Результати досліджень з безпеки

Нижче надані результати свідчать про дію дазатинібу у 2900 пацієнтів, які приймали участь у клінічних дослідженнях, серед яких 324 пацієнти з уперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі та 2388 пацієнтів із ХМЛ або Ph-позитивним ГЛЛ у хронічній або прогресуючій фазі з резистентністю або непереносимістю іматинібу та 188 дітей. Медіана тривалості лікування 2712 пацієнтів дазатинібом становила 19,2 місяця (діапазон 0-93,2 місяця). На III етапі дослідження пацієнтів з уперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі з динамікою як мінімум 5 років медіана тривалості лікування становила приблизно 60 місяців для дазатинібу (діапазон 0,03–72,7 місяця) та для іматинібу (діапазон 0,3–74,6 місяця). Медіана тривалості лікування 1618 пацієнтів із ХМЛ у хронічній фазі становила 29 місяців (діапазон 0–92,9 місяця). Для 1094 пацієнтів із ХМЛ або Ph-позитивним ГЛЛ медіана тривалості лікування становила 6,2 місяця (діапазон 0-9,32 місяця). Серед 188 дітей середня тривалість терапії становила 26,3 місяця (діапазон від 0 до 99,6 місяця). У підгрупі 130 дітей із ХМЛ у хронічній фазі, які отримували дазатиніб, середня тривалість терапії становила 42,3 місяця (діапазон — від 0 до 99,6 місяця).

Із 2712 пацієнтів, які лікувалися, 18% були віком від 65 років, а 5% були віком від 75 років.

Більшість пацієнтів, які лікувалися дазатинібом, у певний момент мали побічні реакції. Серед 2712 пацієнтів, які лікувалися дазатинібом, 520 (19%) мали побічні реакції, які потребували припинення лікування. Більшість реакцій були легкого або середнього ступеня.

На III етапі дослідження пацієнтів з уперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі лікування припинялося через побічні реакції у 5% пацієнтів, які лікувалися дазатинібом, та у 4% пацієнтів, які лікувалися іматинібом, з контролем у динаміці як мінімум 12 років. Через як мінімум 60 місяців кумулятивні значення припинення лікування становили 14% та 7% відповідно. Серед 1618 пацієнтів, які лікувалися дазатинібом, із ХМЛ у хронічній фазі, побічні реакції, які потребували припинення лікування, виникли у 329 (20,3%) пацієнтів, а серед 1094 пацієнтів, які лікувалися дазатинібом, із захворюванням у прогресуючій фазі, побічні реакції, які потребували припинення лікування, виникли у 191 (17,5%) пацієнта.

Більшість пацієнтів, які мали непереносимість іматинібу, з ХМЛ у хронічній фазі могли переносити лікування дазатинібом. За результатами клінічних досліджень ХМЛ у хронічній фазі з динамікою у 24 місяці 10 із 215 пацієнтів з непереносимістю іматинібу мали таку ж негематологічну токсичність 3 або 4 ступеня під час застосування дазатинібу, що і під час лікування іматинібом; 8 із 10 пацієнтів після зменшення дози могли продовжувати лікування дазатинібом.

За результатами даних контролю у динаміці, що становила як мінімум 12 місяців, найчастішими побічними реакціями, які виникали у пацієнтів з уперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі, були: затримка рідини (у тому числі плевральний випіт) (19%), діарея (17%), головний біль (12%), висипання (11%), біль у кістках та м’язах (11%), нудота (8%), стомленість (8%), міалгія (6%), блювання (5%) та запалення м’язів (4%). Через 60 місяців контролю у динаміці кумулятивні показники висипання (14%), болі у кістках та м’язах (14%), головного болю (13%), стомленості (11%), нудоти (10%), міальгії (7%), блювання (5%) та запалення м’язів або спазмів (5%) збільшилися на ≤ 3%. Кумулятивні показники затримки рідини та діареї становили 39% та 22% відповідно. Найчастішими побічними реакціями, що виникали у пацієнтів при резистентності або непереносимості попереднього лікування іматинібом, які лікувалися дазатинібом, були: затримка рідини (у тому числі плевральний випіт), діарея, головний біль, нудота, висипання на шкірі, задишка, кровотеча, втомлюваність, біль у кістках та м’язах, інфекції, блювання, кашель, біль у животі та висока температура. Фебрильна нейропенія, пов’язана із застосуванням препарату, виникла у 5% пацієнтів, які лікувалися дазатинібом, при резистентності або непереносимості попереднього лікування іматинібом.

