Фармакодинаміка.

Механізм дії

Лікарський засіб Примовіст — це парамагнітний контрастний засіб для магнітно-резонансної візуалізації.

Ефект посилення контрастності обумовлений гадоксетатом (Gd-EOB-DTPA), іонним комплексом, що складається з гадолінію (ІІІ) та ліганду етоксибензил-діетилентриамін-пентаоцтової кислоти (EOB-DTPA). При скануванні із використанням Т₁-зважених імпульсних послідовностей скорочення часу поздовжньої релаксації збуджених атомних ядер, викликане іонами гадолінію, збільшує інтенсивність сигналу і, таким чином, підвищує контрастність зображення деяких тканин.

Фармакодинамічні впливи

Гадоксетат динатрію зменшує час релаксації навіть при низьких концентраціях. При рН 7, напруженості магнітного поля 0,47 Т та температурі 40 °С релаксивність r₁, що визначається за впливом на час поздовжньої релаксації Т₁ протонів у плазмі, становить близько 8,7 л/ммоль/с, релаксивність (r₂), що визначається за впливом на час поздовжньої релаксації (Т₂) становить біля 8,56 л/ммоль/с. При напруженості магнітного поля 1,5 Т та температурі 37 °С релаксивність у плазмі становить: r₁= 6,9 л/ммоль/с, r₂= 8,7 л/ммоль/с. Релаксивність незначною мірою залежить від напруженості магнітного поля.

EOB-DTPA утворює стабільний комплекс із парамагнітним іоном гадолінію з надзвичайно високою термодинамічною стабільністю (log KGdl = 23,46). Gd-EOB-DTPA є гідрофільною сполукою із високою водорозчинністю та коефіцієнтом розподілення між н-бутанолом та буфером при рН 7,6 близько 0,011. Через ліпофільність етоксибензильного фрагмента гадоксетат динатрію виявляє двофазний принцип дії: розподіл у позаклітинному просторі після болюсної ін’єкції з наступним селективним захопленням гепатоцитами. Релаксивність r₁ у тканинах печінки становить 16,6 л/ммоль/с (при 0,47 Т), що підвищує інтенсивність сигналу тканин печінки. Далі гадоксетат динатрію екскретується із жовчю.

Ураження із відсутньою або зниженою функцією гепатоцитів (цисти, метастази, більшість гепатоцелюлярних карцином) не будуть накопичувати лікарський засіб Примовіст. Добре диференційована гепатоцелюлярна карцинома може містити функціонуючі гепатоцити та показувати деяке контрастування візуалізації у гепатоцитарній фазі. Тому необхідна додаткова клінічна інформація для встановлення правильного діагнозу.

Субстанція не виявляє якихось виражених пригнічувальних властивостей відносно ферментів у клінічно значущих концентраціях.

Візуалізація

Після болюсної ін’єкції лікарського засобу Примовіст динамічна візуалізація в артеріальній, портовенозній та рівноважній фазах дозволяє отримати неоднакову часову картину контрастування різних типів уражень печінки як основи для радіологічної характеристики уражень.

Контрастування паренхіми печінки у ході гепатоцитарної фази дозволяє визначити кількість уражених ділянок печінки, їх сегментарний розподіл, візуалізацію та межі, що покращує виявлення уражень. Розрізнення уражень печінки за характером динаміки контрастування/вимивання контрастного засобу дозволяє отримати додаткову інформацію.

Відтермінована (гепатоцитарна) фаза може досліджуватися через 20 хвилин після ін’єкції, при цьому період візуалізації триває не менше 120 хвилин.

Результати діагностики та технічної ефективності у ході клінічних досліджень вказують на мінімальне покращення при візуалізації через 20 хвилин після ін’єкції порівняно з періодом 10 хвилин після ін’єкції.

Період візуалізації зменшується до 60 хвилин у пацієнтів, які потребують діалізу, та у пацієнтів з підвищеним рівнем білірубіну (> 3 мг/дл).

Печінкова екскреція лікарського засобу Примовіст спричиняє контрастування жовчовивідної системи.

Фізико-хімічні властивості готового до застосування розчину лікарського засобу Примовіст:

Педіатричні пацієнти

Дослідження методом спостереження було проведено із залученням 52 педіатричних пацієнтів (віком від 2 місяців до 18 років). Пацієнти були направлені на магнітно-резонансну візуалізацію (МРВ) печінки із застосуванням лікарського засобу Примовіст для оцінки підозрюваних або відомих фокальних уражень печінки. Додаткова діагностична інформація була отримана при порівнянні магнітно-резонансних зображень печінки із контрастуванням і без контрастування. Повідомлялося про тяжкі побічні реакції, однак жодна не була оцінена дослідником як пов’язана із застосуванням лікарського засобу Примовіст через ретроспективний характер та малу кількість зразків цього дослідження не можна зробити висновок щодо ефективності та безпеки застосування лікарського засобу для дітей.

Фармакокінетика.

Розподіл

Після внутрішньовенного введення профіль «концентрація–час» динатрієвої солі гадоксетової кислоти характеризувався біекспоненційним зниженням. Динатрієва сіль гадоксетової кислоти розподіляється у позаклітинному просторі (об’єм розподілу у рівноважному стані близько 0,21 л/кг). Субстанція виявляє незначне зв’язування з білками (менше 10%). Лікарський засіб проникає через плацентарний бар’єр у незначній кількості.

