Фармакодинаміка.

Механізм дії. Вакцина Ваксігрип^® Тетра забезпечує активну імунізацію проти чотирьох штамів вірусу грипу (двох підтипів А та двох типів В), що в ній містяться.

Вакцина Ваксігрип^® Тетра індукує продукування гуморальних антитіл проти гемаглютинінів впродовж 2–3 тижнів. Ці антитіла нейтралізують віруси грипу.

Рівні титрів специфічних антитіл, що інгібують гемаглютинацію, після вакцинації інактивованими вакцинами проти вірусу грипу не корелюють із рівнем захисту від захворювання на грип, проте титри антитіл, що інгібують гемаглютинацію, використовуються для вимірювання активності вакцини. В деяких провокаційних дослідженнях за участю людей титри антитіл, що інгібують гемаглютинацію, на рівні ≥ 1:40 асоціювались із захистом від захворювання на грип до 50% осіб.

Оскільки віруси грипу постійно змінюються, штами вірусу, що відбираються для вакцини, щорічно переглядаються ВООЗ.

Щорічна ревакцинація вакциною Ваксігрип^® Тетра не досліджувалась. На підставі клінічного досвіду застосування тривалентної вакцини рекомендується здійснювати щорічну вакцинацію проти грипу, враховуючи тривалість імунітету, що забезпечується вакциною, та циркулюючі штами вірусу грипу, що змінюються з року в рік.

Ефективність вакцини Ваксігрип^® Тетра

Популяція педіатричних пацієнтів

Діти віком від 6 до 35 місяців.

Рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження проводили в 4 регіонах (Африка, Азія, Латинська Америка та Європа) протягом 4 сезонів грипу за участю більш ніж 5400 дітей віком від 6 до 35 місяців, які отримували по дві дози (0,5 мл) вакцини Ваксігрип^® Тетра (N = 2722) або плацебо (N = 2717) з інтервалом 28 днів між дозами; дослідження проводили з метою оцінки ефективності вакцини Ваксігрип^® Тетра для запобігання лабораторно підтвердженому захворюванню на грип, що викликається будь-яким штамом А та/або В або вакциноподібними штамами (за результатами секвенування).

Лабораторно підтверджене захворювання на грип визначалося як грипоподібне захворювання (ГПЗ) [підвищення температури тіла ≥ 38 °C (яке утримується протягом не менше 24 годин) одночасно з принаймні одним із таких симптомів: кашель, закладеність носа, ринорея, фарингіт, отит, блювання або діарея], яке було лабораторно підтверджене як випадок грипу дослідженнями методом полімеразної ланцюгової реакції зі зворотною транскриптазою (ЗТ-ПЛР) та/або культивування вірусу.

Таблиця 1

Частота випадків грипу та ефективність вакцини Ваксігрип^® Тетра проти лабораторно підтвердженого захворювання на грип у дітей віком від 6 до 35 місяців

Лабораторно підтверджене захворювання на грип, викликане:	Вакцина Ваксігрип^® Тетра (N = 2584)		Плацебо (N = 2591)		Ефективність
Лабораторно підтверджене захворювання на грип, викликане:	n	Частота випадків грипу (%)	n	Частота випадків грипу (%)	% (2-бічний 95% ДІ)
Будь-яким штамом вірусу грипу А або В	122	4,72	255	9,84	52,03 (40,24; 61,66)
Вірусними штамами, подібними до тих, які містяться у вакцині	26	1,01	85	3,28	69,33 (51,93; 81,03)

N — кількість дітей, дані яких аналізувалися (повний набір даних).

n — кількість учасників дослідження, яких стосується зазначений показник.

ДІ — довірчий інтервал.

Попередньо заплановане допоміжне дослідження продемонструвало, що вакцина Ваксігрип^® Тетра запобігла 56,6% (95% ДІ: 37,0; 70,5) випадків тяжкого, лабораторно підтвердженого захворювання на грип, викликаного будь-яким штамом, і 71,7% (95% ДІ: 43,7; 86,9) випадків тяжкого, лабораторно підтвердженого захворювання на грип, викликаного вакциноподібними штамами. Також у дітей, які отримували вакцину Ваксігрип^® Тетра, була на 59,2% (95% ДІ: 44,4; 70,4) нижча ймовірність захворювання на грип, що потребує звернення за медичною допомогою, ніж у дітей, які отримували плацебо.

