Фармакодинаміка.

Валганцикловір є L-валіловим ефіром (проліками) ганцикловіру. Після прийому всередину валганцикловір швидко та активно метаболізується у ганцикловір кишковими і печінковими естеразами. Ганцикловір є синтетичним аналогом 2'-дезоксигуанозину та пригнічує реплікацію вірусів герпесу in vitro та in vivo. Чутливими вірусами людини є цитомегаловірус людини (ЦМВ), вірус простого герпесу 1 і 2 (ВПГ-1 і ВПГ-2), вірус герпесу людини
6, 7 і 8 (ВГЛ-6, ВГЛ-7, ВГЛ-8), вірус Епштейна-Барра (ВЕБ), вірус вітряної віспи (ВВВ) і вірус гепатиту В (ВГВ).

У ЦМВ-інфікованих клітинах ганцикловір спочатку фосфорилюється вірусною протеїнкіназою pUL97 до ганцикловіру монофосфату. Далі фосфорилювання відбувається клітинними кіназами до отримання ганцикловіру трифосфату, який потім повільно метаболізується внутрішньоклітинно. Було показано, що метаболізм трифосфату відбувається у ВПГ-і ЦМВ-інфікованих клітинах з періодом напіврозпаду 18 годин та між
6-ою і 24-ою годинами відповідно після виведення ганцикловіру з позаклітинного простору. Оскільки фосфорилювання переважно залежить від вірусної кінази, фосфорилювання ганцикловіру в основному відбувається в інфікованих вірусом клітинах.

Вірусостатична активність ганцикловіру зумовлена інгібуванням синтезу вірусної ДНК шляхом: конкурентного гальмування вбудовування дезоксигуанозину трифосфату в ДНК за допомогою вірусної ДНК-полімерази і включення ганцикловіру трифосфату у вірусну ДНК, що спричиняє термінацію або дуже обмежено — подальше подовження вірусної ДНК.

Противірусна активність

Антивірусна активність in vitro, виміряна як IC₅₀ ганцикловіру проти ЦМВ, знаходиться в діапазоні 0,08 мкM (0,02 мкг/мл) — 14 мкM (3,5 мкг/мл).

Клінічний противірусний ефект валганцикловіру був продемонстрований у лікуванні пацієнтів хворих на СНІД з уперше діагностованим ЦМВ-ретинітом. Кількість пацієнтів з виділенням ЦМВ у сечі зменшилося з 46% (32/69) на початку дослідження до 7% (4/55) у наступні чотири тижні терапії валганцикловіром.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні властивості валганцикловіру вивчали у ВІЛ- та ЦМВ-серопозитивних пацієнтів, пацієнтів, хворих на СНІД і ЦМВ-ретиніт, і у пацієнтів після трансплантації паренхіматозних органів.

Пропорційність дозі показника AUC ганцикловіру після застосування 450–2625 мг валганцикловіру була продемонстрована тільки за умови прийому після вживання їжі.

Всмоктування

Валганцикловір є проліками ганцикловіру. Він добре всмоктується зі шлунково-кишкового тракту і швидко та активно метаболізується у стінці кишечнику і в печінці у ганцикловір. Системна експозиція валганцикловіру транзиторна і низька. Абсолютна біодоступність ганцикловіру з валганцикловіру приблизно 60% у всіх групах пацієнтів, а підсумкова експозиція ганцикловіру аналогічна такій після його внутрішньовенного введення (див. нижче). Для порівняння, біодоступність ганцикловіру після прийому 1000 мг ганцикловіру перорально (у вигляді капсул) становить 6–8%.

Валганцикловір у ВІЛ-позитивних, ЦМВ-позитивних пацієнтів

Показники системної експозиції у ВІЛ-позитивних, ЦМВ-позитивних пацієнтів після введення ганцикловіру і валганцикловіру 2 рази на добу протягом одного тижня наведено у таблиці 1.

