Фармакодинаміка.

Хвороба Гоше являє собою аутосомне рецесивне захворювання, викликане мутацією гена глюкоцереброзидази, наслідком чого є недостатність лізосомального ферменту бета-глюкоцереброзидази. У пацієнтів з хворобою Гоше глюкоцереброзид прогресивно накопичується в макрофагах, призводячи до клітинного перенасичення, росту пінистих клітин або клітин Гоше.

Захворювання належить до групи лізосомальних хвороб накопичення, клінічні прояви якого зумовлені розподілом клітин Гоше в органах та тканинах і включають розвиток органомегалії, деформацій та аномалій кісток скелета, кісткових кризів, іноді до вираженої анемії та тромбоцитопенії.

Велаглюцераза альфа — форма ферменту, отримана на лінії клітин людини за допомогою технології активації генів. Молекулярна маса мономера становить близько 63 кДа. Велаглюцераза — глікопротеїн, що включає 497 амінокислот і містить 5 N-пов’язаних глікозильованих ділянок, 4 з яких заповнені глікозаміногліканами з високим вмістом манози. Манозні залишки дають змогу ферменту специфічно зв’язуватись з манозними рецепторами на клітинній поверхні, що призводить до клітинної інтерналізації ферменту, націленого на внутрішньоклітинні лізосоми, і подальшого катаболізму накопиченого глюкоцереброзиду.

Прийом велаглюцерази альфа заміщає бета-глюкоцереброзидазу, функцією якої є катаболізм глюкоцереброзиду з утворенням глюкози та цераміду у лізосомах, зменшує кількість накопиченого глюкоцереброзиду і покращує патофізіологічний прояв хвороби Гоше типу І: збільшується концентрація гемоглобіну та загальне число тромбоцитів, зменшується об’єм печінки та селезінки.

Клінічна ефективність та безпека

Дослідження лікування хворих, які раніше не застосовували препарат

Дослідження 025 — відкрите 9-місячне дослідження за участю 12 дорослих (≥ 18 років) пацієнтів, які раніше не застосовували ензимну замісну терапію (тобто не перебували на ній хоча б за 12 місяців до початку дослідження). Впрів був початково призначений 3 пацієнтам у дозуванні у зростаючому порядку (15, 30, 60 ОД/кг), лікування інших 9 розпочали з 60 ОД/кг.

Від початку лікування спостерігали клінічно значуще збільшення концентрації гемоглобіну та загального числа тромбоцитів вже після 3 місяців, зменшення об’ємів печінки та селезінки відбулося після 6 і 9 місяців відповідно.

10 пацієнтів, які закінчили дослідження 025, взяли участь у відкритому розширеному дослідженні (025EXT), 8 з яких його завершили. Після як мінімум 12 місяців продовження лікування Впрівом, всім пацієнтам було зменшено дозу з 60 до 30 ОД/кг після досягнення хоча б 2 з 4 терапевтичних цілей «Року 1» ензимної замісної терапії хвороби Гоше І типу.

Пацієнти отримували дози, що варіювалися від 30 до 60 ОД/кг (середня доза 35 ОД/кг) 1 раз на два тижні протягом 84 місяців (7 років). Стійка клінічна активність була продемонстрована протягом лікування у вигляді покращення концентрації гемоглобіну, загального числа тромбоцитів і зменшення об’єму печінки та селезінки.

До 57-го місяця 8 з 8 пацієнтів досягли зниження щонайменше на 2 бали за шкалою навантаження кісткового мозку поперекового відділу хребта, що оцінювали за допомогою МРТ. Покращення середнього Z-показника поперекового відділу хребта та щільності кісткового матеріалу шийки стегна спостерігали вже на 24 (0,4; 95% довірчий інтервал (ДІ) 0,1, 0,7) та 33 місяці (0,4; 95% ДІ 0,2, 0,6) відповідно. Після 7 років лікування середній рівень покращення Z-показників відносно початкових даних був 0,7 (95% ДІ 0,4, 1,0) для поперекового відділу та 0,5 (95% ДІ 0,2, 0,7) для шийки стегна. Жодного з пацієнтів не класифікували за жорсткішою системою ВООЗ за параметром щільності кісток відносно початкових даних.