Динатрію гадоксетат є лінійним гадолінієвмісним контрастним засобом (GdCA). Дослідження показали, що після застосування GdCA гадоліній затримується у тілі. Це включає затримку у мозку та інших тканинах і органах.

Застосування GdCA може спричиняти дозозалежне підвищення інтенсивності Т₁–зваженого сигналу у мозку, особливо у зубчастому ядрі, блідому шарі та таламусі. Підвищення інтенсивності сигналу та доклінічні дані вказують на те, що гадоліній вивільняється з лінійних гадолінієвмісних контрастних засобів.

Біотрансформація

Гадоксетат динатрію не метаболізується.

Виведення

Динатрієва сіль гадоксетової кислоти (Gd-EOB-DTPA) в еквівалентних кількостях виводиться нирками та через печінку. Період напіввиведення Gd-EOB-DTPA становив приблизно 1 годину. Фармакокінетика була лінійною до дози 0,4 мл/кг (100 мкмоль/кг). Загальний кліренс (Cl_tot) становив близько 250 мл/хв, в той час як нирковий кліренс (Cl_r) становив близько 120 мл/хв.

Характеристики окремих груп пацієнтів.

Пацієнти літнього віку (від 65 років)

Через фізіологічні зміни функції нирок із віком кліренс у плазмі крові гадоксетату динатрію зменшувався з 210 мл/хв у пацієнтів молодшого віку до 163 мл/хв у пацієнтів віком від 65 років. Кінцевий період напіввиведення та системний розподіл були вищими у літніх пацієнтів (2,3 години та 197 мкмоль × год/л, порівняно з 1,6 години та 153 мкмоль × год/л). Виведення нирками введеної дози відбувається у всіх пацієнтів в повному об’ємі через 24 години, різниці між здоровими пацієнтами літнього та молодшого віку не виявлено.

Ниркова та/або печінкова недостатність

У пацієнтів із легким та помірним ступенем порушення функції печінки порівняно із здоровими добровольцями спостерігалося підвищення плазмових концентрацій, періоду напіввиведення та виведення із сечею, а також зниження виведення через печінку від легкого до помірного ступеня. Однак не спостерігалося клінічно значущої різниці у контрастуванні печінкового сигналу. У пацієнтів із тяжким порушення функції печінки, особливо у пацієнтів з аномально високими (> 3 мг/дл) рівнями білірубіну, AUC підвищувалася до 259 мкмоль × год/л порівняно із 160 мкмоль × год/л у контрольній групі. Період напіввиведення був підвищений до 2,6 години порівняно з 1,8 години у контрольній групі. Виведення гепатобіліарною системою значно знижувалося до 5,7% введеної дози, а також знижувалося контрастування печінкового сигналу.

У пацієнтів із кінцевою стадією ниркової недостатності AUC підвищувалася у 6 разів до 903 мкмоль × год/л, а кінцевий період напіввиведення подовжувався до 20 годин. Гемодіаліз підвищує кліренс гадоксетату динатрію (див. розділ «Особливості застосування»). Загалом при проведенні процедури діалізу протягом 3 годин близько 30% дози гадоксетату динатрію було виведено через 1 годину після введення. Додатково до впливу гемодіалізу на кліренс значна фракція введеної дози гадоксетату динатрію виводиться у таких пацієнтів із жовчю, на що вказує середній ступінь вилучення близько 50% у калі протягом 4 днів (діапазон від 24,6 до 74,0%; n = 6 пацієнтів).

Доклінічні дані з безпеки

У стандартних дослідженнях гострої та субхронічної токсичності, генотоксичності та сенсибілізувального потенціалу не було виявлено специфічного ризику для людського організму.

Серцево-судинна безпека. Незначне та транзиторне подовження інтервалу QT спостерігалося у собак при дослідженні найвищої дози 0,5 ммоль/кг, що відповідає 20-кратній дозі для людини. У високих концентраціях Gd-EOB-DTPA блокує ген специфічних калієвих каналів серця (ген hERG) та подовжує тривалість потенціалу дії папілярних м’язів у ізольованих морських свинок. Це вказує на можливість індукції подовження інтервалу QT при передозуванні лікарського засобу Примовіст. У дослідженнях фармакологічної безпеки не спостерігалося впливу на інші системи органів.

Репродуктивна токсикологія та лактація. У дослідженнях ембріотоксичності у кролів після повторного застосування 0,2 ммоль/кг Gd-EOB-DTPA, що становить 25,9-кратну (з розрахунку на площу поверхні тіла) або 80-кратну (з розрахунку на масу тіла) рекомендовану дозу для людини, спостерігалася підвищена кількість постімплантаційних втрат та підвищений рівень абортів. У щурів менше ніж 0,5% внутрішньовенно введеної дози (0,1 ммоль/кг) радіоактивно міченого гадоксетату виділялося з грудним молоком. Абсорбція після перорального застосування була дуже низькою у щурів (0,4%).

Дані щодо молодих тварин. Дослідження токсичності при одноразовому введенні та багаторазових дозах у новонароджених і молодих щурів якісно не відрізнялися від тих, що спостерігалися у дорослих щурів, але молоді є більш чутливими.

Місцева переносимість. Реакції місцевої непереносимості спостерігалися лише після внутрішньом’язового введення Gd-EOB-DTPA.

Канцерогенність. Досліджень канцерогенності не проводилося.

Аналоги Примовіст