Фармакодинаміка.

Механізм дії

Лікарський засіб Іміфорс складається з двох компонентів: іміпенему і циластатину натрію у ваговому співвідношенні 1:1.

Іміпенем, інша назва N-формамідоїл-тієнаміцин, є напівсинтетичною похідною тієнаміцину, вихідної сполуки, що продукується нитчастою бактерією Streptomyces cattleya.

Іміпенем виявляє бактерицидну активність, пригнічуючи синтез бактеріальної клітинної стінки грампозитивних та грамнегативних бактерій шляхом зв’язування з пеніцилінзв’язуючими білками (ПЗБ).

Циластатин натрію — це інгібітор, який чинить конкурентну, оборотну та специфічну дію на дегідропептидазу-I, нирковий фермент, який метаболізує та інактивує іміпенем. Він не має природної антибактеріальної активності та не впливає на антибактеріальну активність іміпенему.

Зв’язок між фармакокінетикою та фармакодинамікою (ФК/ФД)

Як і для інших бета-лактамних антибіотиків, час, протягом якого концентрація іміпенему перевищує мінімальну інгібуючу концентрацію (T > МІК), є параметром, який найкраще співвідноситься з ефективністю.

Механізм резистентності

Резистентність до іміпенему може бути обумовлена такими причинами:

зниження проникності зовнішньої мембрани грамнегативних бактерій (через зменшення вироблення поринів);
іміпенем може активно виводитися з клітини через ефлюксний насос;
зниження спорідненості іміпенему з пеніцилінзв’язуючими білками;
іміпенем стійкий до гідролізу більшості бета-лактамаз, включаючи пеніцилінази та цефалоспоринази, що продукуються грампозитивними та грамнегативними бактеріями, за винятком відносно рідкісних бета-лактамаз, які гідролізують карбапенеми. Види, стійкі до інших карбапенемів, зазвичай виявляють сумісну резистентність до іміпенему. Не існує перехресної резистентності на цільовому рівні між іміпенемом та хінолоновими антибіотиками, аміноглікозидами, макролідами та тетрациклінами.

Граничні величини

Європейським комітетом з визначення чутливості до антибіотиків (EUCAST) були встановлені нижчезазначені граничні величини МІК для іміпенему (v.12.0 від 01.01.2022):

Група мікроорганізмів	Мінімальна інгібуюча концентрація (мг/л)
Група мікроорганізмів	чутливий ≤	резистентний >
Enterobacterales	2	4
Enterobacterales¹ (Morganella morganii, Proteus spp. та Providencia spp.) Pseudomonas spp.	0,001 0,001	4 4
Acinetobacter spp.	2	4
Staphylococcus spp.	З огляду на дані чутливості до цефокситину
Enterococcus spp.	0,001	4
Streptococcus A, B, C, G	Виходячи з даних чутливості до бензилпеніциліну
Streptococcus pneumoniae	2	2
Стрептококи групи Viridans	2	2
Haemophilus influenzae	2	2
Moraxalla catarrhalis²	2	2
Грампозитивні анаеробні мікроорганізми, окрім Clostridioides difficile	2	4
Грамнегативні анаеробні мікроорганізми	2	4
Burkholderia pseudomallei	2	2
Граничні величини, що не пов’язані із жодним штамом³	2	4

¹Природно низька активність іміпенему проти Morganella morganii, Proteus spp. та Providencia spp. вимагає високої експозиції іміпенему.

²Нечутливі ізоляти є рідкісним явищем або про них ще не повідомлялося. Результати ідентифікації та тесту для визначення чутливості мікроорганізмів до антимікробних препаратів на будь-якому ізоляті мають бути підтверджені, а ізолят відправлений до довідкової лабораторії.

³Граничні величини, що не пов’язані із жодним штамом, було визначено, головним чином, на основі даних ФК/ФД та незалежно від розподілу певних видів за показником MIК. Ці величини призначені для використання лише для тих видів, що не зазначені в огляді граничних величин, пов’язаних зі штамами або у примітках.