Дослідження 032 — 12-місячне, рандомізоване, подвійно сліпе дослідження з паралельною групою дослідження ефективності у 25 пацієнтів віком від 2 років, які раніше не застосовували замісну ензимну терапію (тобто не отримували її як мінімум за 30 місяців до початку дослідження). Пацієнти також повинні були мати пов’язані з хворобою Гоше анемію та тромбоцитопенію чи органомегалію. Пацієнти рандомізовано отримували Впрів у дозі 45 ОД/кг (N = 13) чи 60 ОД/кг (N = 12) 1 раз на два тижні.

Введення велаглюцерази альфа у дозі 60 ОД/кг внутрішньовенно 1 раз у два тижні продемонструвало клінічно значуще збільшення середньої концентрації гемоглобіну (+2,4 г/дл), загальної кількості тромбоцитів (+50,9 x 10⁹/л) порівняно з початковими даними, об’єм печінки зменшився в 1,46–1,22 раза порівняно з нормальним (в середньому на 17%), об’єм селезінки зменшився в 14,0–5,75 раза (в середньому на 50%). При введенні 45 ОД/кг спостерігали значуще збільшення концентрації гемоглобіну (+2,4 г/дл), загального числа тромбоцитів (+40,9 × 10⁹/л) порівняно з початковими значеннями, об’єм печінки зменшився в 1,40–1,24 раза порівняно з нормальним (в середньому на 6%), об’єм селезінки зменшився в 14,5–9,50 раза (в середньому на 40%).

Дослідження 039 — 9-місячне, рандомізоване, подвійно сліпе дослідження відсутності меншої ефективності, із застосуванням активного препарату порівняння — іміглюцерази з паралельною групою дослідження ефективності, в якому брали участь 34 пацієнти віком від 2 років, які раніше не застосовували замісну ензимну терапію (тобто не отримували її як мінімум за 12 місяців до початку дослідження). Пацієнти також повинні були мати пов’язані з хворобою Гоше анемію та тромбоцитопенію чи органомегалію. Пацієнти отримували 60 ОД/кг (N = 17) лікарського засобу Впрів або 60 ОД/кг (N = 17) іміглюцерази 1 раз на два тижні.

Середній абсолютний показник збільшення порівняно з початковим значенням для концентрації гемоглобіну був 1,624 г/дл (± 0,223) протягом 9 місяців лікування препаратом Впрів. Доведено, що дане підвищення концентрації гемоглобіну було клінічно та статистично не гірше за ефект іміглюцерази (середній показник зміни порівняно з початковою точкою за 9 місяців [Впрів — іміглюцераза]: 0,135 г/дл. Статистично значущі відмінності між лікарьским засобом Впрів та іміглюцеразою щодо зміни загального числа тромбоцитів, об’єму печінки та селезінки протягом 9 місяців лікування, а також часу першої реакції гемоглобіну (визначається як збільшення на 1 г/дл від початкової точки) відсутні.

Дослідження за участю пацієнтів, що змінили лікування іміглюцеразою на лікування препаратом Впрів

Дослідження 034 – 12-місячне, відкрите дослідження безпеки за участю 40 пацієнтів віком від 2 років, які отримували іміглюцеразу у дозах від 15 до 60 ОД/кг протягом як мінімум 30 місяців без перерв. Доза мала бути стабільною хоча б останні 6 місяців до початку дослідження. Впрів вводився у такій же дозі та режимі, як і іміглюцераза. Зміни концентрації гемоглобіну та загальної кількості тромбоцитів розраховувались як зміни порівняно з початковими даними, які визначались наприкінці лікування іміглюцеразою. Пацієнтам, що отримували менше ніж 15 ОД/кг іміглюцерази, призначали 15 ОД/кг лікарського засобу Впрів.