Таблиця 1. Фармакокінетичні параметри у ВІЛ-позитивних, ЦМВ-позитивних пацієнтів після введення ганцикловіру і валганцикловіру 2 рази на добу протягом одного тижня

Параметр	Ганцикловір (5 мг/кг, внутрішньовенно) n = 18	Валганцикловір (900 мг, перорально) n = 25
Параметр	Ганцикловір (5 мг/кг, внутрішньовенно) n = 18	Ганцикловір	Валганцикловір
AUC_(0–12_год₎ (мкг.год/мл)	28,6 ± 9,0	32,8 ± 10,1	0,37 ± 0,22
С_max(мкг/мл)	10,4 ± 4,9	6,7 ± 2,1	0,18 ± 0,06

Ефективність ганцикловіру у збільшенні часу до прогресування ЦМВ-ретиніту, як було показано, корелює з показником системної експозиції (AUC).

Валганцикловір у пацієнтів після трансплантації паренхіматозних органів

Сталий стан системної експозиції ганцикловіру у пацієнтів після трансплантації паренхіматозних органів після щоденного перорального введення ганцикловіру і валганцикловіру наведені у таблиці 2.

Таблиця 2. Фармакокінетичні параметри у пацієнтів після трансплантації паренхіматозних органів після щоденного перорального прийому ганцикловіру і валганцикловіру

Параметр	Ганцикловір (1000 мг 2 рази на добу) n = 82	Валганцикловір (900 мг 1 раз на добу) n = 161
Параметр	Ганцикловір (1000 мг 2 рази на добу) n = 82	Ганцикловір
AUC_(0-_{24 год}₎ (мкг.год/мл)	28,0 ± 10,9	46,3 ± 15,2
С_max(мкг/мл)	1,4 ± 0,5	5,3 ± 1,5

Системна експозиція ганцикловіру в серці, нирках і печінці реципієнтів була подібна після перорального прийому валганцикловіру відповідно до алгоритму дозування з урахуванням ниркової функції.

Ефект їжі

Дозопропорційність стосовно AUC ганцикловіру після прийому валганцикловіру в діапазоні доз від 450 до 2625 мг була продемонстрована тільки в умовах після прийому їжі. Коли валганцикловір застосовували з їжею в рекомендованій дозі 900 мг, були встановлені більш високі, ніж при прийомі натще, значення як середньої AUC ганцикловіру (близько 30%), так і середньої C_maxганцикловіру (близько 14%). Крім того, індивідуальні відмінності у впливі ганцикловіру зменшуються при прийомі препарату Вагацит з їжею. У клінічних дослідженнях валганцикловір застосовували тільки з їжею. Тому рекомендується Вагацит застосовувати з їжею (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл

Через швидке перетворення валганцикловіру на ганцикловір зв'язування з білками валганцикловіру не було визначено. Сталий об'єм розподілу (V_d) ганцикловіру після внутрішньовенного введення становив 0,680 ±0,161 л/кг (n = 114). Для ганцикловіру, що застосовується внутрішньовенно, об'єм розподілу корелює із масою тіла, пацієнта і становить в рівноважному стані 0,54–0,87 л/кг. Ганцикловір проникає в спинномозкову рідину. При концентраціях ганцикловіру від 0,5 до 51 мкг/мл зв'язування з білками плазми становило 1–2%.

Біотрансформація

Валганцикловір швидко і активно метаболізується в ганцикловір; жодних інших метаболітів не було виявлено. Ганцикловір значною мірою не метаболізується.

Виведення

Після перорального прийому валганцикловір швидко гідролізується до ганцикловіру. У пацієнтів з нормальною функцією нирок більше ніж 90% внутрішньовенно введеного ганцикловіру виводилося з сечею у незміненому вигляді протягом 24 годин. У пацієнтів з нормальною функцією нирок після застосування валганцикловіру післяпікові концентрації ганцикловіру у плазмі знижувалися з періодом напіввиведення в діапазоні від 0,4 год до 2,0 год.

Фармакокінетика в особливих клінічних популяціях

Діти

У дослідженнях фармакокінетики та безпеки II фази за участю дітей після трансплантації паренхіматозних органів (у віці від 4 місяців до 16 років, n = 63) валганцикловір (порошок для орального розчину або таблетки) застосовували 1 раз на добу протягом до 100 днів. Параметри фармакокінетики у дітей були схожі за типом органів і віком та порівнянні з такими у дорослих. Популяційне фармакокінетичне моделювання показало біодоступність близько 60%. На кліренс позитивно впливають площа поверхні тіла і функція нирок.

