Фармакодинаміка.

Механізм дії

Софосбувір — пангенотипний інгібітор РНК-полімерази NS5B вірусу гепатиту С, яка є важливою для реплікації вірусу. Софосбувір — нуклеотидна депо-форма, яка після участі у внутрішньоклітинному обміні речовин формує фармакологічно активний уридинаналоговий трифосфат (GS-461203), який можна ввести у РНК вірусу гепатиту С полімеразою NS5B, і діє, як агент, який обриває ланцюг. У біохімічному аналізі GS-461203 інгібував полімеразну активність рекомбінанту NS5B у вірусу гепатиту С генотипів 1b, 2a, 3a та 4a зі значеннями 50% інгібіторної концентрації (IC₅₀) у межах 0,7–2,6 мкМ. GS-461203 (активний метаболіт софосбувіру) не є інгібітором ДНК- та РНК-полімераз людини, а також не є інгібітором мітохондріальної РНК-полімерази.

Противірусна дія

В аналізах реплікації HCV величини ефективної концентрації (EC₅₀) суфосбувіру проти повнорозмірних репліконів генотипів 1a, 1b, 2a, 3a та 4a становили 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 та 0,04 мкМ відповідно, а величини EC₅₀софосбувіру проти гібридних репліконів 1b, які кодують NS5B з генотипу 2b, 5a чи 6a, становили від 0,014 до 0,015 мкМ. Середня ± SD EC₅₀софосбувіру проти гібридних репліконів, які кодують послідовності NS5B з клінічних штамів, становила 0,068 ± 0,024 мкМ для генотипу 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 мкМ для генотипу 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 мкМ для генотипу 2 (n = 15) і 0,085 ± 0,034 мкМ для генотипу 3a (n = 106). У цих аналізах противірусна дія софосбувіру in vitro проти менш поширених генотипів 4, 5 і 6 була схожою на ту, яка спостерігалася щодо генотипів 1, 2 та 3.

Наявність 40% сироватки крові людини не мала впливу на противірусну дію софосбувіру на HCV.

Стійкість

Клітинна культура. Реплікони HCV зі зниженою чутливістю до софосбувіру було вибрано у культурі клітини для багатьох генотипів, включаючи 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a та 6a. Знижена чутливість до софосбувіру була пов'язана з первинною NS5B заміною S282T в усіх генотипах репліконів аналізу. Направлений мутагенез заміни S282T у репліконах 8 генотипів забезпечив 2-18-кратне зниження чутливості до софосбувіру та зменшення можливості вірусної реплікації на 89-99% порівняно з відповідним диким типом. У біохімічних аналізах рекомбінант NS5B полімерази з генотипів 1b, 2a, 3a та 4a, який виражає заміну S282T, показав знижену чутливість до GS-461203 порівняно з відповідними дикими типами.

Клінічні дослідження. В об'єднаному аналізі з 991 пацієнта, які приймали софосбувір у фазі 3 дослідження, 226 пацієнтів пройшли відбір для аналізу стійкості щодо вірусологічної неефективності та раннього припинення прийому препарату, вони мали РНК HCV >1000 МО/мл. Після початкові послідовності NS5B були доступні для 225 з 226 пацієнтів з даними глибокого секвенування (відсів аналізу 1%) від 221 із цих пацієнтів. Заміну S282T, пов'язану зі стійкістю до софосбувіру, не було виявлено в жодного з цих пацієнтів при глибокому секвенуванні або секвенуванні популяції. Заміну S282T в NS5B було виявлено в одного пацієнта, який отримував монотерапію Вірсо у фазі 2 дослідження. Цей пацієнт мав 99%) на четвертому тижні після лікування, що дало 13.5 кратну зміну в EC₅₀софосбувіру та зменшило можливість вірусної реплікації. Заміна S282T повернулася до дикого типу за наступні 8 тижнів і її більше не було виявлено глибоким секвенуванням на 12 тижні після лікування.

