Конфундус® Тріо (Confundus® Trio)
Леводопа - 100 мг
Карбідопа - 25 мг
Ентакапон - 200 мг
фармакодинаміка. Згідно із сучасними даними, симптоми хвороби Паркінсона пов’язані зі зменшенням кількості допаміну у смугастому тілі. Допамін не проходить крізь ГЕБ. Леводопа, попередник допаміну, проходить через ГЕБ та зменшує вираженість симптомів хвороби. Якщо леводопу приймати без інгібіторів метаболічних ферментів, вона більшою мірою метаболізується на периферії, і лише незначна частина прийнятої дози досягає ЦНС.
Карбідопа та бенсеразид, інгібітори периферійної ДОФА (L-дигідроксифенілаланін)-декарбоксилази (ДДК), зменшують периферичний метаболізм леводопи до допаміну, тому більша кількість леводопи досягає мозку. Коли пригнічення декарбоксилування леводопи знижується при одночасному застосуванні інгібіторів ДДК, можна приймати леводопу в нижчій дозі, що знижує розвиток таких побічних реакцій, як нудота.
У разі пригнічення декарбоксилази інгібітором ДДК катехол-О-метилтрансфераза (КОМТ) стає основним периферичним метаболічним шляхом, що прискорює перетворення леводопи у 3-О-метилдопу (3-ОМД), яка є потенційно шкідливим метаболітом леводопи. Ентакапон є зворотним специфічним інгібітором КОМТ, який головним чином діє периферично та був розроблений для прийому разом із леводопою. Ентакапон уповільнює кліренс леводопи з кровообігу, що призводить до збільшення площі під кривою «концентрація-час» (AUC) у фармакокінетичному профілі леводопи. Отже, клінічна відповідь на кожну дозу леводопи посилюється та стає тривалішою.
Дія препарату підтверджується результатами клінічних досліджень, які ґрунтуються на подвійному сліпому методі.
Фармакокінетика
а) Загальні характеристики активних компонентів.
Абсорбція/розподіл. Існують істотні міжгрупові та внутрішньогрупові відмінності всмоктування леводопи, карбідопи та ентакапону. Леводопа та ентакапон швидко всмоктуються і виводяться. Порівняно з леводопою карбідопа всмоктується та виводиться дещо повільніше. Біодоступність леводопи становила 15–33% у разі прийому окремо від двох інших активних компонентів, біодоступність карбідопи становила 40–70%, а ентакапону — 35% після прийому дози 200 мг перорально. Їжа, багата на численні нейтральні амінокислоти, може призводити до затримки та зниження абсорбції леводопи. На всмоктування ентакапону їжа значно не впливає. Об’єм розподілу леводопи (0,36–1,6 л/кг маси тіла) та ентакапону (0,27 л/кг) незначний, дані про об’єм розподілу карбідопи відсутні.
Леводопа зв’язується з білками плазми крові лише незначною мірою, приблизно на 10–30%, а карбідопа — приблизно на 36%, тоді як ентакапон значно зв’язується з білками плазми крові (приблизно 98%), головним чином з альбуміном плазмі крові. У терапевтичних концентраціях ентакапон не заміщує інші ліки, які зв’язуються екстенсивно (наприклад варфарин, саліцилова кислота, бутадіон або діазепам), і не заміщується значною мірою ніяким із цих препаратів у терапевтичних або вищих концентраціях.
Метаболізм та виведення: леводопа екстенсивно метаболізується з утворенням різних метаболітів, найважливіші шляхи — це декарбоксилювання ДДК та О-метилювання КОМТ.
Карбідопа метаболізується до двох основних метаболітів, які виводяться із сечею у вигляді глюкуронідів та незв’язаних сполук. Незмінена карбідопа становить 30% загального виведення з сечею.
Ентакапон майже повністю метаболізується перед виведенням із сечею (10–20%) та жовчю/калом (80–90%). Основний метаболітичний шлях — глюкуронізація ентакапону, а його активний метаболіт — цис-ізомер — становить приблизно 5% загальної кількості у плазмі крові.
Загальний кліренс леводопи перебуває у межах 0,55–1,38 л/кг/год, а ентакапону — у межах 0,70 л/кг/год. Т½ (t½el) леводопи становить 0,6–1,3 год, карбідопи — від 2 до 3 год та ентакапону — від 0,4 до 0,7 год для кожного інгредієнта окремо.
Завдяки короткому Т½ при повторному прийомі стабільного накопичення леводопи чи ентакапону не відбувається.