У дослідженні фармакокінетики і безпеки I фази за участю дітей після трансплантації серця (віком від 3 тижнів до 125 днів, n = 14) валганцикловір (порошок для орального розчину) застосовували один раз на день протягом двох днів дослідження. За популяційною оцінкою фармакокінетики середня біодоступність становила 64%.

Порівняння результатів цих двох досліджень і фармакокінетичних результатів у дорослого населення показує, що діапазони AUC_{0–24 год} були дуже схожі у всіх вікових групах, у тому числі у дорослих. Середні значення AUC_{0–24 год} і C_max були також схожі у вікових групах дітей віком 0–24год і C_max у дітей усього вікового діапазону, що, як виявлено, корелює із збільшенням віку. Ця тенденція була більш очевидною для середніх значень кліренсу і періоду напіввиведення (t_½). Проте це було очікувано, оскільки кліренс залежить від змін маси, зросту і пов'язаної із зростом ниркової функції, що було показано за допомогою популяційного фармакокінетичного моделювання.

Дані досліджень занадто обмежені, щоб зробити висновки щодо ефективності або надати рекомендації щодо дозування для дітей із вродженою ЦМВ-інфекцією.

Пацієнти літнього віку

Дослідження фармакокінетики валганцикловіру або ганцикловіру у дорослих віком від 65 років не проводилися (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнти з порушенням функції нирок

Фармакокінетика ганцикловіру після прийому одноразової пероральної дози 900 мг валганцикловіру оцінювалась у 24 добровольців з порушенням функції нирок без інших патологій.

Таблиця 3. Фармакокінетичні показники ганцикловіру після прийому одноразової пероральної дози 900 мг валганцикловіру у формі таблеток у пацієнтів з різними ступенями порушення функції нирок.

Розрахунковий кліренс креатиніну (мл/хв)	N	Встановлений кліренс (мл/хв), середнє значення ± СВ	AUC_{останній} (мкг·год./мл), середнє значення ± СВ	Період напіввиведення (год.), середнє значення ± СВ
51–70	6	249 ± 99	49,5 ± 22,4	4,85 ± 1,4
21–50	6	136 ± 64	91,9 ± 43,9	10,2 ± 4,4
11–20	6	45 ± 11	223 ± 46	21,8 ± 5,2
≤ 10	6	12,8 ± 8	366 ± 66	67,5 ± 34

Зниження функції нирок призводить до зниження кліренсу ганцикловіру з валганцикловіру з відповідним збільшенням термінального періоду напіввиведення. Таким чином, для пацієнтів з порушенням функції нирок потрібна корекція дози (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Пацієнти, які перебувають на гемодіалізі

Для пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, рекомендації щодо дози препарату Вагацит не можуть бути надані, оскільки індивідуальна доза препарату Вагацит для цих пацієнтів менше 450 мг, що містяться у таблетці. Таким чином, валганцикловір у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою, не слід застосовувати таким пацієнтам (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

Стабільні пацієнти після трансплантації печінки

Фармакокінетика ганцикловіру, утвореного з валганцикловіру у стабільних пацієнтів після трансплантації печінки вивчалася в одному відкритому перехресному дослідженні (N=28), що складалося із 4 частин. Біодоступність ганцикловіру, утвореного з валганцикловіру, після разової дози 900 мг валганцикловіру, який застосовували після прийому їжі, становила приблизно 60%. AUC_0-24год ганцикловіру була зіставною з такою, що досягалася після внутрішньовенного введення ганцикловіру у дозі 5 мг/кг пацієнтам після трансплантації печінки.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Безпека та ефективність валганцикловіру не були вивчені у пацієнтів з порушеннями функції печінки. Печінкова недостатність не повинна впливати на фармакокінетику ганцикловіру, оскільки препарат виводиться нирками, тому жодних конкретних рекомендацій з дозування не надається.

Пацієнти з муковісцидозом

Встановлено, що муковісцидоз не мав статистично значущого впливу на загальну середню системну експозицію ганцикловіру в легенях пацієнтів після трансплантації. Експозиція ганцикловіру у легенях пацієнтів після трансплантації була порівнянною з такою, що продемонструвала ефективність у профілактиці ЦМВ-інфекції у інших пацієнтів після трансплантації органів.

Аналоги Вагацит