За результатами клінічних досліджень пацієнтів при резистентності або непереносимості попереднього лікування іматинібом рекомендовано припинити лікування іматинібом хоча б за 7 днів до початку лікування дазатинібом.

Загальний профіль безпеки дазатинібу при застосуванні у дітей з Ph + ХМЛ у хронічній фазі був схожий з профілем у дорослих, за винятком відутності даних по перикардіальному випоту, плевральному випоту, набряку легенів або легеневої гіпертензії у дітей. Зі 130 дітей із ХМЛ у хронічній фазі, які отримували дазатиніб, 2 (1,5%) відчували побічні реакції, що призвели до припинення лікування.

Під час проведення клінічних досліджень та післяреєстраційних досліджень у пацієнтів, які застосовували дазатиніб як монотерапію, були виявлені такі побічні реакції, крім відхилень лабораторних показників від норми (див. таблицю 5). Ці реакції представлені за класом системи органів та за частотою проявів. Частота виникнення побічних реакцій класифікована наступним чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (не може бути визначена на основі наявних даних). У межах кожної групи частоти побічні реакції наведені у порядку зменшення їх тяжкості.

Таблиця 5

Інфекції та інвазії
Дуже часто	інфекція (у тому числі бактеріальна, вірусна, грибкова, неуточнена)
Часто	пневмонія (у тому числі бактеріальна, вірусна і грибкова), інфекція/запалення верхніх дихальних шляхів, герпесвірусна інфекція (включаючи цитомегаловірус (ЦМВ), ентероколітна інфекція, сепсис (у тому числі незвичні випадки з летальним наслідком)
Частота невідома	реактивація гепатиту В
З боку крові та лімфатичної системи
Дуже часто	мієлосупресія (включаючи анемію, нейтропенію, тромбоцитопенію)
Часто	фебрильна нейтропенія
Нечасто	лімфаденопатія, лімфопенія
Рідко	справжня еритроцитарна аплазія
З боку імунної системи
Нечасто	гіперчутливість (у тому числі вузликова еритема)
Рідко	анафілактичний шок
З боку ендокринної системи
Нечасто	гіпотиреоз
Рідко	гіпертиреоз, тиреоїдит
З боку обміну речовин та харчування
Часто	порушення апетиту^а, гіперурикемія
Нечасто	синдром лізису пухлини, дегідратація, гіпоальбумінемія, гіперхолестеринемія
Рідко	цукровий діабет
Порушення психіки
Часто	депресія, безсоння
Рідко	тривожність, сплутаність свідомості, вплив на лабільність, зниження лібідо
З боку нервової системи
Дуже часто	головний біль
Часто	невропатія (у тому числі периферична невропатія), запаморочення, дисгевзія, сонливість
Нечасто	ЦНС крововиливи*^b, синкопе, тремор, амнезія, порушення рівноваги
Рідко	порушення мозкового кровообігу, транзиторна ішемічна атака, судоми, неврит зорового нерва, параліч лицьового нерва, деменція, атаксія
З боку органів зору
Часто	порушення зору (у тому числі візуальні порушення, погіршення зору і зниження гостроти зору), сухість очей
Нечасто	вади зору, кон’юнктивіт, світлобоязнь, сльозотеча
З боку органів слуху та рівноваги
Часто	шум у вухах
Нечасто	втрата слуху, запаморочення
З боку серця
Часто	застійна серцева недостатність/серцева дисфункція^с, перикардіальний випіт, аритмія (включаючи тахікардію), відчуття серцебиття
Нечасто	інфаркт міокарда (включаючи летальний), подовження інтервалу QT на електрокардіограмі (ЕКГ), перикардит, шлуночкова аритмія (у тому числі шлуночкова тахікардія), стенокардія, кардіомегалія, аномалія Т-хвилі ЕКГ, підвищення тропоніну
