фармакодинаміка. Механізм дії. Осимертиніб належить до інгібіторів тирозинкінази (ІТК). Лікарський засіб є необоротним інгібітором рецепторів епідермального фактора росту (EGFR), що містять сенсибілізуючі мутації (EGFRm) та мутацію ІТК-резистентності T790M.
Фармакодинамічні ефекти. Дослідження in vitro показали, що осимертиніб проявляє високопотужну інгібіторну активність проти EGFR у діапазоні усіх клінічно значущих клітинних ліній недрібноклітинного раку легень (НДКРЛ) з сенсибілізуючими мутаціями EGFR та мутацією T790M (уявні IC₅₀s від 6 нМ до 54 нМ проти фосфо-EGFR). Це приводить до пригнічення росту клітин, при цьому активність проти EGFR у клітинних лініях дикого типу є значно нижчою (явні IC₅₀s від 480 нМ до 1,8 мкМ проти фосфо-EGFR). Пероральне введення осимертинібу in vivo зумовлює зменшення пухлини як у ксенотрансплантатах НДКРЛ з EGFRm та T790M, так і на трансгенній мишачій моделі пухлини легень.
Електрофізіологія серця. Ймовірність подовження інтервалу Q–Tc під впливом лікарського засобу Тагріссо оцінювали у 210 пацієнтів, які приймали осимертиніб у дозі 80 мг/добу у дослідженні AURA2. Щоб оцінити вплив осимертинібу на інтервали Q–Tc, записували серійні ЕКГ після однократного прийому та у рівноважному стані. За результатами фармакокінетичного/фармакодинамічного аналізу прогнозується пов’язане з лікарським засобом подовження інтервалу Q–Tc на 14 мс на фоні прийому 80 мг з верхньою межею 16 мс (90% довірчий інтервал (ДІ)).
Клінічна ефективність та безпека
Ад’ювантна терапія НДКРЛ з позитивною мутацією EGFR з або без попередньої ад’ювантної хіміотерапії, дослідження ADAURA. Ефективність та безпека лікарського засобу Тагріссо для ад’ювантного лікування пацієнтів із НДКРЛ та позитивною мутацією EGFR (Ex19del або L858R), які перенесли повну резекцію пухлини, з або без попередньої ад’ювантної хіміотерапії, були продемонстровані в рандомізованому подвійно сліпому плацебо-контрольованому дослідженні (ADAURA).
Придатні до участі пацієнти з резектабельними пухлинами на стадії IB–IIIA (за даними Американської спільної комісії з питань раку (AJCC), 7-е видання) повинні були мати мутації EGFR (Ex19del або L858R), виявлені за допомогою аналізу на мутації cobas EGFR, проведеного заздалегідь у центральній лабораторії з використанням біопсії або хірургічного зразка.
Пацієнтів рандомізували у співвідношенні 1:1 для прийому або лікарського засобу Тагріссо (n=339, по 80 мг перорально один раз на добу), або плацебо (n=343) після відновлення стану після операції та проходження стандартної ад’ювантної хіміотерапії. Пацієнтів, які не отримували ад’ювантну хіміотерапію, рандомізували протягом 10 тиж, а пацієнтів, які отримували ад’ювантну хіміотерапію, — протягом 26 тиж після операції. Під час рандомізації пацієнтів стратифікували за типом мутації EGFR (Ex19del або L858R), етнічною приналежністю (монголоїдна раса або не монголоїдна раса) та стадіюванням за результатами черезшкірної трансторакальної пункційної біопсії (pTNM) (IB або II або IIIA) згідно з класифікацією AJCC, 7-е видання. Лікування проводилось до виникнення рецидиву захворювання, розвитку неприйнятної токсичності або протягом 3 років.
Основним показником ефективності була виживаність без ознак захворювання (ВБОЗ) за оцінкою дослідника у популяції з II–IIIA стадією пухлини. ВБОЗ за оцінкою дослідника у популяції з IB–IIIA стадією пухлини (загальна популяція) була додатковим показником ефективності. Інші додаткові показники ефективності включали частоту ВБОЗ, загальну виживаність (ЗВ), частоту ЗВ та час до погіршення якості життя, зумовленої станом здоров’я (HRQoL) SF-36.