Дані досліджень in vitro з використанням мікросомних препаратів печінки людини свідчать, що ентакапон інгібує цитохром Р450 2С9 (ІС50≈4µМ). Ентакапон незначно або взагалі не інгібує інші типи ізоферментів цитохрому Р450 (CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2D6, CYP 2Е1, CYP 3A та CYP 2С19).
Фармакокінетика в особливих груп пацієнтів
Пацієнти літнього віку: якщо леводопу приймати без карбідопи та ентакапону, її всмоктування у пацієнтів літнього віку інтенсивніше, а виведення — повільніше, ніж у молодих суб’єктів. Однак при комбінації карбідопи з леводопою всмоктування леводопи у молодих суб’єктів та людей літнього віку є подібним, хоча AUC у суб’єктів літнього віку у 1,5 раза вище завдяки зниженій активності інгібітора ДДК та нижчому кліренсу, на що впливає вік. Фармакокінетика ентакапону не залежить від віку.
Не існує значної різниці між AUC леводопи, карбідопи або ентакапону між молодшими (45–60 років) пацієнтами та особами літнього віку (60–75 років).
Стать: біодоступність леводопи значно вища у жінок, ніж у чоловіків, у зв’язку з різницею у масі тіла. На біодоступність карбідопи та ентакапону стать не впливає.
Порушення функцій печінки: метаболізм ентакапону повільніший у пацієнтів із порушенням функцій печінки легкого та середнього ступенів тяжкості (клас А та Б за Чайлдом — П’ю), що призводить до підвищених концентрацій ентакапону у плазмі крові у фазах всмоктування та виведення. Не повідомлялося про особливі дослідження фармакокінетики карбідопи та леводопи у пацієнтів із печінковою недостатністю, але попереджається, що пацієнтам із непрохідністю жовчних шляхів або тяжкою печінковою патологією слід приймати Конфундус Тріо з обережністю.
Порушення функцій нирок: порушення функції нирок не впливає на фармакокінетику ентакапону. Не повідомлялося про спеціальні дослідження фармакокінетики леводопи та карбідопи у пацієнтів із порушенням функції нирок. Однак для пацієнтів, які перебувають на діалізі, можна застосовувати довші інтервали дозування Конфундус Тріо.
хвороба Паркінсона. Рухові порушення (нестійкість), спричинені неефективністю дозування, при лікуванні леводопою/інгібіторами допа-декарбоксилази.
таблетки слід приймати перорально незалежно від прийому їжі.
В одній таблетці міститься одна лікувальна доза, тому необхідно приймати цілу таблетку.
Оптимальна добова доза Конфундус Тріо для кожного пацієнта має бути ретельно підібрана. Добову дозу Конфундус Тріо необхідно оптимізувати шляхом застосування однієї з таких концентрацій Конфундус Тріо: 50/12,5/200 мг, 100/25/200 мг, 150/37,5/200 мг або 200/50/200 мг леводопи/карбідопи/ентакапону.
Пацієнтів слід попередити про прийом тільки однієї таблетки Конфундус Тріо з підібраною дозою. У пацієнтів, які отримують менше 70–100 мг карбідопи на добу, можуть виникати нудота та блювання. Оскільки досвід застосування загальної добової дози вище 200 мг карбідопи обмежений, а максимальна рекомендована добова доза ентакапону становить 2000 мг, максимальна добова доза Конфундус Тріо становить 10 таблеток для дозувань 50/12,5/200 мг, 100/25/200 мг, 150/37,5/200 мг та 7 таблеток для дозування 200/50/200 мг.
Зазвичай Конфундус Тріо застосовують пацієнтам, які у цей час приймають відповідні дози леводопи або інгібіторів допа-декарбоксилази зі стандартним вивільненням та ентакапону.
Режим переведення пацієнтів, які приймають препарати з леводопою/ДДК інгібітором (карбідопа або бенсеразид) та таблетки з ентакапоном, на Конфундус Тріо
а) Пацієнти, які на цей момент приймають ентакапон та леводопу/карбідопу зі стандартним вивільненням у дозах, еквівалентних концентраціям таблеток Конфундус Тріо, можуть бути прямо переведені на відповідні таблетки Конфундус Тріо. Наприклад, пацієнт, який приймає одну таблетку 50/12,5 мг леводопи/карбідопи та одну таблетку ентакапону 200 мг 4 рази на добу, може приймати одну 50/12,5/200 мг таблетку Конфундус Тріо 4 рази на добу замість своїх звичайних доз леводопи/карбідопи та ентакапону.