Рідко	легеневе серце, міокардит, гострий коронарний синдром, зупинка серця, PR-пролонгація на ЕКГ ішемічна хвороба серця, плевроперикардит
Частота невідома	фібриляція передсердь/тріпотіння передсердь
З боку судинної системи
Дуже часто	кровотеча* ^d
Часто	артеріальна гіпертензія, припливи
Нечасто	артеріальна гіпотензія, тромбофлебіт, тромбоз
Рідко	тромбоз глибоких вен, емболія, сітчасте ліведо
Частота невідома	тромботична мікроангіопатія
З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння
Дуже часто	плевральний випіт*, задишка
Часто	набряк легенів, легенева гіпертензія, легенева інфільтрація, пневмоніт, кашель
Нечасто	легенева артеріальна гіпертензія, бронхоспазм, астма, хілоторакс^*
Рідко	легенева емболія, гострий респіраторний дистрес-синдром
Частота невідома	інтерстиціальна хвороба легень
З боку шлунково-кишкового тракту
Дуже часто	нудота, діарея, блювання, диспепсія, біль у животі
Часто	шлунково-кишкові кровотечі*, коліт (включаючи нейтропенічний коліт), гастрит, запалення слизової оболонки (включаючи мукозит/стоматит), диспепсія, здуття живота, запор, утворення виразок у порожнині рота
Нечасто	панкреатит (включаючи гострий панкреатит), виразка верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, езофагіт, асцит*, анальна тріщина, дисфагія, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба
Рідко	протеїногенна гастроентеропатія, кишкова непрохідність, анальний свищ
Частота невідома	летальна шлунково-кишкова кровотеча*
З боку печінки та жовчовивідних шляхів
Нечасто	гепатит, холецистит, холестаз
З боку шкіри та підшкірної клітковини
Дуже часто	шкірні висипання^е
Часто	алопеція, дерматит (у тому числі екзема), свербіж, акне, сухість шкіри, кропив’янка, гіпергідроз
Нечасто	нейтрофільний дерматоз, фоточутливість, розлад пігментації, панікуліт, шкірна виразка, бульозні висипання, ламкість нігтів, синдром пальмарно-плантарної еритродизестезії, погіршення стану волосся
Рідко	лейкоцитокластний васкуліт, фіброз кожи
Частота невідома	синдром Стівенса–Джонсона^f
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини
Дуже часто	м’язово-скелетний біль^g
Часто	артралгія, міалгія, м’язова слабкість, м’язово-скелетна ригідність, м’язовий спазм
Нечасто	рабдоміоліз, остеонекроз, запалення м’язів, тендиніт, артрит
Рідко	затримка злиття епіфізів^h,затримка росту^h
З боку нирок та сечовивідних шляхів
Нечасто	порушення функції нирок (у тому числі ниркова недостатність), підвищення частоти сечовипускання, протеїнурія
Частота невідома	нефротичний синдром
Вагітність, післяпологовий період і перинатальні стани
Рідко	аборт
З боку репродуктивної системи та молочних залоз
Нечасто	гінекомастія, порушення менструального циклу
Загальні порушення та реакції у місці введення препарату
Дуже часто	периферичні набрякиⁱ, втомлюваність, підвищення температури тіла, набряк обличчя^j
Часто	астенія, біль, біль у грудях, генералізований набряк*^k, озноб
Нечасто	нездужання, інші поверхневі набряки^l
Рідко	порушення ходи
Відхилення від норми, виявлені в результаті обстеження
Часто	Зменшення маси тіла, збільшення маси тіла
Нечасто	підвищення креатинфосфокінази крові, збільшення гамма- глутамілтрансферази
Травми, отруєння та процедурні ускладнення
Часто	забій