Демографічні характеристики та характеристики захворювання на вихідному рівні загальної популяції були такі: середній вік 63 роки (діапазон 30–86 років), ≥75 років (11%), жіноча стать (70%), монголоїдна раса (64%), ніколи не палили (72%), функціональний статус за критеріями Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) 0 (64%) або 1 (36%), стадія IB (31%), стадія II (34%) та IIIA (35%). Що стосується статусу мутації EGFR, 55% становили делеції в екзоні 19 і 45% — заміні мутації L858R в екзоні 21; 9 пацієнтів (1%) також мали паралельно мутацію de novo T790M. Більшість (60%) пацієнтів отримували ад’ювантну хіміотерапію до рандомізації (26% IB; 71% IIA; 73% IIB; 80% IIIA). На момент дати припинення збору даних 205 (61%) пацієнтів все ще отримували активне лікування; із 73 (11%) пацієнтів, які мали можливість пройти 3-річний період лікування, 40 (12%) були у групі прийому осимертинібу та 33 (10%) — у групі плацебо.
37 пацієнтів мали рецидив захворювання під час лікування лікарським засобом Тагріссо. Найчастіше повідомлялося про такі місця виникнення рецидиву: легені (19 пацієнтів), лімфатичні вузли (10 пацієнтів) та ЦНС (5 пацієнтів). 157 пацієнтів мали рецидив захворювання під час лікування плацебо. Найчастіше повідомлялося про такі місця виникнення рецидиву: легені (61 пацієнт), лімфатичні вузли (48 пацієнтів) та ЦНС (34 пацієнти).
Дослідження ADAURA продемонструвало статистично значуще зниження ризику розвитку рецидиву захворювання або смерті у пацієнтів, які отримували Тагріссо, у порівнянні з пацієнтами, які отримували плацебо, у популяції з II–IIIA стадією пухлини. Подібні результати спостерігались у популяції з IB–IIIA стадією пухлини. Дані щодо ЗВ не були зрілими на момент аналізу ВБОЗ. Результати ефективності за оцінкою дослідника, отримані в дослідженні ADAURA, представлено в табл. 1.
Таблиця 1
Результати ефективності у дослідженні ADAURA за оцінкою дослідника

Параметр ефективності	Група пацієнтів зі стадією II–IIIA		Група пацієнтів зі стадією IB–IIIA
Параметр ефективності	Тагріссо (N=233)	Плацебо (N=237)	Тагріссо (N=339)	Плацебо (N=343)
ВБОЗ
Число подій, %	26 (11)	130 (55)	37 (11)	159 (46)
Рецидив захворювання, %	26 (11)	129 (54)	37 (11)	157 (46)
Смерть, %	0	1 (0,4)	0	2 (0,6)
Медіана, міс (95% ДІ)	НР (38,8; НР)	19,6 (16,6–24,5)	НР (НР; НР)	27,5 (22,0–35,0)
ВР (99,06% ДІ); P-значення	0,17 (0,11–0,26); <0,0001^a		0,20 (0,14–0,30); <0,0001^b
ВБОЗ через 12 міс, % (95% ДІ)	97 (94–99)	61 (54–67)	97 (95–99)	69 (63–73)
ВБОЗ через 24 міс, % (95% ДІ)	90 (84–93)	44 (37–51)	89 (85–92)	52 (46–58)
ВБОЗ через 36 міс, % (95% ДІ)^{c, d}	78 (65–87)	28 (19–38)	79 (69–86)	40 (32–48)

ВР — відношення ризиків, НР — не піддається розрахунку.
Результати ВБОЗ отримано на основі оцінки дослідника.
Значення ВР <1 свідчить на користь лікарського засобу Тагріссо.
Медіана подальшого спостереження за показником ВБОЗ становила 22,1 міс для пацієнтів, які отримували Тагріссо, і 14,9 міс для пацієнтів, які отримували плацебо (популяція з II–IIIA стадією пухлини), та 16,6 міс для пацієнтів, які отримували плацебо (популяція з IB–IIIA стадією пухлини).
^aСкориговане для проміжного аналізу (33% зрілість даних) p-значення <0,0094 було необхідне для досягнення статистичної значущості.
^bСкориговане для проміжного аналізу (29% зрілість даних) p-значення <0,0088 було необхідне для досягнення статистичної значущості.
^cКількість пацієнтів у групі ризику через 36 міс становила 18 осіб у групі осимертинібу та 9 осіб у групі плацебо (популяція з II–IIIA стадією пухлини).
^dКількість пацієнтів у групі ризику через 36 міс становила 27 осіб у групі осимертинібу та 20 осіб у групі плацебо (популяція з IB–IIIA стадією пухлини).
Перевага Тагріссо щодо ВБОЗ у порівнянні з плацебо була послідовною в усіх попередньо визначених аналізованих підгрупах пацієнтів, включно з підгрупами за етнічною приналежністю, віком, статтю та за типом мутації EGFR (Ex19Del або L858R).