Тяжке лабораторно підтверджене захворювання на грип визначалося як ГПЗ, яке було лабораторно підтверджене як випадок грипу дослідженнями методом ЗТ-ПЛР та/або культивування вірусу та характеризувалося принаймні одним із таких явищ:

підвищення температури тіла > 39,5 °C для дітей віком < 24 місяців або ≥ 39,0 °C для дітей віком ≥ 24 місяців
та/або принаймні один значущий симптом ГПЗ, який порушує звичайну активність (кашель, закладеність носа, ринорея, фарингіт, отит, блювання, діарея),
та/або одне з таких явищ: гострий середній отит, гостра інфекція нижніх дихальних шляхів (пневмонія, бронхіоліт, бронхіт, круп), госпіталізація.
Діти віком від 3 до 8 років.

З огляду на імунну відповідь, яка спостерігалася у дітей віком від 3 до 8 років, очікується, що ефективність вакцини Ваксігрип^® Тетра у цій популяції буде принаймні подібною до ефективності, яка відмічалася у дітей віком від 6 до 35 місяців (див. підрозділи «Діти віком від 6 до 35 місяців» та «Імуногенність вакцини Ваксігрип^® Тетра»).

Немовлята віком до 6 місяців, матері яких були щеплені під час вагітності (пасивний захист).

Немовлята віком до 6 місяців належать до групи підвищеного ризику захворювання на грип, що показує підвищена частота госпіталізації. Однак вакцини для профілактики грипу для цієї вікової категорії не показані.

Ефективність вакцини Ваксігрип^® Тетра для немовлят, матері яких отримали єдину дозу 0,5 мл вакцини під час другого або третього триместру вагітності, не вивчалася. При цьому ефективність інактивованої тривалентної вакцини для профілактики грипу (Ваксігрип) для немовлят, матері яких отримали єдину дозу 0,5 мл вакцини під час другого або третього триместру вагітності, була продемонстрована під час клінічних досліджень і може бути екстрапольована на вакцину Ваксігрип^® Тетра.

Ефективність інактивованої тривалентної вакцини для профілактики грипу (Ваксігрип) для немовлят, матері яких були щеплені під час першого триместру вагітності, не вивчалася під час цих досліджень. Якщо щеплення проти грипу вважається необхідним під час першого триместру вагітності, його не слід відкладати (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Під час рандомізованих і контрольованих клінічних досліджень IV фази, які проводилися в Малі, Непалі і ПАР, приблизно 5000 вагітних жінок отримували Ваксігрип (тривалентну вакцину для профілактики грипу) і приблизно 5000 вагітних жінок отримували плацебо чи контрольовану вакцину (чотиривалентну кон’юговану вакцину проти менінгококу) під час другого або третього триместру вагітності. Ефективність щеплення для профілактики біологічно підтвердженого грипу у вагітних жінок оцінювалася як другорядний критерій у трьох вищезазначених дослідженнях.

Дослідження, що були проведені у Малі і ПАР, показали ефективність вакцини Ваксігрип для профілактики грипу у вагітних жінок після їх щеплення під час другого або третього триместрів вагітності (див. таблицю 2). У дослідженні, проведеному у Непалі, не була продемонстрована ефективність вакцини Ваксігрип для профілактики грипу у вагітних жінок після їх щеплення під час другого або третього триместрів вагітності.

Таблиця 2

Частота захворюваності на грип і ефективність вакцини Ваксігрип проти біологічно підтвердженого грипу у вагітних жінок

	Частота захворюваності на грип (незалежно від типу, А чи В) % (n/N)		Ефективність вакцини Ваксігрип % (95% ДІ)
	Ваксігрип	Контрольна вакцина*
Малі	0,5 (11/2108)	1,9 (40/2085)	70,3 (42,2; 85,8)
	Ваксігрип	Плацебо
ПАР	1,8 (19/1062)	3,6 (38/1054)	50,4 (14,5; 71,2)

* Вакцина проти менінгококу.