^a Включає зниження апетиту, почуття швидкого насичення, підвищення апетиту.

^bВключає геморагію ЦНС, черепно-мозкову гематому, внутрішньомозковий крововилив, екстрадуральну гематому, внутрішньочерепний крововилив, геморагічний інсульт, субарахноїдальний крововилив, субдуральну гематому та субдуральний крововилив.

^cВключає підвищення натрійуретичного пептиду головного мозку, дисфункцію шлуночка, дисфункцію лівого шлуночка, дисфункцію правого шлуночка, серцеву недостатність, гостру серцеву недостатність, хронічну серцеву недостатність, застійну серцеву недостатність, кардіоміопатію, застійну кардіоміопатію, діастолічну дисфункцію, знижену фракцію викиду та шлуночкову недостатність, лівошлуночкову недостатність, правошлуночкову недостатність та шлуночковий гіпокінез.

^dВиключає шлунково-кишкові кровотечі та кровотечі ЦНС; ці побічні реакції належать до системно-органного класу порушень з боку шлунково-кишкового тракту та системно-органного класу порушень з боку ЦНС відповідно.

^eВключає дерматит, спричинений дією лікарського засобу, почервоніння шкіри, поліморфну еритему, еритродермію, ексфоліативне висипання, генералізовану еритему, генітальне висипання, червону пітницю, білі вугри, пітницю, гнійниковий псоріаз, висипання, еритематозне висипання, везикульозне висипання, генералізоване висипання, макульозне висипання, макуло-папульозне висипання, папульозне висипання, свербіжне висипання, пустульозне висипання, везикулярне висипання, лущення шкіри, шкірний свербіж, токсикодермію, везикульозну кропив’янку та васкулітне висипання.

^fУ дослідженнях були зафіксовані окремі випадки синдрому Стівенса–Джонсона. Не можна визначити прямого зв’язку цих побічних реакцій із дазатинібом або лікарським засобом, що застосовували одночасно з ним.

^gМускульно-скелетний біль, зафіксований під час або після припинення лікування.

^hЧастота повідомляється як поширена у педіатричних дослідженнях.

ⁱГравітаційний набряк, локалізований набряк, периферичний набряк.

^jНабряк кон’юктиви, набряк очей, припухлість очей, набряк повік, набряк обличчя, набряк губ, макулярний набряк, набряк порожнини рота, орбітальний набряк, періорбітальний набряк, припухлість обличчя.

^kГіперволемія, затримка рідини, шлунково-кишковий набряк, генералізований набряк, набряк, набряк через захворювання серця, перинефричний випіт, післяпроцедурний набряк, вісцеральний набряк.

^kНабряк статевих органів, набряк місця розрізу, генітальний набряк, набряк статевого члена, скротальний набряк, набрякання шкіри, набряк яєчок, вульвовагінальний набряк.

^*Для отримання додаткової інформації див. розділ «Опис окремих побічних реакцій».

Опис окремих побічних реакцій.

Мієлосупресія.

Лікування дазатинібом може спричинити появу анемії, нейтропенії та тромбоцитопенії. Такі реакції найперше та найчастіше виникають у пацієнтів із ХМЛ або Ph-позитивним ГЛЛ у прогресуючій фазі, ніж у пацієнтів із ХМЛ у хронічній фазі (див. розділ «Особливості застосування»).

Кровотеча.

Побічні реакції у вигляді кровотеч спричинені застосуванням препарату, починаючи з петехіальної кровотечі та носової кровотечі та завершуючись кровотечами зі шлунково-кишкового тракту та кровотечами ЦНС 3 або 4 ступеня, були виявлені у пацієнтів, які приймали дазатиніб (див. розділ «Особливості застосування»).

Затримка рідини.

Різні побічні реакції, такі як плевральний випіт, асцит, набряк легенів та перикардіальний випіт з або без поверхневого набряку, можна разом описати як «затримка рідини». Під час дослідження вперше діагностованого ХМЛ у хронічній фазі через як мінімум 60 місяців контролю у динаміці побічні реакції у вигляді затримки рідини, пов’язані із застосуванням дазатинібу, включали плевральний випіт (28%), поверхневий набряк (14%), легеневу гіпертензію (5%), генералізований набряк (4% та перикардіальний випіт (4%). Застійна серцева недостатність/дисфункція серця та набряк легенів були виявлені у < 2% пацієнтів. Загальний коефіцієнт виникнення плеврального випоту (усіх ступенів) у зв’язку з застосуванням дазатинібу з часом становило 10% через 12 місяців, 14% через 24 місяці, 19% через 36 місяців, 24% через 48 місяців та 28% через 60 місяців. 46 пацієнтів, які лікувалися дазатинібом, мали повторний плевральний випіт. 17 пацієнтів мали дві окремі побічні реакції, 6 пацієнтів мали три побічні реакції, 18 мали від 4 до 8 побічних реакцій, та 5 мали > 8 випадків плевральних випотів. Медіана часу до першого плеврального випоту 1 або 2 ступеня у зв’язку з застосуванням дазатинібу становила 114 тижнів (діапазон: 4-299 тижнів). Менше 10% пацієнтів із плевральним випотом мали плевральний випіт тяжкого ступеня (3 або 4 ступеня), пов’язаний із застосуванням дазатинібу. Медіана часу до першого виникнення плеврального випоту, пов’язаного із застосуванням дазатинібу ≥ 3 ступеня, становила 175 тижнів (діапазон: 114−274 тижні). Медіана тривалості плеврального випоту (усіх ступенів), пов’язаного із застосуванням дазатинібу, становила 283 дні (~40 тижнів). Плевральний випіт зазвичай був оборотним та вирішувався шляхом призупинення лікування дазатинібом і застосування діуретиків та інших відповідних додаткових засобів (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»). Серед пацієнтів, які лікувалися дазатинібом та мали через це плевральний випіт (n = 73), 45 (62%) було призупинено дозування та 30 (41%) було зменшено дозу. Окрім того, 34 (47%) отримували діуретики, 23 (32%) приймали кортикостероїди, та 20 (27%) застосовували кортикостероїди та діуретики. 9 (12%) пацієнтів пройшли терапевтичний плеврацентез. 6% пацієнтів, які лікувалися дазатинібом, припинили лікування у зв’язку з виникненням плеврального випоту через препарат. Плевральний випіт не вплинув на здатність пацієнтів отримувати відповідь. Серед пацієнтів, які лікувалися дазатинібом та мали плевральний випіт, 96% отримали підтверджену повну цитогенетичну відповідь, 82% отримали велику молекулярну відповідь та 50% отримали молекулярну відповідь MR4.5, незважаючи на припинення дозування або коригування доз. Див. розділ «Особливості застосування» для отримання додаткової інформації щодо пацієнтів із ХМЛ у хронічній фазі та ХМЛ або Ph-позитивним ГЛЛ у прогресуючій фазі. Повідомлялося про випадки хілотораксу у пацієнтів із плевральним випотом. Деякі випадки хілотораксу зникали після припинення прийому дазатинібу, переривання або зниження дози, але більшість випадків потребували додаткового лікування.