У пацієнтів, які змінили лікування іміглюцеразою на лікування препаратом Впрів, показники концентрації гемоглобіну та загального числа тромбоцитів зберігались на терапевтичному рівні протягом 12 місяців лікування.

Дослідження 058 — відкрите клінічне дослідження безпеки за участю 211 пацієнтів, включаючи 205 пацієнтів, які раніше застосовували іміглюцеразу, та 6 пацієнтів, які раніше не отримували лікування. Вік 57 пацієнтів був понад 65 років (56 з яких попередньо приймали іміглюцеразу). Пацієнтам, які раніше приймали іміглюцеразу, призначали інфузії лікарського засобу Впрів 1 раз на два тижні в такому ж дозуванні, що й іміглюцеразу, від 15 до 60 ОД/кг.

Пацієнти, які попередньо застосовували іміглюцеразу, отримали в середньому 8 інфузій Впріву в середньому протягом 15,1 тижня. Профіль безпеки у цих пацієнтів був подібним тому, який спостерігали протягом клінічних досліджень. Лише у 1 зі 163 пацієнтів спостерігали утворення антитіл до велаглюцерази альфа протягом дослідження.

Середній показник концентрації гемоглобіну та загального числа тромбоцитів у пацієнтів, які раніше приймали іміглюцеразу, підтримувався протягом дослідження та залишався у межах вихідних інтервалів.

Розширене дослідження 044

Всі 95 пацієнтів (73 дорослих та 22 дитини), які брали участь у дослідженнях 032, 034 та 039, продовжили відкрите розширене дослідження. 57 пацієнтів раніше не отримували лікування. Всі пацієнти отримували замісну ензимну терапію хоча б 2 роки та перебували під наглядом в середньому протягом 4,5 року (мінімум 2,3 року, максимум 5,8 року).

В цьому дослідженні концентрація гемоглобіну, загальне число тромбоцитів, об’єм печінки та селезінки визначались після 24 місяців лікування. Результати представлені у таблиці 1.

Таблиця 1. Результати після 24 місяців: зміни відносно початкової точки. Дослідження 044 популяції призначеного лікування.

Клінічні параметри

Загальна група пацієнтів, які приймали Впрів (N = 39)

Середня зміна відносно початкового значення (95 % ДІ)

Пацієнти, які приймали іміглюцеразу протягом 9 місяців, потім Впрів протягом 15 місяців (N = 16)

Середня зміна відносно початкового значення

(95 % ДІ)

Пацієнти, які змінили довготривале лікування іміглюцеразою на терапію лікарським засобом Впрів (N = 38)

Середня зміна відносно початкового значення (95 % ДІ)

Концентрація гемоглобіну (г/дл)

2,75

(2,28; 3,22)

2,00

(1,25; 2,75)

–0,05

(–0,34; 0,25)

Загальне число тромбоцитів (× 109/л)

87,85

(72,69; 103,00)

160,94

(117,22; 204,66)

9,03

(–2,60; 20,66)

Нормальний об’єм печінки*

(% від маси тіла)

–1,21

(–1,50; –0,91 )

–1,69

(–2,16; –1,21)

–0,03

(–0,10; 0,05)

Нормальний об’єм селезінки *

(% від маси тіла)§

–2,66

(–3,50; –1,82)

–3,63

(–7,25; –0,02)

–0,11

(–0,19;–0,03)

§ Виключаючи пацієнтів, яким було видалено селезінку. N = 30, 6 та 34 для трьох зазначених груп.

* Об’єм печінки та селезінки відображали по відношенню до маси тіла. Нормальна селезінка становить 0,2 % до маси тіла, печінка – 2,5 % до маси тіла.

Примітка: метод підстановки даних використовували у разі переривчастих даних.