б) Розпочинаючи лікування пацієнтів, які в цей час приймають дози ентакапону та леводопи/карбідопи, не еквівалентні таблеткам Конфундус Тріо 50/12,5/200 мг (або 100/25/200 мг, або 150/37,5/200 мг, або 200/50/200 мг), доза Конфундус Тріо має бути ретельно підібрана для отримання оптимальної клінічної відповіді. Спочатку необхідно відкоригувати дозу Конфундус Тріо так, щоб вона якнайбільше відповідала загальній добовій дозі леводопи, яку приймають.
в) Розпочинаючи лікування пацієнтів, які в цей час приймають ентакапон та леводопу/бенсеразид у лікарських формах зі стандартним вивільненням, прийом леводопи/бенсеразиду необхідно припинити напередодні увечері та розпочати прийом Конфундус Тріо наступного ранку. Слід розпочати з дози Конфундус Тріо, яка містить таку саму кількість леводопи або трохи більшу (5–10%).
Режим переведення на Конфундус Тріо пацієнтів, які зараз не лікуються ентакапоном. Розпочинати терапію Конфундус Тріо можна з доз, що відповідають лікуванню, яке зараз приймають пацієнти з хворобою Паркінсона та порушеннями рухів, пов’язаними з закінченням ефекту дози та стан яких не стабілізується поточним лікуванням із застосуванням інгібіторів леводопи/ДДК зі стандартним вивільненням. Проте безпосередній перехід з інгібітора леводопи/ДДК на Конфундус Тріо не рекомендується пацієнтам з дискінезією або тим, хто отримує дози леводопи вище 800 мг/добу. Цим пацієнтам рекомендовано запроваджувати лікування ентакапоном окремо та за необхідності коригувати дозу леводопи перед переведенням на Конфундус Тріо.
Ентакапон підсилює дію леводопи. Пацієнтам із дискінезією може знадобитися зниження дози леводопи на 10–30% на початку застосування препарату Конфундус Тріо. Добова доза леводопи може бути знижена розширенням інтервалів між застосуванням препарату та/чи зниженням дози леводопи залежно від клінічного стану пацієнта.
Коригування дози протягом курсу лікування. Якщо потрібна вища доза леводопи, потрібно розглянути підвищення частоти прийому доз та/чи застосування альтернативної концентрації Конфундус Тріо у межах рекомендацій з дозування.
Якщо потрібна нижча доза леводопи, загальну добову дозу Конфундус Тріо необхідно знизити шляхом зменшення частоти прийому, збільшуючи час між прийомами дози або шляхом зниження концентрації Конфундус Тріо.
Якщо разом із таблетками Конфундус Тріо приймати інші препарати леводопи, слід дотримуватися рекомендацій стосовно максимального дозування.
Припинення терапії препаратом Конфундус Тріо. Якщо лікування Конфундус Тріо (леводопа/карбідопа/ентакапон) потрібно припинити і пацієнта перевести на терапію леводопа/ДДК інгібіторами без ентакапону, для адекватного контролю за паркінсонічними симптомами необхідно підвищити дозу інших протипаркінсонічних препаратів, особливо леводопи.
Застосування для лікування дітей. Безпека та ефективність застосування Конфундус Тріо для лікування пацієнтів, які не досягли 18 років, не встановлені. Таким чином, не рекомендується застосування цього медичного препарату у дітей.
Застосування для лікування пацієнтів літнього віку. Пацієнти літнього віку не потребують спеціального підбору дози Конфундус Тріо.
Застосування для лікування пацієнтів зі порушенням функцій печінки. Хворим із порушенням функцій печінки легкого та помірного ступеня тяжкості препарат потрібно призначати з обережністю. Може виникнути необхідність зниження дози.
Застосування для лікування пацієнтів із порушенням функцій нирок. Порушення функцій нирок не впливає на фармакокінетику ентакапону. Хворим із порушенням функції нирок тяжкого ступеня, або які перебувають на діалізі, терапію Конфундус Тріо потрібно призначати з обережністю.
Діти. Застосування препарату в цієї категорії пацієнтів не показане.
підвищена чутливість до леводопи, карбідопи, ентакапону або до будь-якого компонента препарату.
Тяжка печінкова недостатність.
Вузькокутова глаукома.
Феохромоцитома.
Супутній прийом препарату Конфундус Тріо разом із неселективними інгібіторами моноамінооксидази (МАО-А та МАО-В) (наприклад фенелзином, транилципроміном).
