Фармакодинаміка.

Протимігренозний засіб. Золмітриптан є селективним агоністом рекомбінантних 5-НТ_1В/1D-рецепторів серотоніну судин людини. Має помірну спорідненість із серотоніновими 5-НТ_1А-рецепторами, не має суттєвої афінності або фармакологічної активності щодо 5НТ₂-, 5НТ₃-, 5НТ₄-серотонінових рецепторів, , α₁-, α₂-, β₁-адренергічних рецепторів, Н₁-, Н₂-гістамінових рецепторів, М-холінових рецепторів, D₁-, D₂-дофамінергічних рецепторів.

Завдяки властивостям агоніста 5-НТ_1В/1D-рецепторів судин застосування золмітриптану викликає вазоконстрикцію переважно краніальних судин, асоційовану з блокуванням вивільнення пептиду, пов’язаного з геном кальцитоніну, вазоактивного інтестинального пептиду і субстанції Р.

На додаток до периферичної дії золмітриптан впливає на ядра стовбура головного мозку, залучені в механізм розвитку нападів мігрені, що пояснює стійкий ефект повторного застосування при лікуванні серії з кількох нападів мігрені в одного пацієнта. При нападі мігрені відзначається вазодилатація завдяки активації рефлекторного збудження підтримуваного ортодромними волокнами трійчастого нерва і парасимпатичної іннервації церебральної циркуляції через вивільнення вазоактивного інтестинального пептиду як основного ефекторного нейромедіатора. Золмітриптан блокує рефлекторне збудження і вивільнення вазоактивного інтестинального пептиду, призупиняє розвиток нападу мігрені без прямої аналгетичної дії.

Поряд із купіруванням мігреневого нападу послаблює нудоту, блювання (особливо при лівобічних атаках), фото- і фонофобію. Високоефективний у комплексному лікуванні мігреневого статусу (серії з кількох тяжких, що наступають один за одним, нападів мігрені тривалістю 2−5 діб). Усуває мігрень, асоційовану з менструацією.

Клінічна ефективність і безпека

Одне контрольоване клінічне дослідження у 696 підлітків із мігренню не продемонструвало перевагу таблеток золмітриптану в дозах 2,5 мг, 5 мг і 10 мг порівняно з плацебо. Ефективність не була продемонстрована.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Золмітриптан при назальному застосуванні швидко абсорбується в носоглотці, що було підтверджено дослідженням позитронно-емісійної томографії з використанням радіоактивного [карбоніл-11C] золмітриптану. Середня відносна біодоступність препарату Золмігрен^® спрей становить 102% порівняно з пероральним застосуванням золмітриптану у формі таблетки. У здорових добровольців після застосування разових та багаторазових інтраназальних доз золмітриптан та його активний метаболіт N-десметил-золмітриптан мають пропорційно залежні від дози площу під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) і максимальну концентрацію (C_max) у діапазоні доз від 1 до 5 мг. У середньому 40% C_max від вихідного золмітриптану досягається протягом 15 хвилин. Поява активного метаболіту N-десметил-золмітриптану в плазмі крові, який частково утворюється за рахунок метаболізму першого проходження, затримується на 15−60 хвилин після прийому дози. Золмітриптан визначається в плазмі крові через 5 хвилин, а час досягнення його максимальної концентрації (Т_max) становить 3 години. Після застосування препарату його терапевтична концентрація в плазмі крові підтримується протягом 4−6 годин. При повторному застосуванні кумуляції препарату не спостерігається.

Концентрація у плазмі та фармакокінетика елімінації золмітриптану та трьох основних метаболітів для назального спрею і звичайних таблетованих препаратів схожі.

Було встановлено, що всмоктування назального спрею золмітриптану у здорових добровольців не змінюється при одночасному застосуванні зі симпатоміметичним назальним протинабряковим засобом ксилометазоліном.

Розподіл

Середній уявний об’єм розподілу для назального спрею Золмігрен^® спрей становить 8,4 л/кг. Зв’язування з білками плазми крові — 25%.

Метаболізм

Встановлені три основні метаболіти золмітриптану: індолоцтова кислота (основний метаболіт у плазмі і сечі), N-оксид- і N-десметиланалоги. N-десметильований метаболіт (183С91) є активним, а два інших метаболіти — неактивні. N-десметильований метаболіт також володіє активністю агоніста серотонінових 5-НТ_1В/1D-рецепторів судин, але у 2−6 разів вищою, ніж золмітриптан.

