Брадіаритмія

Початок лікування препаратом Фінголімод-Віста супроводжується тимчасовим зниженням частоти серцевих скорочень, а також може бути пов’язаний із затримкою атріовентрикулярної провідності, зокрема є окремі повідомлення про транзиторну повну АВ-блокаду, яка спонтанно зникає (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Побічні реакції»). Після застосування першої дози фінголімоду зниження частоти серцевих скорочень починається протягом 1 години і досягає максимуму приблизно на 6 годину. Цей ефект після застосування зберігається упродовж декількох наступних днів, хоча зазвичай симптоми виражені більш м’яко та проходять протягом кількох тижнів. При продовженні застосування фінголімоду частота серцевих скорочень у середньому повертається до початкової протягом одного місяця, хоча у деяких пацієнтів може не повернутися до початкового рівня до кінця першого місяця. Патологічні зміни провідності були зазвичай тимчасовими та асимптомними. Ці зміни зазвичай не вимагали проведення лікування і зникали протягом перших 24 годин при продовженні лікування. У разі необхідності зниження частоти серцевих скорочень, індуковане фінголімодом, можна припинити парентеральним введенням атропіну або ізопреналіну.

До застосування фінголімоду та наприкінці 6-годинного періоду після прийому його першої дози всім пацієнтам слід зробити електрокардіограму (ЕКГ) та виміряти артеріальний тиск. Рекомендується спостереження за всіма пацієнтами з погодинним вимірюванням частоти пульсу та артеріального тиску протягом 6 годин для виявлення симптомів брадикардії. Рекомендовано тривалий (у реальному часі) ЕКГ-моніторинг протягом цього 6-годинного періоду.

Такі ж запобіжні заходи, як і для першої дози, рекомендуються, коли пацієнти переходять з добової дози 0,25 мг на добову дозу 0,5 мг.

У разі розвитку симптомів післядозової брадіаритмії, якщо потрібно, слід призначити належне лікування та проводити спостереження за пацієнтом до зникнення симптомів. Якщо є необхідність медикаментозного втручання у період спостереження після першого прийому фінголімоду, слід проводити моніторинг протягом ночі в умовах медичного закладу та провести спостереження після другого прийому лікарського засобу Фінголімод-Віста.

Початок лікування фінголімодом пов’язаний із затримкою атріовентрикулярної провідності, зазвичай АВ-блокади першого ступеня (тривалі інтервали PR на ЕКГ) після початку лікування у дорослих та дітей. У дорослих пацієнтів під час проведення клінічних випробувань затримка атріовентрикулярної провідності спостерігалася у 4,7% пацієнтів, які отримували 0,5 мг фінголімоду, у 2,8% пацієнтів, які отримували інтерферон бета-1а внутрішньом’язово, та в 1,6% пацієнтів, які отримували плацебо. АВ-блокада другого ступеня, зазвичай тип Мобітца I (Wenckebach), спостерігалася у менш ніж 0,2% випадків у дорослих пацієнтів, які отримували 0,5 мг фінголімоду у клінічних випробуваннях. Аномалії провідності у більшості випадків були тимчасовими, безсимптомними, зазвичай не потребували лікування і вжиття заходів протягом перших 24 годин лікування. Поодинокі випадки перехідного процесу, що спонтанно знімають повністю АВ-блокаду, було зареєстровано під час постмаркетингового застосування фінголімоду. Хоча більшість пацієнтів не потребували медичного втручання, один пацієнт, який отримував 0,5 мг фінголімоду, отримував ізопреналін для безсимптомної АВ-блокади другого ступеня, тип Мобітца I.