Чутливість

Поширеність набутої резистентності може змінюватися залежно від місцевості і часу для окремих видів, тому бажано отримати місцеву інформацію про резистентність, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. У разі потреби слід звернутися за кваліфікованою порадою, якщо місцева поширеність резистентності є такою, що ефективність препарату при лікуванні принаймні деяких типів інфекцій є сумнівною.

Зазвичай чутливі види:

Грампозитивні аеробні бактерії

Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (чутливий до метициліну)*, Staphylococcus коагулазонегативний (чутливий до метициліну), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, група Streptococcus viridans.

Грамнегативні аеробні бактерії

Acinetobacter spp., Citrobacter spp., Citrobacter freundii, Enterobacter spp., Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella spp., Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp., у тому числі S. marcescens.

Грампозитивні анаеробні бактерії

Bifidobacterium spp., Clostridium spp., Clostridium perfringens**, Eubacterium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.**, Propionibacterium spp.

Грамнегативні анаеробні бактерії

Bacteroides spp., у тому числі B. fragilis, група Bacteroides fragilis, Fusobacterium spp., Porphyromonas asaccharolytica, Prevotella spp., Veillonella spp.

Види, для яких набута резистентність може бути проблематичною:

Грамнегативні аеробні бактерії

Комплекс Acinetobacter calcoaceticus baumannii, Pseudomonas aeruginosa.

Природно резистентні види:

Грампозитивні аеробні бактерії

Enterococcus faecium.

Грамнегативні аеробні бактерії

Деякі штами комплексу Burkholderia cepacia, Legionella spp., Stenotrophomonas maltophilia (раніше Xanthomonas maltophilia, раніше Pseudomonas maltophilia).

Інші:

Chlamydia spp., Chlamydophila spp., Mycoplasma spp., Ureoplasma urealyticum.

* Усі стафілококи, стійкі до метициліну, стійкі до іміпенему/циластатину.

** Використовуються за EUCAST граничні величини, що не пов’язані зі штамом.

Фармакокінетика.

Іміпенем

Всмоктування

У здорових добровольців внутрішньовенна інфузія іміпенему/циластатину у дозі 500 мг/500 мг протягом 20 хв призводила до досягнення рівня іміпенему у плазмі крові в межах від 12 до 20 мкг/мл для дози 250 мг/250 мг, від 21 до 58 мкг/мл — для дози 500 мг/500 мг і від 41 до 83 мкг/мл — для дози 1000 мг/1000 мг. Середній піковий рівень іміпенему в плазмі крові після введення доз 250 мг/250 мг, 500 мг/500 мг і 1000 мг/1000 мг становив 17, 39 і 66 мкг/мл відповідно. Рівень іміпенему в плазмі крові знизився до менше 1 мкг/мл через 4–6 годин.

Розподіл

Зв’язування іміпенему з протеїнами сироватки крові людини становить приблизно 20%.

Метаболізм

При застосуванні окремо іміпенем метаболізується в нирках дегідропептидазою-І. Індивідуальне відновлення в сечі становило від 5 до 40%, в середньому у кількох дослідженнях — 15–20%.

Циластатин — специфічний інгібітор ензиму дегідропептидази-І, він ефективно пригнічує метаболізм іміпенему, тому супутнє застосування іміпенему і циластатину дає змогу досягти терапевтичного антибактеріального рівня іміпенему в сечі і плазмі крові.

Виведення

Період напіввиведення іміпенему із плазми крові становив 1 годину. Приблизно 70% застосованого антибіотика виявляли в незміненому вигляді у сечі протягом 10 годин, подальшого виведення іміпенему зі сечею не спостерігалося. Концентрація іміпенему в сечі протягом періоду до 8 годин після введення іміпенему/циластатину у дозі 500 мг/500 мг перевищує 10 мкг/мл. Залишок введеної дози виводився зі сечею у вигляді антибактеріально неактивних метаболітів, а елімінація іміпенему з калом була практично нульовою.

При застосуванні препарату Іміфорс за схемою кожні 6 годин не спостерігалося накопичення іміпенему в плазмі крові або в сечі у пацієнтів з нормальною функцією нирок.

