імуномодулюючого засобу, у 60% — до алкілуючих засобів, у 36% — до помалідоміду і у 17% пацієнтів — до карфілзомібу.

Попередньо запланований проміжний аналіз показав, що лікування даратумумабом у дозі 16 мг/кг забезпечувало досягнення 36% ЗЧВ з 5% ПВ та 5% ДДЧВ. Медіана часу до настання відповіді стоновила 1 місяць (діапазон від 0,5 до 3,2). Медіана тривалості відповіді не була досягнута (95% ДІ: 5,6 місяця, не можна оцінити).

При оновленні даних щодо виживаності з медіаною тривалості періоду спостереження 15,2 місяця медіана тривалості загальної виживаності не була досягнута (95% ДІ: 19,9 місяця, не оцінювалось), 74% пацієнтів досі живуть.

Комбіноване лікування з леналідомідом.

У відкритому рандомізованому дослідженні з активним контролем III фази MMY3003 проводили порівняння лікування препаратом Дарзалекс^® у дозі 16 мг/кг у комбінації з леналідомідом та низькою дозою дексаметазону (DRd) з лікуванням леналідомідом та низькою дозою дексаметазону (Rd) пацієнтів із вперше діагностованою або рефрактерною множинною мієломою, які отримали принаймні одну лінію терапії. Леналідомід (25 мг один раз на добу перорально у дні 1– 21 повторюваних 28-денних (4-тижневих) циклів) застосовували з низькою дозою дексаметазону 40 мг на тиждень (або у зниженій дозі 20 мг на тиждень для пацієнтів віком від 75 років або з індексом маси тіла < 18,5). У дні інфузій препарату Дарзалекс^® дексаметазон у дозі 20 мг вводили перед інфузією, а решту — у день після інфузії. Лікування тривало в обох групах до прогресування захворювання або до розвитку неприйнятної токсичності.

569 пацієнтів були рандомізовані таким чином: 286 в групу DRd і 283 — в групу Rd. Медіана віку пацієнтів становила 65 років (діапазон від 34 до 89 років), 11% пацієнтів були віком від 75 років. Більшість пацієнтів (86%) отримували попередньо інгібітор протеасом, 55% пацієнтів отримували попередньо імуномодулюючий засіб, у тому числі 18% пацієнтів отримували попередньо леналідомід; і 44% пацієнтів отримували попередньо як інгібітор протеасом, так і імуномодулюючий засіб. На початку у 76% пацієнтів захворювання було рефрактерним до останньої лінії терапії, у 18% — лише до інгібітора протеасом, у 21% — до бортезомібу. Пацієнтів, у яких захворювання було рефрактерним до леналідоміду, не допускали до участі у дослідженні.

Дослідження MMY3003 показало поліпшення показника ВБП у групі DRd в порівнянні з групою Rd; середній показник ВБП не досягнуто у групі DRd, він становив 18,4 місяці в групі Rd (відношення ризику [HR] = 0,37; 95% ДІ: 0,27; 0,52; p < 0,0001), що становить 63% зниження ризику прогресування захворювання або смерті у пацієнтів, які отримували DRd.

Додаткові результати ефективності у дослідженні MMY3003 представлено в Таблиці 3 нижче.

Таблиця 3

Додаткові результати ефективності у дослідженні MMY3003.

Показники ефективності	Кількість пацієнтів, у яких досліджували відповідь
Загальна відповідь (сПВ + ПВ + ДДЧВ + ЧВ) [n (%)]	261 (92,9)	211 (76,4)
р-значення ^а	< 0,0001
Строга повна відповідь (сПВ)	51 (18,1)	20 (7,2)
Повна відповідь (ПВ)	70 (24,9)	33 (12,0)
Дуже добра часткова відповідь (ДДЧВ)	92 (32,7)	69 (25,0)
Часткова відповідь (ЧВ)	48 (17,1)	89 (32,2)
Медіана часу до відповіді [місяці (95% ДІ)]	1,0 (1,0, 1,1)	1,3 (1,1, 1,9)
Медіана тривалості відповіді [місяці (95% ДІ)]	н/о (н/о, н/о)	17,4 (17,4, н/о)
Рівень негативності МЗВ (95% ДІ)^b (%)	29,0 (23,8, 34,7)	7,8 (4,9, 11,5)
Відношення ризиків з 95% ДІ ^с	4,85 (2,93, 8,03)
р-значення^d

МЗВ — мінімальна залишкова хвороба; ДІ — довірчий інтервал; н/о — не оцінюється.