Якщо частота серцевих скорочень на 6 годині є найнижчою з моменту застосування першої дози (максимальна фармакодинамічна дія на серце ще може не проявитися), моніторинг слід продовжити як мінімум на 2 години і доти, доки частота серцевих скорочень не збільшиться знову. Крім того, якщо через 6 годин частота серцевих скорочень становить < 45 ударів за хвилину у дорослих, < 55 ударів за хвилину у дітей віком від 12 років або < 60 ударів за хвилину у дітей віком від 10 до 12 років або ЕКГ показує виникнення АВ-блокади другого ступеня чи вище, або інтервал QTc ≥ 500 мс, слід проводити розширений моніторинг (принаймні протягом ночі) до зникнення проявів. Поява у будь-який час АВ-блокади третього ступеня також вимагає розширеного моніторингу (принаймні протягом ночі). Дуже рідко надходили повідомлення про інверсію зубця T у дорослих пацієнтів, які застосовували фінголімод. У разі інверсії зубця T лікар повинен переконатися у відсутності асоційованих ознак або симптомів міокардіальної ішемії. Якщо є підозра на міокардіальну ішемію, рекомендується звернутися за консультацією до кардіолога. Через ризик розвитку серйозних порушень серцевого ритму лікарський засіб Фінголімод-Віста протипоказано призначати пацієнтам із синоатріальною блокадою серця, симптоматичною брадикардією або рецидивуючими втратами свідомості в анамнезі чи пацієнтам зі значним подовженням інтервалу QT (QTc > 470 мс (дорослі жінки), QTc > 460 мс (діти жіночої статі) або > 450 мс (дорослі та діти чоловічої статі). Оскільки пацієнти із зупинкою серця в анамнезі, неконтрольованою артеріальною гіпертензією або тяжким апное уві сні, що не лікувалися, можуть погано переносити виражену брадикардію, призначати їм фінголімод протипоказано. Застосування фінголімоду таким пацієнтам слід розглядати тільки тоді, коли очікувана користь переважає потенційний ризик.

Рекомендується до початку лікування одержати консультацію кардіолога з питань належного моніторингу, а також провести розширений моніторинг, принаймні протягом ночі (див. також розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування лікарського засобу Фінголімод-Віста пацієнтам з аритмією, що вимагає лікування антиаритмічними препаратами класу Ia (такими як хінідин, дизопірамід) або класу III (такими як аміодарон, соталол), не досліджували. Антиаритмічні препарати класу Ia і класу III асоційовані з випадками піруетної тахікардії (torsades de pointes) у пацієнтів із брадикардією (див. розділ «Протипоказання). Оскільки початок застосування лікарського засобу Фінголімод-Віста супроводжується зниженням частоти серцевих скорочень, його протипоказано призначати одночасно з такими лікарськими засобами. Досвід застосування фінголімоду пацієнтам, які одержують супутню терапію бета-блокаторами, блокаторами кальцієвих каналів, що знижують частоту серцевих скорочень (наприклад, верапаміл або дилтіазем), або іншими лікарськими засобами, які зменшують частоту серцевих скорочень (наприклад, івабрадин, дигоксин, антихолінестеразні засоби або пілокарпін), обмежений. Оскільки на початку лікування фінголімодом також відзначалося зменшення частоти серцевих скорочень, супутнє застосування цих лікарських засобів на початку застосування фінголімоду може супроводжуватися розвитком тяжкої брадикардії та блокади серця. Через можливий адитивний вплив на частоту серцевих скорочень лікування фінголімодом у більшості випадків не слід призначати пацієнтам, які одержують супутню терапію цими лікарськими засобами. Призначення лікарського засобу Фінголімод-Віста цим пацієнтам можливе лише тоді, коли очікувана користь переважає можливий ризик. У разі призначення лікування препаратом Фінголімод-Віста рекомендується одержати консультацію кардіолога про переведення пацієнта на лікування препаратами, що не знижують частоту серцевих скорочень. Якщо застосування препаратів, що знижують частоту серцевих скорочень, не можна припиняти, рекомендується одержати консультацію кардіолога про належний моніторинг першої дози, а також провести розширений моніторинг, принаймні протягом ночі (див. також розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Спостерігалися окремі явища затримки початку дії протягом 24 годин після першого прийому фінголімоду, включаючи тимчасову асистолію та летальний випадок з невідомої причини. Інтерпретація цих випадків ускладнювалася застосуванням пацієнтами препаратів супутньої терапії та/або попередньо існуючим захворюванням. Взаємозв’язок цих явищ із застосуванням фінголімоду залишається невизначеним. Таким чином, всі пацієнти повинні перебувати під спостереженням лікаря протягом 6 годин для виявлення ознак та симптомів брадикардії. Якщо після прийому фінголімоду виникнуть симптоми брадіаритмії, необхідно забезпечити належне лікування та продовжити спостереження за пацієнтом, доки симптоми не зникнуть.