Циластатин

Всмоктування

Піковий рівень циластатину в плазмі крові після 20-хвилинної внутрішньовенної інфузії іміпенему/циластатину становив від 21 до 26 мкг/мл для дози 250 мг/250 мг, від 21 до 55 мкг/мл для дози 500 мг/500 мг і від 56 до 88 мкг/мл для дози 1000 мг/1000 мг. Середній піковий рівень циластатину в плазмі крові після введення доз 250 мг/250 мг, 500 мг/500 мг і 1000 мг/1000 мг становив 22, 42 і 72 мкг/мл відповідно.

Розподіл

Зв’язування циластатину з протеїнами сироватки крові людини становить приблизно 40%.

Метаболізм та виведення

Період напіввиведення циластатину із плазми крові становить приблизно 1 годину. Приблизно 70–80% дози циластатину протягом 10 годин після застосування іміпенему/циластатину виводиться зі сечею у незміненому вигляді. Після цього циластатин не виявлявся у сечі. Приблизно 10% виявляли у вигляді метаболіту N-ацетилу, який чинить пригнічувальну дію щодо дегідропептидази, порівнянну з такою циластатину. Активність дегідропептидази-I у нирках відновлювалася до нормальних показників незабаром після елімінації циластатину з кровотоку.

Фармакокінетика в особливих групах пацієнтів

Ниркова недостатність

Після одноразової внутрішньовенної дози іміпенему/циластатину 250 мг/250 мг площа під кривою «концентрація — час» (AUC) для іміпенему збільшилася відповідно в 1,1, 1,9 та 2,7 раза у пацієнтів з незначною (кліренс креатиніну (CrCL) 50–80 мл/хв/1,73 м²), помірною (CrCL 30 — < 50 мл/хв/1,73 м²) та тяжкою (CrCL < 30 мл/хв/1,73 м²) нирковою недостатністю порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок (CrCL > 80 мл/хв/1,73 м²), а AUC для циластатину збільшилася відповідно в 1,6, 2 та 6,2 раза у пацієнтів з незначною, помірною та тяжкою нирковою недостатністю порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Після одноразової внутрішньовенної дози іміпенему/циластатину 250 мг/250 мг, застосованої через 24 години після гемодіалізу, AUC для іміпенему та циластатину була більшою відповідно у 3,7 та 16,4 раза порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Після внутрішньовенного введення препарату Іміфорс виведення зі сечею, нирковий кліренс та плазмовий кліренс іміпенему та циластатину зменшуються зі зниженням функції нирок. Коригування дози необхідне для пацієнтів з порушеннями функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Печінкова недостатність

Фармакокінетика іміпенему у пацієнтів з печінковою недостатністю не встановлювалася. Через обмежений обсяг печінкового метаболізму іміпенему очікується, що печінкова недостатність не впливатиме на його фармакокінетику. Тому не рекомендоване коригування дози для пацієнтів з печінковою недостатністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діти

Середній кліренс та об’єм розподілу для іміпенему були приблизно на 45% вищими у дітей (віком від 3 місяців до 14 років) порівняно з дорослими. AUC для іміпенему після застосування дози іміпенему/циластатину 15/15 мг/кг маси тіла у дітей була приблизно на 30% вищою, ніж у дорослих, які застосовували дозу 500 мг/500 мг. При більш високій дозі експозиція після застосування 25/25 мг/кг іміпенему/циластатину дітям була на 9% вищою порівняно з експозицією у дорослих, які одержували дозу 1000 мг/1000 мг.

Пацієнти літнього віку

У здорових добровольців літнього віку (віком від 65 до 75 років із нормальною функцією нирок для їхнього віку) фармакокінетика одноразової внутрішньовенної дози іміпенему/циластатину 500 мг/500 мг, яку вводили протягом 20 хвилин, узгоджувалася з очікуваними результатами у пацієнтів із незначною нирковою недостатністю, для яких будь-які зміни дози вважаються непотрібними. Середні величини напіввиведення іміпенему та циластатину з плазми крові становили відповідно 91 ± 7 хвилин та 69 ± 15 хвилин. Багаторазове дозування не впливало на фармакокінетику іміпенему чи циластатину, і не спостерігалося будь-якого накопичення іміпенему/циластатину (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діагнози, при яких застосовують Іміфорс