Легенева артеріальна гіпертензія (ЛАГ).

ЛАГ (передкапілярна легенева артеріальна гіпертензія, підтверджена зондуванням правих відділів серця) може виникнути під час лікування дазатинібом. У цих випадках ЛАГ виникала після початку лікування дазатинібом, у тому числі після більше року лікування. Пацієнти, у яких виникла ЛАГ під час лікування дазатинібом, часто приймали одночасно лікарські засоби або мали супутні патології додатково до основної пухлини. Покращення гемодинаміки та клінічних показників спостерігалися у пацієнтів з ЛАГ після припинення лікування дазатинібом.

Подовження інтервалу QT.

На III етапі дослідження пацієнтів з уперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі 1 пацієнт (< 1%) із загальної кількості пацієнтів, які лікувалися дазатинібом, мав інтервал QT з коригуванням за формулою Фредеріка > 500 мсек через як мінімум 12 місяців контролю у динаміці (див. розділ «Особливості застосування»). Більше пацієнтів з інтервалом QT з коригуванням за формулою Фредеріка > 500 мсек через як мінімум 60 місяців контрою у динаміці виявлено не було. Під час 5 клінічних досліджень на II етапі у пацієнтів із резистентністю або непереносимістю попереднього лікування, що включало іматиніб, були отримані повторні базові та лікувальні ЕКГ на попередньо визначених часових точках та прочитані централізовано для 865 пацієнтів, які отримували дазатиніб у дозі 70 мг 2 рази на добу. Інтервал QT коригувався для серцевого ритму за допомогою методу Фредеріка. На усіх часових точках після отримання дози препарату на 8-й день середні зміни щодо базового значення інтервалу, коригованого за формулою Фредеріка (QTcF), становили 4−6 мсек; найвищий 95% довірчий діапазон становив < 7 мсек. Із 2182 пацієнтів із резистентністю або непереносимістю попереднього лікування, що включало іматиніб, які отримували дазатиніб під час клінічних досліджень, 15 (1%) мали подовження коригованого інтервалу QT як побічну реакцію. 21 пацієнт (1%) мав QTcF > 500 мсек (див. розділ «Особливості застосування»).

Серцеві побічні реакції.

Необхідно уважно спостерігати за пацієнтами з факторами ризику або з наявністю в анамнезі серцевих захворювань на прояви клінічних ознак або симптомів, які вказують на дисфункцію серця. Їх необхідно перевірити та лікувати відповідним чином (див. розділ «Особливості застосування»).

Реактивація гепатиту B.

Реактивація гепатиту B пов’язана з інгібіторами тирозинкінази BCR-ABL. Деякі випадки призводили до гострої печінкової недостатності або фульмінантного гепатиту, що призвело до пересадки печінки або летального наслідку (див. розділ «Особливості застосування»).