^ap-значення на основі критерію ксі-квадрат Кохрана — Мантеля — Хензеля.

^b На підставі популяції, включеної у випробування з граничним значенням 10^-4.

^c Критерій ксі-квадрат визначає відношення загальних ризиків. Відношення ризиків > 1 вказує на перевагу для DRd.

^d p-значення на основі коефіцієнта ймовірності критерію ксі-квадрат.

Медіани ЗВ не досягнуто у жодній з груп лікування. При загальній середній тривалості періоду подальшого спостереження 13,5 місяця відношення ризиків для ЗВ становило 0,64 (95% ДІ: 0,40, 1,01; р = 0,0534).

Комбіноване лікування з бортезомібом.

У відкритому рандомізованому контрольованому дослідженні III фази MMY3004 проводили порівняння лікування препаратом Дарзалекс^® у дозі 16 мг/кг у комбінації з бортезомібом та дексаметазоном (DVd) з лікуванням бортезомібом та дексаметазоном (Vd) пацієнтів із вперше діагностованою або рефрактерною множинною мієломою, які отримували принаймні одну лінію терапії. Бортезоміб вводили шляхом підшкірної ін’єкції або внутрішньовенної інфузії у дозі 1,3 мг/м²поверхні тіла двічі на тиждень протягом 2 тижнів (у дні 1, 4, 8 та 11) з повторними циклами на 21 день (3 тижні), всього 8 циклів. Дексаметазон застосовували перорально у дозі 20 мг у дні 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 і 12 кожного з 8 циклів терапії бортезомібом (80 мг/тиждень протягом двох з трьох тижнів циклу бортезомібу) або у зменшеній дозі 20 мг на тиждень для пацієнтів віком понад 75 років, індексом маси тіла <18,5, з погано контрольованим цукровим діабетом або з непереносимістю попередньої терапії стероїдами. У дні інфузії препарату Дарзалекс^® дексаметазон у дозі 20 мг вводили перед інфузією. Лікування препаратом Дарзалекс^® тривало до прогресування захворювання або до розвитку неприйнятної токсичності.

498 пацієнтів було рандомізовано таким чином: 251 в групу DVd і 247 в групу Vd. Вихідні демографічні характеристики та характеристики захворювання були порівнянними в обох групах. Медіана віку пацієнтів становила 64 роки (діапазон від 30 до 88 років), 12% пацієнтів були віком ≥ 75 років. 69% пацієнтів отримували попередньо інгібітор протеасом (66% отримували бортезоміб), а 76% пацієнтів отримували імуномодулюючий засіб (42% отримували леналідомід). На початку у 32% пацієнтів захворювання було рефрактерним до останньої лінії терапії, у 33% — лише до імуномодулюючого засобу, а в 28% — до леналідоміду. Пацієнтів, у яких захворювання було рефрактерним до бортезомібу, не допускали до участі у дослідженні.

Дослідження MMY3004 показало поліпшення показника ВБП у групі DVd в порівнянні з групою Vd; медіани показника ВБП не було досягнуто у групі DVd; він становив 7,2 місяця в групі Vd (HR [95% ДІ]: 0,39 [0,28, 0,53], р-значення < 0,0001), що становить 61% зниження ризику прогресування захворювання або смерті у пацієнтів, які отримували DVd у порівнянні з Vd.

Таблиця 4

Додаткові результати ефективності у дослідженні MMY3004

Показники ефективності	Кількість пацієнтів, у яких досліджували відповідь
Загальна відповідь (сПВ + ПВ + ДДЧВ + ЧВ) n (%)	199 (82,9)	148 (63,2)
р-значення ^а	<0,0001
Строга повна відповідь (сПВ)	11 (4,6)	5 (2,1)
Повна відповідь (ПВ)	35 (14,6)	16 (6,8)
Дуже добра часткова відповідь (ДДЧВ)	96 (40,0)	47 (20,1)
Часткова відповідь (ЧВ)	57 (23,8)	80 (34,2)
Медіана часу до відповіді [місяці (діапазон)]	0,9 (0,8, 1,4)	1,6 (1,5, 2,1)
Медіана тривалості відповіді [місяці (95% ДІ)]	н/о (11,5, н/о)	7,9 (6,7, 11,3)
Рівень негативності МЗВ (95% ДІ)^b (%)	13,5% (9,6%, 18,4%)	2,8% (1,1%, 5,8%)
Відношення ризиків з 95% ДІ ^с	5,37 (2,33, 12,37)
р-значення^d	0,000006

МЗВ — мінімальна залишкова хвороба; ДІ — довірчий інтервал; н/о — не оцінюється.