Вплив лікарського засобу на частоту серцевих скорочень і атріовентрикулярну провідність може виникнути знову при відновленні лікування препаратом Фінголімод-Віста та залежить від тривалості перерви і часу від початку застосування лікарського засобу. Після застосування першої дози необхідно організувати нагляд за пацієнтом у нічний час у стаціонарі, а також повторити моніторинг першої дози і після введення другої дози фінголімоду. Моніторинг першого прийому дози лікарського засобу, як і на початку лікування, рекомендується у разі переривання лікування на:

1 день або більше протягом перших 2 тижнів лікування;
більш ніж на 7 днів протягом 3 і 4 тижня лікування;
більше 2 тижнів після одного місяця лікування.

Якщо перерва в лікуванні має меншу тривалість, ніж вказано вище, то лікування слід продовжувати із застосуванням наступної дози.

Подовження інтервалу QT

У ретельному дослідженні впливу фінголімоду в дозах по 1,25 мг або 2,5 мг на інтервал QT у рівноважному стані, коли ще спостерігалася негативна хронотропна дія фінголімоду, застосування цього лікарського засобу призводило до подовження інтервалу QTc з верхньою межею 90% ДІ ≤ 13,0 мсек. Зв’язку між залежністю доза або експозиція/відповідь фінголімоду та подовженням інтервалу QTc немає. Сигнал, що вказує на підвищену частоту виникнення відхилень у інтервалі QTc, якщо це абсолютна зміна або зміна порівняно з вихідним рівнем, пов’язаних із застосуванням фінголімоду, відсутній.

Клінічна значущість цих показників невідома. У дослідженнях за участю пацієнтів із розсіяним склерозом клінічно значуща дія лікарського засобу на подовження інтервалу QTc не спостерігалася, але пацієнти з підвищеним ризиком подовження інтервалу QT не були включені у клінічні дослідження. Призначення лікарських засобів, які можуть призводити до подовження інтервалу QTc, краще уникати пацієнтам із релевантними факторами ризику, наприклад із гіпокаліємією або уродженим подовженням інтервалу QT.

Імуносупресія

Фінголімод має імуносупресивний вплив, що підвищує у пацієнтів ризик розвитку інфекцій, у тому числі опортуністичних, які можуть бути летальними, а також підвищує ризик розвитку лімфом та інших злоякісних новоутворень, зокрема на шкірі. Лікарі мають ретельно спостерігати за станом пацієнтів, особливо пацієнтів із супутніми захворюваннями чи відомими факторами, такими як попередня імуносупресивна терапія. Якщо є підозра щодо такого ризику, лікар має розглядати можливість припинення лікування у кожному конкретному випадку (див. також розділи «Особливості застосування» («Інфекції та новоутворення на шкірі») та «Побічні реакції» («Лімфома)). Інфекції

Основною фармакодинамічною дією лікарського засобу Фінголімод-Віста є дозозалежне зниження кількості лімфоцитів периферичної крові до 20-30% від початкових значень. Це виникає внаслідок зворотної секвестрації лімфоцитів у лімфоїдній тканині.

До початку лікування препаратом Фінголімод-Віста повинні бути в наявності результати останнього загального аналізу крові (тобто проведеного протягом 6 місяців або після припинення застосування попереднього курсу терапії). Загальний аналіз крові також рекомендується проводити періодично протягом лікування, на третьому місяці терапії та щонайменше щорічно надалі, а також у разі виникнення ознак інфекційного захворювання. Якщо підтверджена абсолютна кількість лімфоцитів < 0,2x10⁹/л, слід тимчасово припинити лікування до нормалізації показника, тому що у клінічних дослідженнях застосування фінголімоду тимчасово припиняли у пацієнтів з абсолютною кількістю лімфоцитів < 0,2x10⁹/л.

Початок лікування препаратом Фінголімод-Віста слід відкласти у пацієнтів із гострим інфекційним захворюванням в активній стадії до її завершення.

Герпесна вірусна інфекція

Серйозні, небезпечні для життя, а часом і летальні випадки енцефаліту, менінгіту або менінгоенцефаліту, спричинені вірусами простого герпесу та вітряної віспи, спостерігалися у будь-який час протягом лікування препаратом Фінголімод-Віста. У разі виникнення герпетичного енцефаліту, менінгіту або менінгоенцефаліту слід припинити прийом фінголімоду та призначити прийнятне лікування відповідної інфекції.