Дві заміни NS5B, — L159F і V321A було виявлено у повторних зразках, взятих після лікування, з багатьох генотипів 3 пацієнтів, інфікованих HCV у фазі 3 клінічних досліджень. Жодної зміни фенотипної чутливості до софосбувіру або рибавірину не було виявлено в ізольованих пацієнтів з цими замінами. До того ж заміни S282R та L320 було виявлено під час лікування глибоким секвенуванням у пацієнта до пересадки з частковим реагуванням на лікування. Клінічна важливість цих відкриттів невідома.

Вплив вихідних поліморфізмів HCV на результат лікування

Вихідні послідовності NS5B було отримано для 1292 пацієнтів у фазі 3 дослідження за допомогою секвенування популяції, і заміну S282T не було виявлено в жодного пацієнта з наявністю вихідної послідовності. Під час оцінювання аналізу впливу вихідних поліморфізмів на результат оцінювання не було виявлено статистично значного зв'язку між наявністю варіанту NS5B HCV на початку та після лікування.

Перехресна стійкість

Реплікони HCV, які виражають заміну S282T, пов'язану зі стійкістю до софосбувіру, були повністю чутливими до інших класів противірусних агентів HCV. Софосбувір зберігав активність проти замін NS5B, — L159F і L320F, пов'язаних зі стійкістю до інших інгібіторів нуклеозиду. Софосбувір був повністю активним проти замін, пов'язаних зі стійкістю до інших противірусних засобів прямої дії з різними механізмами дії, як-от ненуклеозидні інгібітори NS5B, інгібітори протеази NS3 та інгібітори NS5A.

Фармакокінетика.

Софосбувір — нуклеотидна депо-форма, яка інтенсивно бере участь в обміні речовин. Активний метаболіт формується у гепатоцитах та не виявляється у плазмі крові. Головний (>90%) метаболіт GS-331007 є неактивним. Він формується секвентними та паралельними шляхами, що ведуть до утворення активного метаболіту.

Абсорбція

Фармакокінетичні властивості софосбувіру та головного циркулюючого метаболіту GS-331007 оцінювалися у здорових дорослих пацієнтів та пацієнтів із хронічним гепатитом C. Після перорального прийому софосбувір швидко всмоктувався, а найбільшу концентрацію у плазмі крові було виявлено через ~0,5-2 години після прийому дози незалежно від її рівня. Найбільшу концентрацію GS-331007 у плазмі крові було виявлено через 2-4 години після прийому дози. На основі фармакокінетичного аналізу популяції у пацієнтів із генотипами 1-6 інфекція HCV (n = 986), стаціонарна AUC_0–24 для софосбувіру та GS-331007 була 1010 нг×год/мл і 7200 нг×год/мл відповідно. Щодо здорових пацієнтів (n = 284), то софосбувір і GS-331007 AUC_0–24 були на 57% вищим і на 39% нижчим відповідно ніж у пацієнтів, інфікованих HCV.

Вплив їжі. Відповідно до умов дієти, прийом однієї дози софосбувіру зі звичайною, з високим вмістом жирів їжею сповільнив швидкість всмоктування софосбувіру. Об'єм всмоктування софосбувіру був збільшений приблизно в 1,8 раза з незначним впливом на максимальну концентрацію. Дія GS-331007 не змінилася у разі прийому їжі з високим вмістом жирів.

Поширення

Софосбувір не є субстратом для транспортерів всмоктування лікарських засобів, які діють на печінку, поліпептидів, що транспортують органічні аніони (OATP) 1B1 чи 1B3, та транспортерів органічних катіонів (OCT) 1. Щодо активної трубчастої секреції, GS-331007 не є субстратом для ниркових транспортерів, транспортерів органічних аніонів (OAT) 1 або 3, OCT2, MRP2, P-gp, BCRP або MATE1 включно. Софосбувір і GS-331007 не є інгібіторами транспортерів лікарських засобів P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 та OCT1. GS-331007 не є інгібітором OAT1, OCT2 та MATE1.