^ap-значення на основі критерію ксі-квадрат Кохрана — Мантеля — Хензеля.

^b На підставі популяції відповідно до призначеного лікування та при граничному значенні 10^-4.

^c Критерій ксі-квадрат визначає відношення загальних ризиків. Відношення ризиків > 1 вказує на перевагу для DVd.

^d p-значення на основі коефіцієнта ймовірності критерію ксі-квадрат.

Медіану ЗВ не було досягнуто ні в одній із груп лікування. При загальній медіані тривалості періоду подальшого спостереження 7,4 місяця (95% ДІ: 0,0, 14,9) відношення ризиків для ЗВ становило 0,77 (95% ДІ: 0,47, 1,26; р = 0,2975).

Кардіоелектрофізіологія.

Оскільки даратумумаб — це моноклональне антитіло IgG1-каппа людини, існує низька імовірність його прямої взаємодії з іонними каналами. Вплив даратумумабу на інтервал QTc оцінювали у відкритому дослідженні за участю 83 пацієнтів (дослідження GEN501) з рецидивуючою та рефрактерною множинною мієломою після інфузій даратумумабу (у дозі 4–24 мг/кг). Лінійні змішані фармакокінетичні-фармакодинамічні аналізи показали відсутність значного збільшення середнього інтервалу QTcF (тобто більше 20 мсек) при максимальній концентрації (C_max) даратумумабу.

Фармакокінетика.

Фармакокінетику даратумумабу після внутрішньовенного введення у дозах від 0,1 мг/кг до 24 мг/кг монотерапії оцінювали у пацієнтів з рецидивуючою і рефрактерною множинною мієломою.

У когортах застосування препарату у дозах від 1 до 24 мг/кг максимальна концентрація в сироватці крові (C_max) після першої дози збільшувалася приблизно пропорційно до дози, а об’єм розподілу відповідав початковому розподілу в плазмовому компартменті. Після останньої щотижневої інфузії C_max даратумумабу підвищувалась більше ніж пропорційно до дози, відповідно до цільового опосередкованого розподілу препарату. Значення AUC підвищувалось більше ніж пропорційно до дози, а кліренс зменшувався зі збільшенням дози. Ці спостереження вказують на те, що насичення CD38 може відбуватися при більш високих дозах даратумумабу, після чого вплив кліренсу, залежного від зв’язування з мішенню мінімізується і кліренс даратумумабу наближається до лінійного кліренсу ендогенного IgG1. Кліренс також знижується при багаторазових дозах, що може бути пов’язано зі зменшенням пухлинного навантаження.

При збільшенні дози та при повторному застосуванні препарату його період напіввиведення у термінальній фазі збільшується. Середній (стандартне відхилення [SD]) період напіввиведення даратумумабу в термінальній фазі після першої дози 16 мг/кг становив 9 (4,3) днів. Період напіввиведення даратумумабу в термінальній фазі після останньої дози 16 мг/кг збільшився, але для належної оцінки недостатньо даних. На підставі популяційного ФК аналізу встановлено, що середній (SD) період напіввиведення, пов'язаний з неспецифічним лінійним виведенням, становив приблизно 18 (9) днів; це період напіввиведення у термінальній фазі, який можна очікувати при повному насиченні цільового опосередкованого кліренсу та повторному застосуванні даратумумабу.

Наприкінці щотижневого застосування препарату в рамках рекомендованого режиму монотерапії у дозі 16 мг/кг середня (SD) концентрація C_max препарату в сироватці крові становила 915 (410,3) мкг/мл, що приблизно в 2,9 раза вище, ніж після першої інфузії. Середня (залишкова) концентрація препарату в сироватці крові перед застосуванням чергової дози в кінці щотижневого застосування становила 573 (331,5) мкг/мл.

З метою опису фармакокінетичних характеристик даратумумабу та оцінки впливу незалежних змінних на фармакокінетичний профіль даратумумабу у пацієнтів з множинною мієломою було проведено три популяційні фармакокінетичні аналізи; аналіз 1 (n=223) був проведений за участю пацієнтів, які отримували Дарзалекс^® як монотерапію, тоді як аналізи 2 (n = 694) та 3 (n = 352) — за участю пацієнтів з множинною мієломою, які отримували даратумумаб у складі комбінованої терапії. Аналіз 2 включав 694 пацієнти (n = 326 у групі леналідомід+дексаметазон, n = 246 − у групі бортезоміб+дексаметазон, n = 99 − у групі помалідомід+дексаметазон, n = 11 − у групі бортезоміб+мелфалан+преднізон та n = 12 −у групі бортезоміб+талідомід+дексаметазон.