N — кількість вагітних жінок, включених в аналіз.

n — кількість суб’єктів, у яких є біологічно підтверджений грип.

ДІ — довірчий інтервал.

Під час вищезазначених рандомізованих і контрольованих клінічних досліджень IV фази, які проводилися в Малі, Непалі і ПАР, 4530 з 4898 (92%) немовлят, матері яких отримували Ваксігрип (тривалентну вакцину проти грипу) під час другого або третього триместру вагітності, і 4532 з 4868 (93%) немовлят, матері яких отримували плацебо або контрольовану вакцину (чотиривалентну кон’юговану вакцину проти менінгококу) під час другого або третього триместру вагітності (див. таблицю 3), знаходилися на контролі приблизно до 6 місяців.

Ці дослідження підтвердили ефективність вакцини Ваксігрип для профілактики грипу у немовлят, матері яких були щеплені під час другого або третього триместрів вагітності, з дня народження і приблизно до 6 місяців. Жінки у першому триместрі вагітності в ці дослідження включені не були, а отже, ефективність вакцини Ваксігрип для немовлят, матері яких були щеплені під час першого триместру вагітності, не можна було оцінити.

Таблиця 3

Частота захворюваності на грип і ефективність вакцини Ваксігрип проти біологічно підтвердженого грипу у немовлят, матері яких були щеплені під час вагітності

	Частота захворюваності на грип (незалежно від типу, А чи В) % (n/N)		Ефективність вакцини Ваксігрип % (95% ДІ)
	Ваксігрип	Контрольна вакцина*
Малі	2,4 (45/1866)	3,8 (71/1869)	37,3 (7,6; 57,8)
	Ваксігрип	Плацебо
Непал	4,1 (74/1820)	5,8 (105/1826)	30,0 (5; 48)
ПАР	1,9 (19/1026)	3,6 (37/1023)	48,8 (11,6; 70,4)

* Вакцина проти менінгококу.

N — кількість немовлят, включених в аналіз.

n — кількість суб’єктів, у яких є біологічно підтверджений грип.

ДІ — довірчий інтервал.

Дані щодо ефективності показують зниження рівня захисту з часом після народження немовлят, матері яких були щеплені під час вагітності.

У ході клінічного дослідження, що проводилося у ПАР, ефективність вакцини була вищою у немовлят віком до 8 тижнів включно (85,8% [95% ДІ: 38,3; 98,4]) і знижувалася з часом; ефективність вакцини була 25,5% (95% ДІ: -67,9; 67,8) у немовлят віком від 8 до 16 тижнів і 30,4% (95% ДІ: -154,9; 82,6) у немовлят віком від 16 до 24 тижнів.

У ході клінічного дослідження, що проводилося в Малі, ефективність інактивованої тривалентної вакцини для профілактики грипу також була вищою для немовлят впродовж перших чотирьох місяців після народження, причому в ході 5-го місяця ефективність була слабшою, а під час 6-го місяця спостерігалося помітне зниження, коли захист переставав бути очевидним.

Запобігання зараженню грипом можна очікувати, лише якщо немовлята інфіковані штамами, включеними до вакцини, що вводилася матері.

Імуногенність вакцини Ваксігрип^® Тетра

В клінічних дослідженнях, в яких взяли участь дорослі віком від 18 до 60 років, особи літнього віку (понад 60 років) та діти віком від 3 до 8 років і віком від 6 до 35 місяців, оцінювалась імунна відповідь на вакцину Ваксігрип^® Тетра за показниками середнього геометричного значення титрів антитіл, що інгібують гемаглютинацію, на день 21 (для дорослих) та день 28 (для дітей), показника сероконверсії з інгібуванням гемаглютинації (збільшення в 4 рази реципрокного титру або зміна титру від того, що не визначається (< 1:10), до реципрокного ≥ 1:40) та співвідношення середнього геометричного значення титрів антитіл, що інгібують гемаглютинацію (титри після/перед вакцинацією).