Софосбувір приблизно на 85% зв'язується з протеїнами плазми людини (дані ex vivo) і цей зв'язок не залежить від концентрації препарату поза діапазоном 1-20 мкг/мл. Зв'язок GS-331007 з протеїнами плазми людини був мінімальним. Після однієї дози 400 мг [¹⁴C]-софосбувіру у здорових пацієнтів відношення радіоактивності ¹⁴C крові до плазми становило приблизно 0,7.

Біотрансформація

Софосбувір активно метаболізується у печінці з утворенням фармакологічно активного нуклеозидного аналогу, трифосфату GS-461203. До шляху метаболічної активації належить послідовний гідроліз частини ефіру карбонової кислоти, яка каталізується людським катепсином A (CatA) або карбоксилестеразою 1 (CES1), та відщеплення фосфорамідату протеїном, який зв'язує тривалентний гістидиннуклеотид 1 (HINT1), що супроводжується фосфорилюванням шляхом біосинтезу піримідинового нуклеотиду. Дефосфорилювання призводить до формування метаболіту нуклеозиду GS-331007, який неможливо ефективно рефосфорилювати та якому бракує активності антитіл до HCV in vitro. Софосбувір та GS-331007 не є субстратами чи інгібіторами ензиму UGT1A1 або CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, та CYP2D6.

Після однієї пероральної дози 400 мг [¹⁴C]-софосбувіру, софосбувіру та GS-331007, що відповідають за приблизно 4 та >90% систематичного впливу матеріалів-похідних препарату (сума AUC софосбувіру та його метаболітів, скоригована на молекулярну масу) відповідно.

Виведення з організму

Після однієї пероральної дози 400 мг [¹⁴C]-софосбувіру середнє виведення дози в середньому становило більше 92%, що складалися приблизно з 80%, 14% і 2,5%, що виводяться з сечею, калом та повітрям, що видихається. Більшість дози софосбувіру, яка виводилася з сечею у вигляді GS-331007 (78%), тоді як 3,5% — у вигляді софосбувіру. Ця інформація вказує на те, що очищення нирками — основний шлях виведення GS-331007 і більша його частина активно виділяється. У середньому період напіврозпаду софосбувіру та GS-331007 тривав 0,4 та 27 години відповідно.

Лінійність/нелінійність

Лінійність дози софосбувіру та його основного метаболіту, GS-331007, було оцінено у здорових пацієнтів, які дотримуються дієти. Значення AUC софосбувіру та GS-331007 майже пропорційні до доз при прийомі від 200 до 400 мг.

Вік, стать та раса

Ніяких клінічно значущих фармакокінетичних відмінностей відповідно до статі чи раси не було виявлено для софосбувіру та GS-331007.

Фармакокінетика софосбувіру та GS-331007 в дітей не досліджувалася.

Популяційний фармакокінетичний аналіз у пацієнтів, інфікованих HCV, показав, що у межах проаналізованого вікового діапазону (19-75 років) вік не мав клінічного ефекту на вплив софосбувіру та GS-331007. У клінічних дослідженнях взяло участь 65 пацієнтів віком від 65 років. Швидкість реагування, яку спостерігали у пацієнтів віком понад 65 років, була така ж, як і в молодших пацієнтів.

Порушення функції нирок

Фармакокінетику софосбувіру було досліджено у пацієнтів, не інфікованих HCV, зі слабким (рШКФ ≥50 і 2), середнім (рШКФ ≥30 і 2), важким порушенням функції нирок (рШКФ 2) та пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю, яка потребує гемодіалізу, після прийому однієї дози 400 мг софосбувіру. Порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок (рШКФ >80 мл/хв/1,73 м²) AUC_0-inf софосбувіру була на 61%, 107% та 171% більша у разі слабкого, середнього та важкого порушення, AUC_0-inf GS-331007 була на 55%, 88% і 451% більша відповідно. У пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю порівняно з пацієнтами з нормальним функціонуванням нирок AUC_0-infсофосбувіру була на 28% більша у разі прийому дози софосбувіру за 1 годину до гемодіалізу і більша на 60%, коли дозу приймали за 1 годину після нього. AUC_0-inf GS-331007 у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю неможливо достовірно визначити. Хоча дані вказують на вплив GS-331007 як мінімум у 10 і 20 разів більший у разі хронічної ниркової недостатності порівняно зі здоровими пацієнтами, якщо Вірсо приймали за 1 годину до і через 1 годину після гемодіалізу відповідно.