Аналіз 3 включав 352 пацієнта (група бортезоміб+мелфалан+преднізон).

На основі результатів фармакокінетичного аналізу монотерапії даратумумабом, концентрація даратумумабу у рівноважному стані досягається приблизно через 5 місяців у кожному 4-тижневому циклі (до 21-ї інфузії), а середнє (SD) співвідношення C_max у рівноважному стані та C_max після першої дози становило 1,6 (0,5). Середнє (SD) значення об’єму розподілу у центральному компартменті становить 56,98 (18,07) мл/кг.

За участю пацієнтів з множинною мієломою, які отримували комбіновану терапію даратумумабом, проводили два додаткових фармакокінетичних аналізи. Профілі залежності концентрації даратумумабу від часу були подібними після монотерапії та комбінованої терапії. Середній орієнтовний період напіввиведення у термінальній фазі, пов’язаний з лінійним кліренсом у комбінованій терапії, становив приблизно 22 − 23 дні.

За результататами трьох популяційних фармакокінетичних аналізів, масу тіла визначили як статистично значущу коваріату для кліренсу даратумумабу. Тому дозування на основі маси тіла є доцільною стратегією для пацієнтів з множинною мієломою.

Особливі групи пацієнтів.

Вплив віку та статі

На основі результатів трьох популяційних фармакокінетичних аналізів за участю пацієнтів, які отримували монотерапію даратумумабом або даратумумаб в комбінації з різними препаратами, встановлено, що вік (діапазон 31−93 років) не мав клінічно значущого впливу на фармакокінетику даратумумабу, а експозиція даратумумабу в молодших (у віці до 65 років, n = 515) та старших (у віці > 65 років і до 75 років, n = 562, у віці > 75 років, n = 181) пацієнтів була порівнянною.

Стать не мала клінічно значущого впливу на експозицію даратумумабу.

Пацієнти з порушенням функцій нирок

Формальні дослідження даратумумабу за участю пацієнтів з порушеннями функцій нирок не проводились. Три популяційні фармакокінетичні аналізи проводили на підставі попередніх даних про функцію нирок у пацієнтів, які отримували монотерапію даратумумабом або даратумумаб в комбінації з різними препаратами. Ці аналізи включали в цілому 381 пацієнта з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну [CRCL] ≥ 90 мл/хв), 480 пацієнтів з порушенням функції нирок легкого ступеня (CRCL < 90 та ≥ 60 мл/хв), 376 пацієнтів з порушенням функції нирок середнього ступеня (CRCL < 60 та ≥ 30 мл/хв) та 20 пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок або термінальною стадією ниркової недостатності (CRCL < 30 мл/хв). У пацієнтів з порушенням функції нирок та пацієнтів з нормальною функцією нирок відсутні клінічно значущі розбіжності у експозиції даратумумабу.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Формальні дослідження даратумумабу за участі пацієнтів з порушеннями функції печінки не проводились. Найімовірніше, зміни функції печінки не впливатимуть на виведення даратумумабу, оскільки молекули IgG1-каппа, такі як даратумумаб, не метаболізуються за допомогою печінкових метаболічних шляхів.

Було проведено три популяційні фармакокінетичні аналізи за участю пацієнтів, які отримували монотерапію даратумумабом або даратумумаб в комбінації з різними препаратами. Ці аналізи включали в цілому 1081 пацієнта з нормальною функцією печінки (рівень загального білірубіну та аспартатамінотрансферази (АСТ) ≤ верхньої межі норми (ВМН)), 159 пацієнтів з порушенням функції печінки легкого ступеня (рівень ЗБ 1,0–1,5 × ВМН або рівень АСТ > ВМН) та 7 пацієнтів з порушенням функції печінки середнього (рівень ЗБ > 1,5–3,0 × ВМН; n = 6) або тяжкого ступеня (рівень ЗБ > 3,0 × ВМН; n = 1). У пацієнтів з порушенням функції печінки та пацієнтів з нормальною функцією печінки відсутні клінічно значущі розбіжності у експозиції даратумумабу.

Расова приналежність

Результати трьох популяційних фармакокінетичних аналізів у пацієнтів, які отримували монотерапію даратумумабом або даратумумаб в комбінації з різними препаратами, показують, що експозиція даратумумабу була порівнянною у пацієнтів європеоїдної раси (n = 1046) та представників інших рас (n = 212).

Аналоги Дарзалекс®