В одному клінічному дослідженні, проведеному за участю дорослих віком від 18 до 60 років та дітей віком від 9 до 17 років, описано імунну відповідь на введення вакцини Ваксігрип^® Тетра за показником середнього геометричного значення титрів антитіл, що інгібують гемаглютинацію, на день 21. В іншому клінічному дослідженні, проведеному за участю дітей віком від 9 до 17 років, описана імунна відповідь на введення вакцини Ваксігрип^® Тетра.

За даними одного клінічного дослідження, проведеного за участю вагітних жінок, описано імунну відповідь на вакцину Ваксігрип^® Тетра у вигляді реакції затримки гемаглютинації (РЗГА) із виведенням середнього геометричного титру (СГТ) на 21 день, індексу сероконверсії РЗГА та середнього геометричного значення відношень індивідуальних титрів (ССГТ) РЗГА після введення однієї дози у другому або третьому триместрі вагітності. У цьому дослідженні трансплацентарну передачу оцінювали, використовуючи РЗГА СГТ материнської крові, пуповинну кров та співвідношення крові з пуповини та крові матері при пологах.

Вакцина Ваксігрип^® Тетра індукувала значущу імунну відповідь проти 4 штамів вірусу грипу, що містяться у вакцині.

Дорослі та особи літнього віку

Імунна відповідь після введення однієї дози вакцини Ваксігрип^® Тетра була оцінена загалом у 832 дорослих віком від 18 до 60 років та у 831 особи літнього віку (понад 60 років).

Результати за показниками імуногенності наведено у таблиці 4.

Таблиця 4

Результати оцінки імуногенності у дорослих віком від 18 до 60 років та осіб літнього віку (понад 60 років)

Антигенний штам	Особи віком від 18 до 60 років N = 832	Особи віком понад 60 років N = 831
СГТ (95% ДІ)
A/California/7/2009 (H1N1) ^(a)(b)	608 (563; 657)	219 (199; 241)
A/Texas/50/2012 (H3N2)	498 (459; 541)	359 (329; 391)
B (Victoria)	708 (661; 760)	287 (265; 311)
B (Yamagata)	1715 (1607; 1830)	655 (611; 701)
СК% (95% ДІ) ^(c)
A/California/7/2009 (H1N1) ^(a)(b)	64,1 (60,7; 67,4)	45,6 (42,1; 49,0)
A/Texas/50/2012 (H3N2)	66,2 (62,9; 69,4)	47,5 (44,1; 51,0)
B (Victoria)	70,9 (67,7; 74,0)	45,2 (41,8; 48,7)
B (Yamagata)	63,7 (60,3; 67,0)	42,7 (39,3; 46,2)
ССГТ (95% ДІ) ^(d)
A/California/7/2009 (H1N1) ^(a)(b)	9,77 (8,69; 11,0)	4,94 (4,46; 5,47)
A/Texas/50/2012 (H3N2)	10,3 (9,15; 11,5)	5,60 (5,02; 6,24)
B (Victoria)	11,6 (10,4; 12,9)	4,61 (4,18; 5,09)
B (Yamagata)	7,35 (6,66; 8,12)	4,11 (3,73; 4,52)

N — кількість учасників, щодо яких є доступні дані стосовно відповідної кінцевої точки; СГТ — середнє геометричне значення титрів антитіл; ДІ — довірчий інтервал.

^(a) N = 832 для вікової групи 18–60 років.

^(b)N = 831 для вікової групи понад 60 років.

^(c)СК — сероконверсія, або значуще збільшення титрів антитіл:

— для учасників з титром антитіл перед вакцинацією < 1:10 (1/dil) — частка учасників з титром антитіл після вакцинації ≥ 1:40 (1/dil);

— для учасників з титром антитіл перед вакцинацією ≥ 1:10 (1/dil) — частка учасників зі збільшенням титру антитіл після вакцинації порівняно з титром антитіл перед вакцинацією в 4 та більше разів.

^(d) ССГТ — середнє геометричне значення відношень індивідуальних титрів (відношення «титри після вакцинації / титри перед вакцинацією»).

Вагітні жінки та трансплацентарна передача

Всього 230 вагітних жінок отримали вакцину Ваксігрип^® Тетра протягом другого або третього триместру вагітності (з 20-го по 32-й тиждень вагітності).