У цьому дослідженні мінеральна щільність кісток була визначена шляхом двохенергетичної рентгенівської абсорбції поперекового відділу хребта та шийки стегна. У 31 пацієнта, які раніше не приймали Впрів, середнє Z-значення мінеральної щільності кісток поперекового відділу початково складало –1,820 (95% ДІ: –2,21, –1,43) та зросло до 0,62 (95% ДІ: 0,39, 0,84) протягом 24 місяців лікування. Аналогічні результати спостерігали у пацієнтів, які приймали 9 місяців іміглюцеразу, а згодом Впрів протягом 15 місяців. У пацієнтів, які змінили довготривале лікування іміглюцеразою на Впрів, значення мінеральної щільності кісток поперекового відділу утримувалося протягом 24 місяців. Значущих змін показника мінеральної щільності кісток шийки стегна не спостерігалось.

У 9 дітей збільшення середнього Z-показника спостерігалося протягом 60 місяців лікування серед пацієнтів, що раніше не отримували лікування, що говорить про лінійне збільшення користі лікування. Аналогічні ефекти лікування спостерігали протягом 48 місяців у дітей, які раніше отримували іміглюцеразу протягом 9 місяців, а згодом перейшли на Впрів. Діти, які змінили довготривале лікування іміглюцеразою на Впрів, у дослідженні 034 мали вищий Z-показник на початковому рівні, який і залишався стабільним протягом всього часу.

Ці впливи лікування на показник гемоглобіну, загальне число тромбоцитів, об’єм органів, мінеральну щільність кісток та висоту залишалися на певному рівні до кінця дослідження.

Дослідження 402

Дослідження 402 було відкритим неконтрольованим дослідженням IV фази, в якому оцінювався вплив лікарського засобу Впрів на кісткову патологію у 21 дорослого пацієнта з хворобою Гоше 1-го типу, які раніше не отримували лікування. Первинний аналіз ефективності проводився у 16 суб’єктів, які завершили 24-місячне лікування лікарським засобом Впрів. На початку дослідження середній вік пацієнтів становив 46 років, а середнє значення Z-показника мінеральної щільності кісток дорівнювало -1,93 (0,876).

У цьому дослідженні первинною кінцевою точкою ефективності була зміна від вихідного рівня до 24 місяця Z-показника мінеральної щільності кісток поперекового відділу хребта, який визначали за допомогою методу двоенергетичної рентгенівської абсорбціометрії (DXA). Було виявлено позитивну тенденцію щодо первинної кінцевої точки ефективності [зміна середнього значення (SD) Z-показника мінеральної щільності кісток поперекового відділу хребта від вихідного рівня до 24 місяця становила 0,17 (0,394), 95% ДІ -0,04, 0,38; але ефект не був статистично значущим (p-значення 0,1077). Через 1 рік лікування не було виявлено достовірного ефекту лікарського засобу Впрів на Z-показник мінеральної щільності кісток поперекового відділу хребта.

Вторинні кінцеві точки [популяція ІТТ (всі рандомізовані пацієнти, які отримали не менше однієї дози досліджуваного препарату): СК (спостережувані випадки)] відповідали попереднім дослідженням.

Таблиця 2: Вторинні кінцеві точки в дослідженні SHP-GCB-402 — середнє значення на вихідному рівні (SD), середня зміна від вихідного рівня до 24-го місяця, 95% ДІ

Клінічні параметри	Середнє значення на вихідному рівні (SD)	Середня зміна від вихідного рівня до 24-го місяця [95% ДІ]
Показник навантаження на кістковий мозок (BMB) (n = 13)	7,8 (2,61)	-3,0 [-4,4; -1,6]
Концентрація гемоглобіну (г/дл) (n = 18)	13,1 (1,30)	0,90 [0,29; 1,51]
Загальне число тромбоцитів (× 10⁹/л) (n = 16)	135,3 (47,94)	69,16 [40,67; 97,64]
Нормальний об’єм печінки (% від маси тіла) (n = 15)	2,8 (0,59)	-0,45 [-0,67; -0,22]
Нормальний об’єм селезінки (% від маси тіла) (n = 15)	1,0 (0,86)	-0,56 [-0,97; -0,15]
ДІ — довірчій інтервал; SD — стандартне відхилення

Профіль безпеки відповідав даним попередніх досліджень; не було виявлено жодних нових сигналів щодо безпеки.