До початку терапії препаратом Фінголімод-Віста слід оцінити статус імунітету пацієнтів до varicella (вітряної віспи). Перед застосуванням лікарського засобу пацієнтам, у яких немає в анамнезі підтвердженої медичним працівником вітряної віспи або відсутній задокументований повний курс вакцинації проти вірусу вітряної віспи (VZV), рекомендовано пройти тест на виявлення антитіл до вірусу VZ. Рекомендується, щоб попередньо до початку лікування препаратом Фінголімод-Віста пацієнти з негативними результатами аналізу на наявність антитіл одержали повний курс щеплення від вітряної віспи, після чого початок лікування препаратом Фінголімод-Віста слід відкласти на один місяць до розвитку повного ефекту вакцинації.

Дія лікарського засобу Фінголімод-Віста на імунну систему може підвищити ризик розвитку інфекцій, у тому числі опортуністичних. Тому слід використовувати ефективні методи діагностики та лікування для пацієнтів із симптомами інфекційного захворювання, що виникло під час лікування. При оцінці пацієнта з підозрою на інфекцію, яка може бути серйозною, слід розглянути можливість звернення до лікаря, який має досвід лікування таких інфекцій. Протягом застосування лікарського засобу потрібно проінформувати пацієнтів про необхідність повідомляти лікареві про симптоми інфекційних захворювань. Слід розглянути питання щодо тимчасового припинення застосування лікарського засобу Фінголімод-Віста у разі розвитку в пацієнта серйозного інфекційного захворювання, а перед відновленням терапії провести оцінку співвідношення користь-ризик.

Криптококовий менінгіт

Зафіксовано випадки розвитку криптококового менінгіту (грибкової інфекції), іноді летального, під час постмаркетингового періоду, після приблизно 2–3 років лікування, хоча точний зв’язок з тривалістю лікування невідомий. Пацієнти із симптомами та ознаками, що відповідають криптококовому менінгіту (наприклад, із головним болем, який супроводжується змінами психічного стану, такими як сплутаність свідомості, галюцинації та/або зміни особистості), повинні негайно пройти ретельне діагностичне обстеження. У разі діагностування криптококового менінгіту лікування фінголімодом потрібно припинити і розпочати адекватну терапію. Необхідно провести консультації з іншими лікарями (наприклад, із лікарем-інфекціоністом), якщо поновлення лікування фінголімодом необхідне.

Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ)

Під час застосування фінголімоду зафіксовано випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ). ПМЛ — це опортуністична інфекція, яку спричиняє вірус Джона Каннінгема (вірус JC), що може призвести до тяжкої інвалідності або летального наслідку. Про випадки ПМЛ повідомлялося після 2–3 років монотерапії без попереднього прийому наталізумабу, хоча точний зв’язок із тривалістю лікування невідомий. Додаткові випадки ПМЛ спостерігалися у пацієнтів, які раніше приймали наталізумаб, прийом якого, як відомо, асоціюється з ПМЛ. ПМЛ може розвинутися виключно за наявності вірусної інфекції JC. При проведенні аналізу на вірус JC слід пам’ятати, що вплив лімфопенії на достовірність аналізу на антитіла до вірусу JC у пацієнтів, які отримують фінголімод, не вивчався. Також слід враховувати те, що негативний результат аналізу на антитіла до вірусу JC не виключає можливості розвитку вірусної інфекції JC у подальшому. Перед початком лікування фінголімодом потрібно мати результати МРТ на вихідному рівні (зазвичай МРТ проводять не раніше ніж за 3 місяці до початку лікування). Під час проведення стандартної МРТ (відповідно до національних та місцевих рекомендацій) лікарі повинні приділяти особливу увагу ураженням, які можуть свідчити про наявність ПМЛ. МРТ можна розглядати як один із елементів комплексних заходів зі спостереження за пацієнтами, які знаходяться у групі ризику розвитку ПМЛ. Зафіксовано випадки безсимптомної ПМЛ на основі результатів МРТ та позитивного аналізу на ДНК вірусу JC у спинномозковій рідині у пацієнтів, які застосовували фінголімод. У разі виникнення підозри на ПМЛ потрібно негайно провести МРТ з діагностичною метою та призупинити терапію фінголімодом до виключення підозрюваної ПМЛ.