Гемодіаліз може ефективно вивести (53% коефіцієнт очищення) головний циркулюючий метаболіт GS-331007. Під час 4-годинної процедури гемодіалізу було виведено приблизно 18% прийнятої дози. Для пацієнтів із легким і середнім порушенням нирок не потрібне коригування дози. Безпеку Вірсо не було оцінено для пацієнтів із важким порушенням функції нирок або хронічною нирковою недостатністю (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Печінкова недостатність

Фармакокінетика софосбувіру вивчалась після семиденного застосування 400 мг дози софосбувіру пацієнтами, інфікованими HCV, із середньою і важкою печінковою недостатністю (клас B та C за класифікацією Чайлда-П'ю-Туркота). Порівняно з пацієнтами з нормальним функціонуванням печінки AUC_0–24софосбувіру була на 126% та 143% більша у разі середньої та важкої печінкової недостатності, а AUC_0–24 GS-331007 була на 18% та 9% більша відповідно. Популяційний фармакокінетичний аналіз з участю пацієнтів, інфікованих HCV, показав, що цироз не мав клінічного ефекту на вплив софосбувіру та GS-331007. Для пацієнтів із легким, середнім та важким порушенням функції печінки не рекомендовано коригувати дозу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетичний/фармакодинамічний зв'язок

Ефективність у плані швидкої вірусної реакції виявилася пов'язаною з впливом софосбувіру та GS-331007. Проте жоден із цих показників не був обраний як загальний сурогатний маркер ефективності (SVR12) за терапевтичної дози 400 мг.

Дані доклінічних досліджень безпеки.

У ході повторних досліджень токсичності дози на щурах та собаках високі дози діастереоізомерної (1:1) суміші негативно впливали на печінку (собака) та серце (щур) та спричиняли негативні шлунково-кишкові реакції (собака). Вплив софосбувіру не можна було виявити у ході досліджень на гризунах, імовірно, через високу активність естераз, хоча доза основного метаболіту GS-331007, яка мала негативний вплив, була в 29 разів (щур) та 123 рази (собака) більшою за 400 мг софосбувіру. Жодних порушень печінки чи серця не було виявлено під час дослідження хронічної токсичності у разі впливу, в 9 разів (щур) та 27 разів (собака) більшому, ніж клінічний вплив.

Софосбувір не був генотоксичним у тестах in vitro чи in vivo, у т.ч. на бактеріальну мутагенність, хромосомну аберацію, із використанням периферійних лімфоцитів крові людини та мікронуклеарних аналізів мишей in vivo.

Дослідження канцерогенності на мишах та щурах не виявили потенціалу канцерогенності софосбувіру у разі застосування в дозах до 600 мг/кг/добу для мишей та 750 мг/кг/добу для щурів. Вплив GS-331007 у цих дослідженнях був до 30 разів (миші) та 15 разів (щурі) більшим, ніж клінічний вплив 400 мг софосбувіру.

Софосбувір не впливав на життєздатність ембріона-плода чи фертильність щурів та не був тератогенним для щурів та кролів згідно з дослідженнями розвитку. Жодних негативних впливів на поведінку, розмноження або розвиток потомства у щурів не було виявлено. У ході дослідження кролів вплив софосбувіру був у 9 разів більшим, ніж очікуваний клінічний вплив. У ході дослідження щурів не вдалося з'ясувати вплив софосбувіру, але вплив на основі головного людського метаболіту коливався у межах від 8 до 28 разів більших, ніж клінічний вплив 400 мг софосбувіру.

Речовини-похідні софосбувіру проникали через плаценту вагітних щурів та у молоко щурів під час лактації.

Аналоги Вірсо