Супутній прийом селективних інгібіторів МАО-А та МАО-В зі Конфундус Тріо.
Злоякісний нейролептичний синдром (ЗНС) та/чи нетравматичний рабдоміоліз в анамнезі.
Недіагностовані шкірні захворювання або меланома в анамнезі.
Тяжка серцева недостатність. Тяжка серцева аритмія.
Тяжкі психози.
висновки щодо профілю безпеки препарату. Найчастіше виникають такі небажані реакції, як дискінезія (19% пацієнтів); розлади ШКТ, включаючи нудоту та діарею (15 та 12% відповідно); біль у м’язах, опорно-рухового апарату та сполучної тканини (12%); зміна кольору сечі до червоно-коричневого кольору (10%). При клінічних випробуваннях препарату Конфундус Тріо або ентакапону у поєднанні з леводопою/інгібітором ДДК були виявлені випадки шлунково-кишкової кровотечі та набряку Квінке. Випадки гепатиту з ознаками холестазу, рабдоміоліз і ЗНС може виникати при прийомі Конфундус Тріо, хоча жодного випадку під час клінічних випробувань не виявлено.
Зведені дані побічних реакцій
З боку крові та лімфатичної системи: часто — анемія; нечасто — тромбоцитопенія. Лейкопенія, гемолітична та негемолітична анемія, агранулоцитоз.
З боку метаболізму: часто — втрата маси тіла*, втрата апетиту*.
З боку психіки: часто — депресія, галюцинації, сплутаність свідомості*, нічні кошмари*, тривожність, безсоння; нечасто — психоз, збудження*; частота невідома — суїцидальна поведінка, синдром дисрегуляції дофаміну. Манії, виснаження, ейфорія, деменція, зміна психічного статусу (включаючи параноїдальні думки і транзиторний психоз), марення, занепокоєння, ажитація, страх, порушення мислення, дезорієнтація, заціпеніння, раптові напади сонливості.
З боку нервової системи: дуже часто — дискінезія*; часто — загострення паркінсонізму (наприклад брадикінезія)*, тремор, феномен включення–виключення (on–off), запаморочення, дистонія, психічні порушення, включаючи деменцію та погіршення пам’яті, сонливість, запаморочення*, головний біль; частота невідома — ЗНС*. Атаксія, брадикінезія, хорея, підвищений тремор рук, посмикування м’язів, м’язові спазми, тризм, парестезії, судоми, схильність до непритомності, втрата свідомості, активація прихованого синдрому Бернара — Горнера. Блефароспазм, активація латентного синдрому Горнера.
З боку органа зору: часто — розпливчастий зір. Диплопія, мідріаз, окуломоторний криз, судома погляду.
З боку серцево-судинної системи: часто — ІХС, крім інфаркту міокарда (наприклад стенокардія)**, порушення серцевого ритму, ортостатична гіпотензія, гіпертензія; нечасто — інфаркт міокарда**, шлунково-кишкові кровотечі. Пальпітація.
З боку органів дихання: часто — диспное. Порушення дихання, захриплість голосу.
З боку ШКТ: дуже часто — діарея*, нудота*; часто — запор*, блювання*, диспепсія, біль у животі*, сухість у роті*; нечасто — коліт*, дисфагія. Гіркий присмак у роті, гіперсалівація, бруксизм, гикавка, метеоризм, глосалгія, темне забарвлення слини, відчуття печіння на язиці, виразка дванадцятипалої кишки, збільшення маси тіла, набряки. Дискомфорт у животі.
З боку печінки: нечасто — зміна показників печінкової функції*; частота невідома — гепатит з ознаками холестазу*.
З боку шкіри та підшкірної клітковини: часто — висипання*, підвищене потовиділення; нечасто — зміна кольору шкіри, нігтів, волосся та поту*; рідко — ангіоневротичний набряк; частота невідома — кропив’янка*. Випадіння волосся.
З боку скелетно-м’язової системи і сполучної тканини: дуже часто — скелетно-м’язовий біль і біль у м’язах та сполучній тканині*; часто — м’язовий спазм, біль у суглобах; частота невідома — рабдоміоліз*.
З боку нирок та сечовивідних шляхів: дуже часто — хроматурія*; часто — інфекції сечовивідних шляхів; нечасто — затримка сечовиділення. Нетримання сечі.
З боку імунної системи. Реакції гіперчутливості, пурпура Шенляйна — Геноха.