На III етапі дослідження оптимізації дозування у пацієнтів із ХМЛ у хронічній фазі при резистентності або непереносимості попереднього лікування, що включало іматиніб (медіана тривалості лікування — 30 місяців), рівень появи плеврального випоту та застійної серцевої недостатності/дисфункції серця був нижчим, ніж у пацієнтів, які лікувалися дазатинібом, приймаючи дозу 100 мг 1 раз на добу порівняно з пацієнтами, які лікувалися дазатинібом, приймаючи 70 мг препарату 2 рази на добу. Мієлосупресія також виникала рідше у групи, яка приймала 100 мг препарату 1 раз на добу (див. «Відхилення від норми за результатами лабораторного аналізу» нижче). Медіана тривалості лікування групи, яка приймала препарат у дозі 100 мг 1 раз на добу, становила 37 місяців (діапазон — 1–91 місяців). Сумарні коефіцієнти обраних побічних реакцій після застосування 100 мг препарату 1 раз на добу як рекомендованої початкової дози представлені у таблиці 6а.

Таблиця 6а

Окремі побічні реакції, відзначені у дослідженні з оптимізації дози 3 фази (непереносимість іматінібу або резистентна хронічна фаза ХМЛ)^a
	Мінімум 2 роки спостереження		Мінімум 5 років спостереження	Мінімум 7 років спостереження
	Усі випадки	3-4 ступеня	Усі випадки	3-4 ступеня	Усі випадки	3-4 ступеня
Переважний прояв	Процент (%) пацієнтів
Діарея	27	2	28	2	28	2
Затримка рідини	34	4	42	6	48	7
Поверхневий набряк	18	0	21	0	22	0
Плевральний випіт	18	2	24	4	28	5
Генералізований набряк	3	0	4	0	4	0
Перикардіальний випіт	2	1	2	1	3	1
Легенева гіпертензія	0	0	0	0	2	1
Кровотеча	11	1	11	1	12	1
Шлунково-кишкові кровотечі	2	1	2	1	2	1

а- Дослідження оптимізації дози 3 фази представлені у рекомендованій початковій дозі 100 мг 1 раз на добу (n = 165) популяції.

На III етапі дослідження оптимізації дозування у пацієнтів з ХМЛ та Ph-позитивним ГЛЛ у прогресуючій фазі медіана тривалості лікування становила 14 місяців для ХМЛ у фазі акселерації, 3 місяці для мієлоїдного бластного ХМЛ, 4 місяці для лімфатичного бластного ХМЛ та 3 місяці для Ph-позитивного ГЛЛ. Обрані побічні реакції, які виникли під час застосування рекомендованої початкової дози у 140 мг 1 раз на добу, представлені у таблиці 6б. Курс лікування при застосуванні 70 мг препарату 2 рази на добу також досліджувався. Курс лікування при застосуванні 140 мг препарату 1 раз на добу показав профіль ефективності порівняно із застосуванням 70 мг препарату 2 рази на добу, а також прийнятніші показники безпеки.

Таблиця 6б

Окремі побічні реакції, відзначені у дослідженні з оптимізації дози 3 фази: прогресуюча фаза ХМЛ и Ph + ГЛЛ ^a
	140 мг 1 раз на добу n = 304
	Усі випадки	ступеня
Переважний прояв	Процент (%) пацієнтів
Діарея	28	3
Затримка рідини	33	7
Поверхневий набряк	15	< 1
Плевральний випіт	20	6
Генералізований набряк	2	0
Застійна серцева недостатність/серцева дисфункція ^b	1	0
Перикардіальний випіт	2	1
Набряк легенів	1	1
Кровотеча	23	8
Шлунково-кишкові кровотечі	8	6

^a Результати 3 етапу дослідження оптимізації дозування, проведеного з рекомендованою початковою дозою 140 мг 1 раз на добу серед (n = 304) пацієнтів під час дворічного дослідження у динаміці.

^b Включає дисфункцію шлуночка, серцеву недостатність, застійну серцеву недостатність, кардіоміопатію, застійну кардіоміопатію, діастоличну дисфункцію, знижену фракцію викиду та шлуночкову недостатність.

Крім того, було проведено два дослідження у дітей у загальній кількості 161 пацієнт з Ph + ГЛЛ, у яких дазатиніб застосовували у комбінації з хіміотерапією. В основному дослідженні 106 дітей отримували дазатиніб у поєднанні з хіміотерапією з безперервним режимом дозування. У допоміжному дослідженні з 55 дітей 35 отримували дазатиніб у поєднанні з хіміотерапією з перерваним режимом дозування (2 тижні після лікування, потім від одного до 2 тижнів) і 20 отримували дазатиніб у поєднанні з хіміотерапією на постійній схемі дозування. У 126 дітей, які отримували дазатиніб у режимі безперервного дозування, середня тривалість терапії становила 23,6 місяця (від 1,4 до 33 місяця).