Вірус папіломи людини (ВПЛ)

Повідомлялося про виникнення інфекції, спричиненої вірусом папіломи людини (ВПЛ), включаючи папілому, дисплазію, бородавки та рак, пов’язаний із ВПЛ, під час лікування фінголімодом у постмаркетингових умовах. Через імуносупресивні властивості фінголімоду слід розглянути вакцинацію проти ВПЛ до початку лікування фінголімодом з урахуванням рекомендацій щодо вакцинації. Обстеження на рак, включаючи ПАП-тест, рекомендується відповідно до стандартів догляду.

Після припинення лікування виведення фінголімоду з організму може тривати до двох місяців, тому протягом цього періоду слід продовжувати спостереження щодо виявлення інфекції. Пацієнтів потрібно проінформувати про необхідність повідомляти лікареві про симптоми інфекційного захворювання протягом двох місяців після відміни лікарського засобу.

Макулярний набряк

У 0,5% пацієнтів, які застосовували фінголімод у дозі 0,5 мг, зафіксовано розвиток макулярного набряку з або без виникнення симптомів з боку органів зору. Макулярний набряк у більшості випадків спостерігався протягом перших 3-4 місяців лікування. Таким чином, через 3-4 місяці після початку лікування рекомендується проведення офтальмологічного обстеження. Якщо під час застосування лікарського засобу виникають порушення зору, слід виконати обстеження очного дна, включаючи макулу. У пацієнтів з увеїтом в анамнезі, а також у пацієнтів із цукровим діабетом ризик розвитку макулярного набряку підвищений. Препарат Фінголімод-Віста не вивчався у пацієнтів із розсіяним склерозом і супутнім цукровим діабетом. Отже, пацієнтам із розсіяним склерозом та цукровим діабетом або увеїтом в анамнезі рекомендовано проводити офтальмологічне обстеження перед початком лікування і періодично протягом лікування. Продовження застосування лікарського засобу Фінголімод-Віста пацієнтам із макулярним набряком не оцінювалось. У випадку розвитку макулярного набряку рекомендується відміна лікування. При вирішенні питання про відновлення терапії після зникнення макулярного набряку слід враховувати потенційні переваги та ризики для кожного окремого пацієнта.

Функція печінки

Зафіксовано підвищення рівня печінкових ферментів, особливо аланінамінотрансферази (АЛТ), а також гаммаглутамілтрансферази (ГГТ) та аспартатамінотрансферази (АСТ) у пацієнтів, хворих на розсіяний склероз, які отримували препарат Фінголімод-Віста. Під час проведення клінічних досліджень у 8% пацієнтів, які застосовували фінголімод у дозі 0,5 мг, спостерігалося підвищення рівня АЛТ більше ніж у 3 рази понад верхню межу норми (ВМН) порівняно з 1,9% пацієнтів, які одержували плацебо. 5-разове перевищення ВМН спостерігалося у 1,8% пацієнтів, які застосовували фінголімод, та у 0,9% пацієнтів, які одержували плацебо. У клінічних дослідженнях лікування фінголімодом припиняли, якщо рівень печінкових трансаміназ у 5 разів перевищував ВМН. Повторне збільшення рівня печінкових трансаміназ спостерігалося при відновленні лікування фінголімодом у деяких пацієнтів, що підтверджує зв’язок цього небажаного явища із застосуванням фінголімоду. У клінічних дослідженнях збільшення рівня трансаміназ виникало у будь-який час протягом лікування, хоча більшість випадків спостерігалося протягом перших 12 місяців. Підвищений рівень трансаміназ у сироватці крові повертався до нормального приблизно протягом двох місяців після припинення лікування фінголімодом. Застосування лікарського засобу не досліджували у пацієнтів із тяжкими попередньо існуючими порушеннями функції печінки (клас С за Чайлдом-П’ю), тому призначати його цим пацієнтам не можна.

Через імуносупресивні властивості фінголімоду початок лікування слід відкласти для пацієнтів із вірусним гепатитом в активній стадії до її завершення.

Останні (тобто отримані протягом останніх 6 місяців) результати аналізів із визначення рівня трансаміназ і білірубіну повинні бути в наявності до початку лікування препаратом Фінголімод-Віста. При відсутності клінічних симптомів слід проводити моніторинг активності печінкових трансаміназ протягом 1, 3, 6, 9 і 12 місяців лікування і потім періодично. Якщо рівень печінкових трансаміназ більше ніж у 5 разів перевищує ВМН, слід ввести більш частий моніторинг, що включає вимірювання вмісту білірубіну та лужної фосфатази у сироватці крові. При повторному підтвердженні підвищеного рівня печінкових трансаміназ більше ніж у 5 разів порівняно з ВМН застосування лікарського засобу Фінголімод-Віста слід припинити та відновити тільки у разі нормалізації рівня трансаміназ.