Лабораторні показники. Підвищення АлАТ, АсАТ, ЛДГ, білірубіну, азоту сечовини крові, креатиніну, сечової кислоти, позитивний тест Кумбса. Зниження гемоглобіну та гемокриту, підвищення рівня глюкози у плазмі крові, лейкоцитоз, бактеріурія, гематурія.
Інші побічні реакції. Загальна слабкість, раптове загострення супутніх захворювань, припливи крові до обличчя, злоякісна меланома. Імпульсивне бажання здійснити покупку, потяг до витрат, переїдання, імпульсивне вживання їжі. Пріапізм.
Загальні порушення: часто — біль у грудях, периферичні набряки, падіння, порушення ходи, астенія, підвищена стомлюваність; нечасто — загальне нездужання.
*Побічні реакції, частіше асоційовані з ентакапоном, ніж з леводопою/інгібітором ДДК (у клінічних випробуваннях різниця в частоті не менше 1%).
**Показники інфаркту міокарда та інших ІХС (0,43 і 1,54% відповідно) були отримані на підставі аналізів 13 подвійних сліпих досліджень за участю 2082 пацієнтів з end-of-dose руховими флуктуаціями, які отримували ентакапон.
Опис окремих побічних реакцій. Найчастіші небажані реакції, спричинені ентакапоном, пов’язані з підвищенням допамінергічної активності та у більшості випадків виникають на початку лікування. Зниження дози леводопи приводить до зниження тяжкості та частоти реакцій.
Декілька побічних реакцій, такі як діарея та зміна кольору сечі до червоно-коричневого кольору, безпосередньо пов’язані з активною речовиною ентакапон. Ентакапон також може змінювати колір шкіри, нігтів, волосся, поту.
Під час лікування леводопою/карбідопою рідко трапляються судоми, але казуальний зв’язок їх виникнення не встановлений.
У пацієнтів, які застосовують агоністи допаміну чи інші допамінергічні засоби, наприклад Конфундус Тріо, особливо у високих дозах, відзначали патологічний потяг до азартних ігор, підвищене лібідо та гіперсексуальність, які зазвичай оборотні після зниження дози чи відміни препарату.
Синдром дисрегуляції дофаміну — це адиктивний розлад, що відмічається у деяких пацієнтів, які отримували карбідопу/леводопу. У пацієнтів з цим синдромом спостерігається компульсивний патерн зловживання дофамінергічними засобами у дозах, вищих ніж ті, що потрібні для адекватного контролю моторних симптомів, що може у деяких випадках призвести до розвитку тяжкої дискінезії (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Ентакапон, асоційований із леводопою, може призвести до підвищеної денної сонливості та до епізодів раптового засинання.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції. Повідомлення про підозрювані побічні реакції дає змогу постійно контролювати співвідношення користь/ризик застосування лікарського засобу. Фахівці галузі охорони здоров’я мають повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему звітності.
Конфундус Тріо не рекомендується для лікування у разі медикаментозних екстрапірамідних реакцій, а також для лікування хореї Гентінгтона.
Терапію препаратом потрібно призначати з обережністю пацієнтам з ІХС, тяжкими захворюваннями серцево-судинної або дихальної систем, з БА, хворобами нирок або залоз внутрішньої секреції, виразкою шлунка чи судомами в анамнезі.
Пацієнтам з інфарктом міокарда з ушкодженим атріальним вузлом або пацієнтам зі шлуночковою аритмією в анамнезі необхідний моніторинг серцевої діяльності, особливо на початку терапії чи при підвищенні дози.
У всіх пацієнтів, які застосовують Конфундус Тріо, необхідно контролювати розвиток психічних змін, депресій із суїцидальними тенденціями та іншими формами антисоціальної поведінки. Необхідно з обережністю лікувати хворих, у яких був або наявний психоз.
Необхідно вживати заходів безпеки при супутньому застосуванні антипсихотичних засобів з властивостями блокування допамінових рецепторів, зокрема слід приділяти особливу увагу антагоністам D2-рецепторів та спостерігати пацієнтів щодо втрати протипаркінсонічного ефекту чи погіршення паркінсонічних симптомів.
При посиленні психотичної симптоматики препарат необхідно відмінити.
Потрібно обережно застосовувати Конфундус Тріо для лікування хворих із хронічною глаукомою з широким кутом, внутрішньоочний тиск має бути добре контрольованим, а пацієнт потребує спостереження для виявлення змін внутрішньоочного тиску.