Зі 126 дітей, які отримували дазатиніб у режимі безперервного дозування, 2 (1,6%) отримали побічні реакції, що призвели до припинення лікування. Побічні реакції, про які повідомляли у цих двох педіатричних дослідженнях, із частотою ≥ 10% у пацієнтів, які отримували режим безперервного дозування, наведені в таблиці 7. Плевральний випіт був зареєстрований у 7 (5,6%) пацієнтів цієї групи, тому не включено в таблицю 7. Побічні реакції відзначені в ≥ 10% дітей з Ph + ГЛЛ, які застосовували дазатиніб у безперервному режимі дозування у поєднанні з хіміотерапією (n = 126).

Таблиця 7

	Відсоток (%) пацієнтів
Побічна реакція	Усі випадки	3–4 ступеня
Фебрильна нейтропенія	27,0	26,2
Нудота	20,6	5,6
Блювання	20,6	4,8
Біль у животі	14,3	3,2
Діарея	12,7	4,8
Пірексія	12,7	5,6
Головний біль	11,1	4,8
Зменшився апетит	10,3	4,8
Втома	10,3	0

Відхилення від норми за результатами лабораторного аналізу

Гематологія.

Під час III етапу дослідження вперше діагностованого ХМЛ у хронічній фазі було виявлено такі лабораторні відхилення від норми 3 або 4 ступеня у пацієнтів, які приймали дазатиніб, через як мінімум 12 місяців контролю у динаміці: нейропенія (21%), тромбоцитопенія (19%) та анемія (10%). Через як мінімум 60 місяців контролю у динаміці сумарні коефіцієнти нейропенії, тромбоцитопенії та анемії становили 29%, 22% та 13% відповідно.

Серед пацієнтів, які лікувалися дазатинібом, з уперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі, які мали мієлосупресію 3 або 4 ступеня, одужання в цілому наставало після призупинення приймання препарату та/або після зменшення дозування та припинення лікування у 1,6% пацієнтів через як мінімум 12 місяців контролю у динаміці. Через як мінімум 60 місяців контролю у динаміці сумарний коефіцієнт припинення лікування через мієлосупресію 3 або 4 ступеня становив 2,3%.

У пацієнтів із ХМЛ при резистентності або непереносимості попереднього лікування, що включало іматиніб, відповідною виявленою патологією була цитопенія (тромбоцитопенія, нейропенія та анемія). Проте поява цитопенії також залежала від стадії захворювання. Частота виникнення гематологічних відхилень 3 та 4 ступеня представлена у таблиці 8.

Таблиця 8

Частота виникнення гематологічних відхилень 3 та 4 ступеня у клінічних дослідженнях у пацієнтів з резистентністю або непереносимістю до попередньої іматиніб-терапії^a
	Хронічна фаза (n = 165)^б	Фаза акселерації (n = 157)^с	Мієлоїдна бластна фаза (n = 74)^с	Лімфоїдна бластна фаза Ph + ГЛЛ (n = 168)^с
	Процент (%) пацієнтів
Гематологічні показники
Нейтропенія	36	58	77	76
Тромбоцитопенія	23	63	78	74
Анемія	13	47	74	44

^а- Дослідження оптимізації дози 3 фази представлені у дворічному спостереженні.

^b- Результати дослідження CA180–034 в рекомендованій початковій дозі 100 мг 1 раз на добу.

^c- Результати дослідження CA180–035 в рекомендованій початковій дозі 140 мг 1 раз на добу.

Гематологічні відхилення: нейтропенія (3 ступеня ≥ 0,5– < 1,0 × 10⁹/л, 4 ступеня < 0,5 × 10⁹/л); тромбоцитопенія (3 ступеня ≥ 25 — < 50 × 10⁹/л, 4 ступеня < 25 × 10⁹/л); анемія (рівень гемоглобіну 3 ≥ 65 — < 80 г/л, 4 ступеня < 65 г/л). Сумарна цитопенія 3 або 4 ступеня серед пацієнтів, які лікувалися препаратом у дозуванні 100 мг 1 раз на добу, була подібна в періодах 2 та 5 років, включаючи нейропенію (35% порівняно з 36%), тромбоцитопенію (23% порівняно з 24%) та анемію (13% порівняно з 13%). Серед пацієнтів з мієлосупресією 3 або 4 ступеня одужання в цілому наставало після призупинення приймання препарату та/або після зменшення дозування та припинення лікування у 5% пацієнтів. Більшість пацієнтів продовжувало лікування, але мієлосупресія вже не виникала.