Результати імуногенності методом інгібування гемаглютинації у вагітних жінок через 21 день після введення вакцини Ваксігрип^® Тетра представлено в таблиці 5.

Таблиця 5

Результати імуногенності методом інгібування гемаглютинації у вагітних жінок через 21 день після введення вакцини Ваксігрип^® Тетра

Антигенний штам	Вакцина Ваксігрип^® Тетра N = 216
СГТ (95% ДІ)
A (H1N1)*	525 (466; 592)
A (H3N2)*	341 (286; 407)
B1 (Victoria)*	568 (496; 651)
B2 (Yamagata)*	993 (870; 1134)
≥ 4-кратне підвищення n (%) ^(a)
A (H1N1)*	38,0 (31,5; 44,8)
A (H3N2)*	59,3 (52,4; 65,9)
B1 (Victoria)*	61,1 (54,3; 67,7)
B2 (Yamagata)*	59,7 (52,9; 66,3)
ССГТ (95% ДІ) ^(b)
A (H1N1)*	3,81 (3,11; 4,66)
A (H3N2)*	8,63 (6,85; 10,9)
B1 (Victoria)*	8,48 (6,81; 10,6)
B2 (Yamagata)*	6,26 (5,12; 7,65)

* A/H1N1: A/Michigan/45/2015 (H1N1) pdm09-подібний вірус.
A/H3N2: A/Hong Kong/4801/2014 (H3N2)-подібний вірус.

B1: B/Brisbane/60/2008-подібний вірус (B/Victoria лінія диференціювання).

B2: B/Phuket/3073/2013-подібний вірус (B/Yamagata лінія диференціювання).

^(a) СК — сероконверсія, або значуще збільшення титрів антитіл:

^(b) ССГТ — середнє геометричне значення відношень індивідуальних титрів (відношення «титри після вакцинації / титри перед вакцинацією»).

Скорочення:

N — кількість учасників, щодо яких є доступні дані стосовно відповідної кінцевої точки.

СГТ — середнє геометричне значення титрів антитіл.

ДІ — довірчий інтервал.

Описова оцінка імуногенності методом інгібування гемаглютинації при пологах у зразку крові матері (BL03M) та зразку пуповинної крові (BL03B), а також трансплацентарної передачі (BL03B/BL03M) представлена в таблиці 6.

Таблиця 6

Описова оцінка імуногенності вакцини Ваксігрип^® Тетра методом інгібування гемаглютинації при пологах

Антигенний штам	Вакцина Ваксігрип^® Тетра N = 178
BL03M (кров матері) СГТ (95% ДІ)
A (H1N1)*	304 (265; 349)
A (H3N2)*	178 (146; 218)
B1 (Victoria)*	290 (247; 341)
B2 (Yamagata)*	547 (463; 646)
BL03B (пуповинна кров) СГТ (95% ДІ)
A (H1N1)*	576 (492; 675)
A (H3N2)*	305 (246; 379)
B1 (Victoria)*	444 (372; 530)
B2 (Yamagata)*	921 (772; 1099)
Трансплацентарна передача: BL03B/BL03M§ СГТ (95% ДІ)
A (H1N1)*	1,89 (1,72; 2,08)
A (H3N2)*	1,71 (1,56; 1,87)
B1 (Victoria)*	1,53 (1,37; 1,71)
B2 (Yamagata)*	1,69 (1,54; 1,85)

N — кількість учасників, щодо яких є доступні дані стосовно відповідної кінцевої точки: жінки, які отримали вакцину Ваксігрип^® Тетра, народили щонайменше через 2 тижні після ін’єкції, а при пологах було достатньо пуповинної крові та крові матері.

* A/H1N1: A/Michigan/45/2015 (H1N1) pdm09-подібний вірус.
A/H3N2: A/Hong Kong/4801/2014 (H3N2)-подібний вірус.
B1: B/Brisbane/60/2008-подібний вірус (B/Victoria лінія диференціювання).
B2: B/Phuket/3073/2013-подібний вірус (B/Yamagata лінія диференціювання).

§ Якщо мати народила x немовлят, значення її титрів враховуються x разів.