Конфундус Тріо може спричинити ортостатичну гіпотензію. Тож необхідно з обережністю призначати Конфундус Тріо пацієнтам, які приймають інші лікарські препарати, що можуть зумовити ортостатичну гіпотензію.
Препарат слід призначати з обережністю пацієнтам із синдромом Кушинга, особам, які мали в анамнезі випадки ортостатичної гіпотензії.
Ентакапон разом із леводопою може спричинити сонливість та епізоди раптового засинання у пацієнтів із хворобою Паркінсона, тому слід бути обережним при керуванні транспортними засобами чи роботі, що потребує швидкості реакції.
У клінічних дослідженнях відзначено, що небажані допамінергічні ефекти, наприклад дискінезія, відзначали частіше у пацієнтів, які отримували ентакапон і агоністи допаміну (такі як бромокриптин), селегілін або амантадин порівняно із особами, які отримували одночасно з ентакапоном плацебо. Може виникнути необхідність коригування доз інших протипаркінсонічних препаратів при призначенні Конфундус Тріо пацієнтам, які в цей час не приймають ентакапону.
У пацієнтів, яких попередньо лікували лише леводопою, можлива дискінезія, оскільки карбідопа дає змогу більшій кількості леводопи досягти мозку і, таким чином, сформуватися більшій кількості допаміну. Поява дискінезії потребує зниження дози.
Рідко можливе виникнення вторинного рабдоміолізу при тяжких дискінезіях чи ЗНС. Тому необхідно проводити ретельний моніторинг при раптовій відміні або зниженні дози леводопи, особливо у пацієнтів, які застосовують нейролептики. ЗНС, включаючи рабдоміоліз та гіпертермію, характеризується моторними симптомами (ригідність, міоклонус, тремор), змінами психічного стану (наприклад збудливість, сплутаність свідомості, кома), гіпертермією, автономною дисфункцією (тахікардія, нестійкий АТ) та підвищеним рівнем креатинфосфокінази у плазмі крові. В індивідуальних випадках трапляються лише деякі з наведених симптомів. Ранній діагноз важливий для належної терапії при ЗНС. Після різкого припинення прийому протипаркінсонічних засобів повідомлялося про синдром, подібний до ЗНС, включаючи м’язову ригідність, підвищену температуру тіла, психічні зміни та підвищення рівня креатинфосфокінази у плазмі крові.
У пацієнтів із хворобою Паркінсона інколи відзначали рабдоміоліз, вторинний щодо тяжкої дискінезії або ЗНС. Таким чином, необхідно спостерігати за будь-яким різким зниженням дози або припиненням прийому леводопи, особливо у тих пацієнтів, які також приймають нейролептики.
Повідомлялося, що за наявності хвороби Паркінсона пацієнти мають підвищений ризик розвитку меланоми. Невідомо, пов’язаний цей ризик з хворобою Паркінсона чи з іншими факторами, такими як застосування препаратів для лікування хвороби Паркінсона. Тому рекомендується постійно спостерігати за станом шкіри для виявлення можливої меланоми і періодично проходити обстеження шкіри у кваліфікованого спеціаліста.
У разі необхідності заміна Конфундус Тріо на леводопу та інгібітор ДДК має відбуватися повільно, може знадобитися підвищення дози леводопи.
За необхідності загальної анестезії лікування Конфундус Тріо може тривати доти, доки хворому дозволено перорально приймати рідину та ліки. Якщо потрібно на деякий час призупинити лікування, прийом Конфундус Тріо можна поновити у тій самій добовій дозі одразу після того, як хворий зможе приймати ліки всередину.
Протягом застосування Конфундус Тріо рекомендується періодичне оцінювання стану функції печінки, гематопоетичної, серцево-судинної та сечовидільної систем.
Пацієнтам із діареєю в анамнезі необхідний моніторинг маси тіла для уникнення надмірної втрати маси тіла. Тривала чи постійна діарея, що виникає при застосуванні ентакапону, може бути ознакою коліту. У цьому разі застосування препарату необхідно припинити та призначити відповідну медикаментозну терапію.
Патологічний потяг до азартних ігор, підвищене лібідо та гіперсексуальність можуть виникати під час терапії агоністами допаміну чи іншими допамінергічними препаратами, наприклад Конфундус Тріо.
Пацієнтів та їх оточення слід попередити про можливі зміни в поведінці, які свідчать про порушення імпульсного управління, включаючи також імпульсивне бажання здійснити покупку, переїдання, імпульсивне вживання їжі. У цьому разі необхідно знизити дозу препарату або припинити його прийом.