У пацієнтів із симптомами, що свідчать по порушення функції печінки, такими як нудота, блювання, біль в абдомінальній ділянці, стомлюваність, анорексія або жовтяниця та/або чорна сеча невідомої етіології, слід перевірити активність печінкових ферментів, а при підтвердженні значущого ураження печінки відмінити препарат Фінголімод-Віста (наприклад, якщо активність печінкових трансаміназ більше ніж у 5 разів перевищує ВМН і/або підвищений рівень білірубіну в сироватці крові). Рішення про відновлення терапії буде залежати від того, чи визначена інша причина ураження печінки, та від користі відновлення терапії для пацієнта порівняно з ризиками рецидиву дисфункції печінки. Хоча даних, що дають змогу встановити зростання ризику підвищення показників печінкових проб при застосуванні лікарського засобу Фінголімод-Віста, у пацієнтів із попередньо існуючим захворюванням печінки немає, слід дотримуватися обережності при призначенні лікарського засобу Фінголімод-Віста пацієнтам, які мають значуще захворювання печінки в анамнезі.

Тромбоцитопенія

Може розвинутися тромбоцитопенія, тому до та періодично під час застосування цього лікарського засобу слід проводити аналіз крові.

Повідомлялося про випадки тяжкого загострення захворювання порівняно з тим, що було до початку застосування, після припинення лікування, яке зазвичай спостерігалося до 24 тижнів після відміни лікарського засобу.

Інтерференція із серологічними тестами

Оскільки фінголімод знижує кількість лімфоцитів у крові шляхом перерозподілу у вторинних лімфоїдних органах, показник кількості лімфоцитів периферичної крові не може бути використаний для оцінки статусу підгрупи лімфоцитів у пацієнтів, які застосовували лікарський засіб Фінголімод-Віста. Для лабораторних досліджень, у яких використовуються циркулюючі мононуклеарні клітини, потрібен забір більшого об’єму крові внаслідок зменшення кількості циркулюючих лімфоцитів.

Вплив на артеріальний тиск

Пацієнтам з артеріальною гіпертензією, контроль якої не досягається медикаментозним лікуванням, які не були допущені до участі у передмаркетингових клінічних дослідженнях, слід дотримуватися особливих застережних заходів при прийомі лікарського засобу Фінголімод-Віста.

У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу у пацієнтів, які застосовували фінголімод у дозі 0,5 мг, спостерігалося підвищення середнього показника систолічного тиску приблизно на 3 мм рт. ст. і діастолічного тиску приблизно на 1 мм рт. ст., що вперше відзначалося приблизно через 1 місяць після початку лікування. Таке підвищення зберігалося при продовженні лікування. У дворічному плацебо-контрольованому дослідженні про розвиток артеріальної гіпертензії як про небажане явище повідомлялося у 6,5% пацієнтів, які застосовували фінголімод у дозі 0,5 мг, та у 3,3% пацієнтів, які одержували плацебо. Отже, під час лікування препаратом Фінголімод-Віста слід проводити регулярний моніторинг артеріального тиску.

Респіраторні ефекти

Незначне дозозалежне зменшення показників обсягу форсованого видиху (FEV₁) і дифузійної здатності легенів для монооксиду вуглецю (DLCO) спостерігалося при застосуванні фінголімоду з першого місяця лікування і зберігалося стабільним. Препарат слід з обережністю призначати пацієнтам із тяжким респіраторним захворюванням, фіброзом легенів і хронічним обструктивним захворюванням легенів.

Синдром оборотної задньої енцефалопатії

У клінічних дослідженнях, а також у постмаркетинговий період були зареєстровані рідкісні випадки синдрому оборотної задньої енцефалопатії (PRES) при застосуванні фінголімоду в дозі 0,5 мг (див. розділ «Побічні реакції»). Виявлені симптоми включали раптову появу сильного головного болю, нудоту, блювання, зміни психічного стану, порушення зору і судоми. Симптоми PRES зазвичай мають оборотний характер, але можуть прогресувати до ішемічного інсульту або крововиливу в мозок. Затримка в діагностиці та лікуванні може призвести до необоротних неврологічних наслідків. Якщо підозрюється PRES, лікарський засіб Фінголімод-Віста слід відмінити.