Біохімія.

Під час проведення дослідження вперше діагностованого ХМЛ у хронічній фазі було виявлено гіпофосфатемію 3 або 4 ступеня у 4% пацієнтів, які лікувалися дазатинібом, а також підвищення трансамінази, креатиніну та білірубіну 3 або 4 ступеня у ≤ 1% пацієнтів через як мінімум 12 місяців контролю у динаміці. Через як мінімум 60 місяців контролю у динаміці сумарний коефіцієнт гіпофосфатемії 3 або 4 ступеня становив 7%, підвищення креатиніну та білірубіну 3 або 4 ступеня — 1%, а коефіцієнт підвищення трансамінази 3 або 4 ступеня залишився 1%. Лікування дазатинібом не припинялося через наявність представлених біохімічних лабораторних показників.

2 роки контролю у динаміці.

Підвищення трансамінази або білірубіну 3 або 4 ступеня було виявлено у 1% пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі (при резистентності або непереносимості іматинібу), але такі показники виявилися в 1–7% пацієнтів із ХМЛ та Ph-позитивним ГЛЛ у прогресуючій фазі. Зазвичай вони контролювалися шляхом зменшення дозування або припинення застосування препарату. На III етапі дослідження оптимізації дозування при лікуванні ХМЛ у хронічній фазі підвищення трансамінази або білірубіну 3 або 4 ступеня було виявлено в ≤ 1% пацієнтів з подібним захворюванням серед чотирьох груп, які проходили лікування. На III етапі дослідження оптимізації дозування при лікуванні ХМЛ або Ph-позитивного ГЛЛ у прогресуючій фазі підвищення трансамінази або білірубіну 3 або 4 ступеня було виявлено в 1-5% пацієнтів серед груп, які проходили лікування. Приблизно у 5% пацієнтів, які лікувалися дазатинібом та мали нормальний рівень показників, у деякий момент виникла перехідна гіпокальціємія 3 або 4 ступеня під час дослідження. Загалом зв’язку між зменшенням кальцію та клінічними симптомами не було. Пацієнти з гіпокальціємією 3 або 4 ступеня часто одужували від цього захворювання шляхом перорального застосування кальцію. Гіпокальціємія, гіпокаліємія та гіпофосфатемія 3 або 4 ступеня виявилися у пацієнтів із ХМЛ усіх фаз, але найчастіше — у пацієнтів з мієлоїдним або лімфоїдним бластним ХМЛ та Ph-позитивним ГЛЛ. Підвищення креатиніну 3 або 4 ступеня виникло в < 1% пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі та частіше в 1–4% пацієнтів із ХМЛ у прогресуючій фазі.

Діти.

Профіль безпеки при застосуванні дазатинібу у вигляді монотерапії у дітей з Ph + ХМЛ у хронічній фазі був порівнянний із профілем безпеки у дорослих. Профіль безпеки при застосуванні дазатинібу у поєднанні з хіміотерапією у дітей з Ph+ ГЛЛ відповідав відомому профілю безпеки дазатинібу у дорослих та очікуваним ефектам хіміотерапії, за винятком більш низького показника плеврального випоту у дітей порівняно з дорослими. У педіатричних дослідженнях терапії ХМЛ показники лабораторних відхилень були аналогічними з відомим профілем лабораторних показників у дорослих.

У педіатричних дослідженнях терапії ГЛЛ показники лабораторних відхилень відповідали відомому профілю лабораторних показників у дорослих у контексті пацієнтів із гострим лейкозом, як отримували хіміотерапію.

Особливі групи населення.

Хоча результати дослідження безпеки дазатинібу для пацієнтів літнього віку подібні до результатів груп із меншим віком, є більша вірогідність того, що у пацієнтів віком від 65 років виникнуть побічні реакції, які відзначаються, зазвичай такі як стомленість, плевральний випіт, задишка, кашель, кровотеча з нижнього відділу шлунково-кишкового тракту та порушення апетиту, а також є більша вірогідність виникнення менш частих побічних реакцій, таких як здуття живота, запаморочення, перикардіальний випіт, застійна серцева недостатність та зниження маси тіла. Тому пацієнтів літнього віку необхідно ретельно контролювати (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Аналоги Дазатиніб-Віста