Діти

Застосування дітям від 4 до 17 років підтверджувалось результатом контрольованих досліджень за участю дорослих та дітей [20 з 94 (21%)]. Профілі безпеки та ефективності були подібними у дітей та дорослих. Результати дослідження дозволяють призначати препарат дітям віком від 2 років. Очікується, що профіль ефективності та безпеки буде подібним аналогічним показникам характерними для віку 2 років, хоча даних щодо застосування дітям менше 4 років немає. Вплив на ріст було відмічено саме у ході дослідження 044.

Дослідження фази I/II HGT-GCB-068 було проведене для вивчення ефективності та безпеки велаглюцерази альфа для ФЗТ у дітей та підлітків із хворобою Гоше 3-го типу, які раніше не отримували лікування. Це було багатоцентрове відкрите дослідження, в якому велаглюцеразу альфа вводили 6 пацієнтам (у віці від 2 до 17 років на момент реєстрації) з підтвердженим діагнозом хвороби Гоше 3-го типу у дозі 60 од/кг у вигляді внутрішньовенних інфузій раз на два тижні протягом 12 місяців.

У цьому невеликому пошуковому дослідженні результати з точки зору неврологічної ефективності та профіль безпеки внутрішньовенної велаглюцерази альфа у пацієнтів із хворобою Гоше 3-го типу відповідали тим, що спостерігались у пацієнтів із хворобою Гоше 1-го типу. У цьому дослідженні не було зареєстровано значного поліпшення неврологічних проявів хвороби Гоше 3-го типу, за винятком одного пацієнта.

Безпека та ефективність велаглюцерази альфа у дітей віком до 4 років ще не встановлені. Дані відсутні.

Європейська агенція з лікарських засобів відмовилась від обов'язку подавати результати досліджень лікарського засобу Впрів у всіх підгрупах педіатричної популяції із хворобою Гоше типу 2 (про застосування у педіатрії див. «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика.

Різниці в показниках фармакокінетики у хворих на хворобу Гоше різної статі не відмічалось. Випадків появи антитіл до велаглюцерази не спостерігалось. Таким чином, неможливо оцінити вплив антитіл на фармакологічний профіль велаглюцерази альфа.

Абсорбція

При внутрішньовенному 60-хвилинному введенні концентрація велаглюцерази альфа в плазмі крові зростає протягом перших 20 хвилин, максимальна концентрація в плазмі крові (C_max) досягається протягом 40–60 хвилин. Після закінчення введення велаглюцерази альфа в дозах 15, 30, 45 та 60 ОД/кг концентрація ферменту швидко знижується по монофазній чи двофазній кривій, період напіввиведення t_1/2 коливається між 5 та 12 хвилинами.

Розподіл

Параметри фармакокінетики велаглюцерази альфа мають лінійний або близький до лінійного профіль, C_max та площа під кривою «концентрація—час» (AUC) збільшуються зі збільшенням дозування від 15 до 60 ОД/кг. Рівноважний стан об’єму розподілу становить 10% від маси тіла. Високий кліренс велаглюцерази альфа (6,7–7,6 мл/хв/кг) зберігається та супроводжується швидким захопленням ферменту макрофагами за участі манозних рецепторів.

Екскреція

Кліренс велаглюцерази альфа у дітей (N = 7, віком від 4 до 17 років) не відрізняється від відповідних показників у дорослих (N = 15, віком від 19 до 62 років).

Аналоги Впрів