Попереднє лікування імунодепресантами або імуномодуляторами

Не проводилось досліджень з метою оцінки ефективності та безпеки фінголімоду при переведенні пацієнтів із терапії терифлуномідом, диметилфумаратом або алемтузумабом на лікарський засіб Фінголімод-Віста. При переведенні пацієнтів з іншого препарату, що модифікує захворювання, на препарат Фінголімод-Віста необхідно враховувати його період напіввиведення і механізм дії, щоб уникнути адитивного імунного ефекту і водночас мінімізувати ризик реактивації захворювання. Рекомендується проведення загального аналізу крові до початку застосування лікарського засобу Фінголімод-Віста, щоб переконатися, що ефект попередньої терапії на імунну систему (тобто цитопенія) вже усунений.

Інтерферон бета, глатирамеру ацетат або диметилфумарат

Зазвичай прийом лікарського засобу Фінголімод-Віста можна розпочинати одразу після припинення застосування інтерферону бета, глатирамеру ацетату або диметилфумарату. Для диметилфумарату період вимивання має бути достатнім для повернення показників крові до норми до початку лікування препаратом Фінголімод-Віста.

Наталізумаб або терифлуномід

Слід проявляти пильність щодо потенційних супутніх ефектів з боку імунної системи при переведенні пацієнтів з наталізумабу або терифлуноміду на лікарський засіб Фінголімод-Віста. Рекомендується ретельна оцінка терміну початку лікування у кожному конкретному випадку.

Період виведення зазвичай триває до 2–3 місяців після припинення застосування. Терифлуномід також повільно виводиться із плазми крові. Без процедури прискореної елімінації кліренс терифлуноміду із плазми крові може становити від декількох місяців до 2 років. Як зазначено у короткій характеристиці лікарського засобу терифлуномід, рекомендується процедура прискореної елімінації або ж як альтернатива — період вимивання не менше 3,5 місяця.

Слід проявляти пильність щодо потенційних супутніх ефектів з боку імунної системи при переведенні пацієнтів з наталізумабу або терифлуноміду на лікарський засіб Фінголімод-Віста. Рекомендується ретельна оцінка термінів початку лікування у кожному конкретному випадку.

Алемтузумаб

Алемтузумаб виявляє глибокий і тривалий імуносупресивний ефект. Оскільки фактична тривалість цього ефекту невідома, не рекомендується розпочинати терапію препаратом Фінголімод-Віста після застосування алемтузумабу, окрім випадків, коли очікувана користь від такого лікування явно переважає можливий ризик для конкретного пацієнта. Рішення щодо супутнього застосування пролонгованого курсу кортикостероїдів слід ретельно зважити.

Супутнє застосування потужних індукторів CYP450

Слід з обережністю застосовувати фінголімод разом із потужними індукторами CYP450. Супутнє застосування звіробою не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Новоутворення

Новоутворення на шкірі

Фіксувалися випадки базально-клітинної карциноми (БКК) та інших новоутворень на шкірі, включаючи злоякісну меланому, плоскоклітиниий рак, саркому Капоші та карциному Меркеля у пацієнтів, які отримували препарат Фінголімод-Віста. Рекомендується посилене спостереження щодо виникнення уражень шкіри, а також медична оцінка шкіри на початку лікування та кожні 6–12 місяців, беручи до уваги клінічну оцінку. У разі виявлення підозрілих уражень пацієнта необхідно направити до дерматолога.

Оскільки існує потенційний ризик росту злоякісних пухлин, пацієнти, які приймають фінголімод, мають бути попереджені про ризик перебування під сонячними променями без захисту. Цим пацієнтам протипоказана супутня УФ-B фототерапія чи ПУВА-терапія (фотохіміотерапія).

Лімфоми

Були випадки лімфоми різних видів у клінічних дослідженнях і в постмаркетинговому застосуванні. Зафіксовані випадки були неоднорідні за своєю природою, головним чином неходжкінська лімфома, включаючи В-клітинні і Т-клітинні лімфоми. Спостерігали випадки шкірної Т-клітинної лімфоми (грибоподібний мікоз). Також зафіксовано летальний випадок В-клітинної лімфоми, позитивної на вірус Епштейна — Барра (EBV). При підозрі на лімфому слід припинити застосування лікарського засобу Фінголімод-Віста.