Синдром дисрегуляції дофаміну — це адиктивний розлад, що спричиняє надмірне застосування засобу у деяких пацієнтів, які отримували карбідопу/леводопу. Перед початком лікування пацієнти та особи, які за ними доглядають, повинні бути попереджені про потенційний ризик розвитку синдрому дисрегуляції дофаміну (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
Пацієнтам з анорексією, астенією та зменшенням маси тіла за короткий період необхідне медичне обстеження та моніторинг функції печінки.
Леводопа/карбідопа можуть бути причиною хибнопозитивного результату експрес-тесту кетонів у сечі, під час кип’ятіння зразка сечі ця реакція не змінюється. Використання методики оксидази глюкози може дати хибнонегативні результати щодо глюкозурії.
Конфундус Тріо містить цукрозу, тому пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю фруктози, глюкозо-галактозною мальабсорбцією або цукразо-ізомальтазною недостатністю не рекомендовано застосовувати цей лікарський засіб.
Спостерігається зниження гемоглобіну, гематокриту, підвищення рівня глюкози в сироватці крові та збільшення білих кров’яних тілець, збільшення кількості бактерій та крові в сечі. Відзначаються позитивні тести на антитіла еритроцитів, але гемолітична анемія практично відсутня.
Лабораторні дослідження: транзиторні зміни включають підвищення вмісту сечовини, креатиніну в крові, ЛДГ, АсАТ, АлАТ, білірубіну, алкалаїнфосфатази, протеїнозв’язаного йоду.
До складу препарату Конфундус Тріо як допоміжна речовина входить маніт, який може чинити послаблювальну дію.
Препарат містить гліцерин, який може спричинити головний біль, подразнення слизової оболонки шлунка і діарею.
Цей лікарський засіб містить як допоміжну речовину натрію кроскармелозу. Слід бути обережним при застосуванні у пацієнтів, які дотримуються дієти з контрольованим вмістом натрію.
Застосування у період вагітності чи годування грудьми. Леводопа та її комбінації з карбідопою спричиняли вади розвитку внутрішніх органів і скелета в експерименті на тваринах.
Препарат протипоказаний у період вагітності та годування грудьми. Усі жінки репродуктивного віку, які отримують препарат, повинні застосовувати ефективні методи контрацепції.
Інформації щодо ефективності та безпеки застосування препарату у вагітних недостатньо, тому препарат не рекомендується до застосування у період вагітності.
Препарат може бути призначений у період вагітності, тільки якщо очікувана користь для матері вища, ніж потенційні ризики для плода. Леводопа екскретується в грудне молоко. Імовірно, що протягом терапії леводопою виникає пригнічення здатності до годування грудьми. Дані щодо екскреції карбідопи та ентакапону в грудне молоко відсутні. Даних про безпеку леводопи, карбідопи та ентакапону для дитини не існує, тому слід утримуватися від годування грудьми під час застосування Конфундус Тріо. При доклінічних дослідженнях ентакапону, карбідопи або леводопи не спостерігалося ніяких негативних реакцій щодо фертильності. Дослідження впливу комбінації даних препаратів на репродуктивну функцію тварин не проводилися.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами чи роботі з іншими механізмами. Прийом ентакапону разом із леводопою і карбідопою може призвести до запаморочення та симптоматичного ортостатизму. Застосування препарату пов’язують із сонливістю та випадками несподіваного засинання, тому потрібно бути обережними при керуванні транспортними засобами чи роботі з іншими механізмами.
інші протипаркінсонічні препарати. Інформації про взаємодію протипаркінсонічних препаратів та Конфундус Тріо не існує. Ентакапон у високих дозах може вплинути на всмоктування карбідопи. Однак при рекомендованому дозуванні взаємодії з карбідопою не спостерігалося (200 мг ентакапону до 10 разів на добу). Під час вивчення взаємодії між ентакапоном та селегіліном у пацієнтів із хворобою Паркінсона, які приймали леводопу/інгібітор ДДК, не спостерігалося жодної взаємодії. При застосуванні Конфундус Тріо добова доза селегініну не має перевищувати 10 мг.
Необхідно дотримуватись обережності при одночасному застосуванні Конфундус Тріо та нижченаведених лікарських препаратів.
Антигіпертензивні препарати: при поєднаному застосуванні леводопи з антигіпертензивними препаратами може розвинутися симптоматична ортостатична гіпотензія та знадобитися коригування дози антигіпертензивного засобу.