При пологах більш високий рівень антитіл у зразку пуповинної крові у порівнянні зі зразком крові матері відповідає трансплацентарній передачі антитіл від матері до плода після введення жінкам вакцини Ваксігрип^® Тетра у другому або третьому триместрі вагітності.

Ці дані підтверджують відомості про пасивний захист, продемонстрований у немовлят від народження до приблизно 6-місячного віку після введення жінкам у другому або третьому триместрі вагітності вакцини Ваксігрип, за результатами досліджень, проведених у Малі, Непалі та Південній Африці (див. підрозділ «Ефективність вакцини Ваксігрип^® Тетра»).

Популяція педіатричних пацієнтів

Діти віком від 9 до 17 років.

Загалом у 429 дітей віком від 9 до 17 років, що отримали одну дозу вакцини Ваксігрип^® Тетра, імунна відповідь проти 4 штамів, що містяться у вакцині, була подібною до імунної відповіді, що спостерігалась у дорослих віком від 18 до 60 років.

Діти віком від 6 місяців до 8 років.

Загалом 863 дитини віком від 3 до 8 років отримали одну або дві дози вакцини Ваксігрип^® Тетра залежно від їхнього анамнезу щодо вакцинації проти грипу.

У дітей, що отримали одну або дві дози вакцини Ваксігрип^® Тетра, спостерігалась подібна імунна відповідь після останньої дози кожної схеми вакцинації.

Окрім ефективності вакцини Ваксігрип^® Тетра, у 341 дитини віком від 6 до 35 місяців оцінювалася імуногенність двох доз по 0,5 мл вакцини Ваксігрип^® Тетра через 28 днів після останнього введення вакцини Ваксігрип^® Тетра за методом визначення антитіл, що інгібують гемаглютинацію.

Результати за показниками імуногенності наведено у таблиці 7.

Таблиця 7

Результати оцінки імуногенності у дітей віком від 6 місяців до 8 років

Антигенний штам	Діти віком від 6 до 35 місяців N = 341	Діти віком від 3 до 8 років N = 863
СГТ (95% ДІ)
A/California/7/2009 (H1N1)	641 (547; 752)	971 (896; 1052)
A/Texas/50/2012 (H3N2)	1071 (925; 1241)	1568 (1451; 1695)
B (Victoria)	623 (550; 706)	1050 (956; 1154)
B (Yamagata)^(a)	1010 (885; 1153)	1173 (1078; 1276)
СК% (95% ДІ) ^(b)
A/California/7/2009 (H1N1)	90,3 (86,7; 93,2)	65,7 (62,4; 68,9)
A/Texas/50/2012 (H3N2)	90,3 (86,7; 93,2)	64,8 (61,5; 68,0)
B (Victoria)	98,8 (97,0; 99,7)	84,8 (82,3; 87,2)
B (Yamagata)^(a)	96,8 (94,3; 98,4)	88,5 (86,2; 90,6)
ССГТ (95% ДІ) ^(c)
A/California/7/2009 (H1N1)	36,6 (30,8; 43,6)	6,86 (6,24; 7,53)
A/Texas/50/2012 (H3N2)	42,6 (35,1; 51,7)	7,49 (6,72; 8,35)
B (Victoria)	100 (88,9; 114)	17,1 (15,5; 18,8)
B (Yamagata)^(a)	93,9 (79,5; 111)	25,3 (22,8; 28,2)

N — кількість осіб, щодо яких є доступні дані стосовно відповідної кінцевої точки;

СГТ — середнє геометричне значення титрів антитіл; ДІ — довірчий інтервал.

^(a) N = 863 для вікової групи 3–8 років.

^(b) СК — сероконверсія, або значуще збільшення титрів антитіл:

^(c) ССГТ — середнє геометричне значення відношень індивідуальних титрів (відношення «титри після вакцинації / титри перед вакцинацією»).

Ці дані з імуногенності надають доказову інформацію додатково до даних з ефективності вакцини, доступних для цієї популяції (див. підрозділ «Ефективність вакцини Ваксігрип^® Тетра»).

Фармакокінетика.

Не досліджувалась.

Діагнози, при яких застосовують Ваксігрип тетра