Тумефактивні ураження

Рідкісні випадки тумефактивних уражень, пов’язаних із рецидивом розсіяного склерозу, були зареєстровані в постмаркетингових умовах. У разі тяжких рецидивів слід проводити МРТ для виключення тумефактивних уражень. Припинення терапії повинно розглядатися лікарем у кожному конкретному випадку з урахуванням індивідуальної користі та ризиків.

Жінки дітородного віку

Через ризик для плода фінголімод протипоказаний вагітним та жінкам дітородного віку, які не використовують ефективну контрацепцію. Перед початком лікування жінки з дітородним потенціалом повинні бути поінформовані про цей ризик для плода, повинні мати негативний тест на вагітність і повинні використовувати ефективну контрацепцію під час лікування і протягом двох місяців після припинення лікування.

Повернення активності хвороби (рикошет) після припинення лікування фінголімодом

У постмаркетингових спостереженнях серйозне загострення захворювання спостерігалося рідко — у деяких пацієнтів, яким припиняли лікування фінголімодом. Зазвичай це спостерігалося протягом 12 тижнів після припинення лікування фінголімодом, але також можливо протягом 24 тижнів після припинення лікування фінголімодом. Тому слід проявляти обережність при припиненні терапії фінголімодом. Якщо припинення лікування фінголімодом вважається необхідним, слід розглянути можливість рецидиву виключно високої активності захворювання, а пацієнтів контролювати щодо наявності відповідних ознак і симптомів, а також при необхідності розпочати відповідне лікування (див. «Припинення терапії» нижче).

Припинення терапії

У разі прийняття рішення про припинення лікування препаратом Фінголімод-Віста необхідний 6-тижневий інтервал без медикаментозного лікування з огляду на період напіввиведення лікарського засобу, щоб вивести фінголімод із кровотоку. У більшості пацієнтів кількість лімфоцитів поступово повертається до нормального рівня протягом 1-2 місяців після припинення терапії, хоча деяким пацієнтам для повного одужання може знадобитися значно більше часу. Використання інших методів лікування протягом цього інтервалу призведе до супутнього з фінголімодом впливу. Відновлення лікування протягом цього періоду буде призводити до супутньої експозиції фінголімоду. Застосування імуносупресантів невдовзі після відміни лікарського засобу Фінголімод-Віста може призводити до адитивного впливу на імунну систему, тому необхідна обережність.

Також слід дотримуватися обережності при припиненні терапії фінголімодом через ризик рикошету (див. «Повернення активності хвороби (рикошет) після припинення прийому фінголімоду» вище). Якщо припинення застосування лікарського засобу Фінголімод-Віста вважається необхідним, пацієнтів слід контролювати протягом цього часу щодо відповідних ознак можливого рикошету.

Діти

Профіль безпеки у педіатричних пацієнтів схожий на такий у дорослих, тому особливості застосування для дорослих також стосуються і дітей.

Зокрема при призначенні фінголімоду дітям слід враховувати наступне:

Необхідно бути обережними під час застосування першої дози. Такі ж запобіжні заходи, як і при застосуванні першої дози, рекомендуються, коли пацієнти переходять з добової дози 0,25 мг на добову дозу 0,5 мг.
У контрольованому педіатричному дослідженні D2311 повідомлялося про випадки судом, тривоги, пригніченого настрою та депресії з більшою частотою захворювань у пацієнтів, які застосовували фінголімод, порівняно з пацієнтами, які застосовували інтерферон бета-1а. Для цієї підгрупи необхідна обережність.
Легке ізольоване підвищення білірубіну зафіксовано у дітей, які застосовували лікарський засіб.
Педіатричним пацієнтам рекомендовано пройти вакцинацію відповідно до діючих рекомендацій щодо вакцинації перед початком терапії лікарським засобом Фінголімод-Віста.
Є дуже обмежена кількість даних щодо застосування лікарського засобу дітям віком від 10 до 12 років, з масою тіла менше 40 кг або на стадії Таннера < 2. У цих підгрупах потрібна обережність через дуже обмежені дані, наявні з досвіду клінічних досліджень.
Дані щодо безпеки при тривалому застосуванні дітям відсутні.

Фінголімод (Fingolimodum)