Фармакокінетика N-деcметильованого метаболіту схожа з фармакокінетикою золмітриптану. Після одноразового та багаторазового дозування препарату у діапазоні доз 0,1−10 мг золмітриптан та його N-деcметильований метаболіт демонструють лінійність кінетики.

Метаболізм золмітриптану залежить від CYP1A2, а метаболізм активного метаболіту N-десметил-золмітриптану відбувається через ферментну систему моноаміноксидази A (MAO-A).

N-деcметильований метаболіт виявляється в плазмі крові через 15 хвилин, а Т_max становить 3 години.

Екскреція

Елімінація золмітриптану та активного метаболіту N-десметил-золмітриптану після перорального та інтраназального застосування однакова. Середній період напіввиведення золмітриптану та N-деcметильованого метаболіту становить приблизно 3 години.

У дослідженні при пероральному застосуванні золмітриптану було встановлено, що 65% введеної дози виділяється зі сечею (переважно у вигляді індолоцтового метаболіту) і приблизно 30% введеної дози виділяється з калом, переважно у вигляді незміненої речовини.

Середній загальний плазмовий кліренс препарату Золмігрен^® спрей дорівнює 25,9 мл/хв/кг, 1/6 частину якого становить нирковий кліренс. Нирковий кліренс більший, ніж швидкість клубочкової фільтрації, що дозволяє припустити наявність канальцевої секреції.

Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів.

Пацієнти літнього віку

При пероральному прийомі золмітриптану здоровими добровольцями літнього віку (65–76 років), які не страждали мігренозним головним болем, спостерігалися такі ж фармакокінетичні показники препарату, як і у здорових добровольців молодого віку (18–39 років), які також не страждали мігренозним головним болем.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Нирковий кліренс золмітриптану та всіх його метаболітів у пацієнтів з помірною та тяжкою нирковою недостатністю знижений у 7–8 разів, хоча АUC вихідної сполуки й активного метаболіту лише незначно збільшена (на 16 і 35% відповідно), а період напіввиведення збільшився на 1 годину і досягав 3–3,5 години. Значення цих фармакокінетичних параметрів не виходили за межі значень у здорових добровольців. Ці дані отримані з досліджень застосування золмітриптану у формі таблеток.

Пацієнти з печінковою недостатністю

Дослідження щодо впливу захворювань печінки на фармакокінетику золмітриптану при застосуванні пероральної форми препарату дало змогу встановити, що у пацієнтів з вираженими порушеннями функції печінки, порівняно зі здоровими добровольцями, збільшено AUC і C_max: на 94% і 50% відповідно у пацієнтів з помірним печінковим захворюванням і на 226% і на 47% — у пацієнтів з тяжким печінковим захворюванням порівняно зі здоровими добровольцями. Скорочується час перебування в організмі метаболітів, включаючи активний метаболіт. Для метаболіту N-десметил-золмітриптану AUC і C_max були знижені на 33% і 44% відповідно у пацієнтів з помірним захворюванням печінки і на 82% і 90% — у пацієнтів з тяжким захворюванням печінки.

T_1/2 золмітриптану складав 4,7 години у здорових добровольців, 7,3 години — у пацієнтів з помірним захворюванням печінки і 12 годин — у пацієнтів з тяжким захворюванням печінки. Відповідні значення Т_1/2 для метаболіту N-десметил-золмітриптану склали 5,7 години, 7,5 години і 7,8 години відповідно. Не проводилось досліджень для характеристики фармакокінетики інтраназального золмітриптану у пацієнтів з порушеннями функції печінки.

Пацієнти з гіпертонічною хворобою серця

При пероральному прийомі золмітриптану пацієнтами з легкою та помірною артеріальною гіпертензією був відсутній вплив на фармакокінетику та показники артеріального тиску порівняно з таким у добровольців з нормальним артеріальним тиском.

Фармакокінетичні взаємодії

У невеликій групі здорових добровольців не було зафіксовано фармакокінетичної взаємодії з ерготаміном. Одночасний прийом золмітриптану з ерготаміном/кофеїном добре переносився і не призводив до збільшення побічних ефектів або змін артеріального тиску порівняно з монотерапією золмітриптаном. Ці дані отримані з досліджень золмітриптану у формі таблеток.

З погляду фармакокінетики, селегілін (інгібітор MAO-B) і флуоксетин (селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС)) зі золмітриптаном не взаємодіють. Ці дані отримані з досліджень золмітриптану у формі таблеток.

Після застосування рифампіцину клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці золмітриптану або його активного метаболіту не спостерігалося. Ці дані отримані з досліджень золмітриптану у формі таблеток.

Діагнози, при яких застосовують Золмігрен ® спрей