Антидепресанти: рідко при супутньому прийомі трициклічних антидепресантів та леводопи/карбідопи виникали такі побічні реакції, як АГ та дискінезія. Не спостерігалося жодних взаємодій між ентакапоном та іміпраміном та між ентакапоном та моклобемідом. При лікуванні поєднаннями леводопи, карбідопи та ентакапону із трициклічними антидепресантами, інгібіторами зворотного захоплення норадреналіну, такими як дезипрамін, мапротилін та венлафаксин та лікарськими засобами, що метаболізуються за допомогою КОМТ (наприклад катехол-структуровані сполуки, пароксетин) фармакодинамічних взаємодій не спостерігалося, але слід бути обережними при їх одночасному застосуванні разом зі Конфундус Тріо.
Інші препарати: антагоністи допамінових рецепторів (деякі антипсихотичні та протиблювальні препарати), фенітоїн та папаверин можуть послаблювати терапевтичний ефект леводопи, тому необхідно стежити, щоб у пацієнтів, які приймають ці препарати разом зі Конфундус Тріо, не втрачався терапевтичний ефект.
Конфундус Тріо потенційно може впливати на препарати, метаболізм яких залежить від ізоферменту цитохрому Р450 2С9, наприклад S-варфарин. Тому при одночасному застосуванні Конфундус Тріо з варфарином рекомендується контроль часу згортання крові.
Поєднане застосування анестетиків може викликати аритмію.
Можливе одночасне застосування препарату та засобів, що містять піридоксину гідрохлорид.
Поєднана терапія із селегіліном може призвести до тяжкої ортостатичної гіпотензії.
Антихолінергічні засоби можуть діяти синергічно разом з леводопою для зниження тремору, і ця особливість часто використовується для підвищення терапевтичного ефекту; однак вони можуть загострити неконтрольовані рухи. У високих дозах вони також можуть знизити позитивний ефект леводопи внаслідок уповільнення її абсорбції, таким чином збільшуючи шлунковий метаболізм препарату.
Симпатоміметики можуть потенціювати серцево-судинні побічні ефекти леводопи.
Інші форми взаємодії: оскільки леводопа має здатність конкурувати з деякими амінокислотами, у пацієнтів, які перебувають на високобілковій дієті, можуть виникнути порушення всмоктування Конфундус Тріо.
У шлунково-кишковому тракті леводопа та ентакапон можуть утворювати хелатні сполуки із залізом. Тож перерва між прийомом Конфундус Тріо та препаратів заліза має становити щонайменше 2–3 год.
In vitro: Ентакапон зв’язується з людським альбуміном у II позиції, в якій також зв’язуються кілька інших лікарських засобів, включаючи діазепам та ібупрофен. Відповідно до досліджень in vitro, при терапевтичних концентраціях препаратів істотне заміщення не очікується. Жодних ознак таких взаємодій не виявлено.
симптоми: ранні ознаки — сіпання м’язів, блефароспазм, АГ, підвищення ЧСС, погіршення апетиту, сплутаність свідомості, тривожне збудження, безсоння, занепокоєння.
Існують повідомлення про застосування добової дози леводопи та ентакапону 10 000 та 40 000 мг відповідно. Гострі симптоми в таких випадках включають ажитацію, психоз, кому, брадикардію, вентрикулярну тахіаритмію, дихання за типом Чейна — Стока, зміну кольору шкіри, язика, кон’юнктиви, хроматурію.
Терапія при гострому передозуванні препарату Конфундус Тріо подібна до терапії при гострому передозуванні леводопи. Однак піридоксин неефективний для припинення дії Конфундус Тріо. Рекомендується госпіталізація, і потрібно вжити загальних підтримувальних заходів із негайним промиванням шлунка та прийняти активоване вугілля. Це може пришвидшити виведення ентакапону, зокрема знижуючи його всмоктування/повторне всмоктування в ШКТ.
Необхідний ретельний контроль стану дихальної, серцево-судинної та сечовидільної систем, слід вжити відповідних підтримувальних заходів. Необхідно розпочати ЕКГ-моніторинг, уважно спостерігати за можливим розвитком аритмій. За потреби застосувати необхідну протиаритмічну терапію. Слід взяти до уваги, що, крім Конфундус Тріо, хворий, можливо, приймав інші препарати. Значення діалізу при лікуванні передозування невідоме.
при температурі не вище 25 °C. Зберігати в недоступному для дітей місці.