Пошуковий аналіз ВБОЗ щодо уражень ЦНС (час до рецидиву уражень ЦНС або смерті) для пацієнтів, які отримували лікарський засіб Тагріссо, у порівнянні з пацієнтами, які отримували плацебо, виявив значення ВР=0,18 (95% ДІ 0,10–0,33; p<0,0001) для загальної популяції (стадія IB–IIIA).
Результати за повідомленням пацієнта (РПП). Якість життя, зумовлену станом здоров’я (HRQL), у дослідженні ADAURA оцінювали за допомогою Короткого опитувальника для оцінки якості життя на 36 запитань, версія 2 (SF-36v2). Опитувальник SF-36v2 заповнювали через 12 та 24 тиж, а потім кожні 24 тиж з моменту рандомізації та до завершення лікування або відміни лікарського засобу. Загалом HRQL зберігалася в обох групах до 30 міс, при цьому щонайменше 70% пацієнтів у популяції з II–IIIA стадією пухлини не зазнавали клінічно значущого погіршення показників фізичного здоров’я згідно з опитувальником SF-36 або смерті (70% у групі Тагріссо у порівнянні з 76% у групі плацебо), або психічного здоров’я згідно з SF-36 або смерті (70% у групі Тагріссо у порівнянні з 71% у групі плацебо).
Пацієнти — учасники дослідження FLAURA з місцево-поширеним або метастатичним НДКРЛ, з позитивним статусом мутації EGFR, які раніше не отримували лікування. Ефективність та безпека Тагріссо для лікування пацієнтів із місцево-поширеним або метастатичним НДКРЛ, з позитивним статусом мутації EGFR, що не піддаються радикальній хірургії або променевій терапії, або пацієнтів із метастатичним НДКРЛ, які не отримували попереднього системного лікування прогресуючої хвороби, продемонстровані у рандомізованому подвійному сліпому активно контрольованому дослідженні (FLAURA). Зразки тканини пухлини хворого повинні були мати одну з двох найпоширеніших мутацій EGFR, як відомо, пов’язаних із чутливістю EGFR ITK (Ex19del або L858R), що визначено за тестуванням у місцевій або центральній лабораторії.
Пацієнтів рандомізували 1:1 для прийому Тагріссо (n=279; 80 мг перорально один раз на добу) або компаратора ITK EGFR (n=277, гефітиніб 250 мг перорально один раз на добу або ерлотиніб 150 мг один раз на добу).
Рандомізація була розподілена за типом мутації EGFR (Ex19del або L858R) та етнічною ознакою (монголоїдна або немонголоїдна раса). Пацієнти отримували досліджувану терапію до непереносимості лікування або до визначення дослідником того, що пацієнт більше не одержує клінічної користі. Для пацієнтів, які отримували ІTK EGFR-компаратор, після прогресування було дозволено перехід до відкритого застосування Тагріссо, якщо зразки пухлини були з позитивним статусом мутації T790M.
Первинною кінцевою точкою ефективності була виживаність без прогресування (ВБП), яку оцінював дослідник.
Базові демографічні дані та характеристики хвороби загальної досліджуваної популяції: середній вік — 64 роки (діапазон 26–93 роки), ≥75 років (14%), жіноча стать (63%), європеоїдна раса (36%), монголоїдна раса (62%), ніколи не курили (64%), функціональний статус за класифікацією ВООЗ 0 або 1 (100%), метастатична хвороба кісток (36%), екстраторакальні вісцеральні метастази (35%), метастази у ЦНС (21%, виявлених за місцем ураження ЦНС на вихідному рівні, в анамнезі та/або попередньою операцією та/або попередньою променевою терапією метастазів у ЦНС).
Тагріссо продемонстрував клінічно і статистично значуще поліпшення ВБП порівняно з ITK EGFR-компаратором (медіана 18,9 і 10,2 міс відповідно, ВР 0,46, 95% ДІ 0,37–0,57; р<0,0001). Результати ефективності у дослідженні FLAURA за оцінкою дослідника наведено в табл. 2. Заключний аналіз ЗВ (58% зрілість даних) продемонстрував статистично значуще покращення цього показника (ВР=0,799 (95,05% ДІ 0,641–0,997) і клінічно значуще збільшення середньої тривалості виживаності пацієнтів, рандомізованих у групу застосування препарату Тагріссо, в порівнянні з ITK EGFR-компаратором (табл. 2). Більша частина пацієнтів, які застосовували Тагріссо, була жива через 12, 18, 24 і 36 міс (89%, 81%, 74% і 54% відповідно) в порівнянні з пацієнтами, які отримували ITK EGFR-компаратор (83%, 71%, 59% і 44% відповідно). Аналіз кінцевих точок після прогресії показав, що перевага ВБП була збережена за допомогою наступних ліній терапії.
Таблиця 2
Результати ефективності у досліжденні FLAURA за оцінкою дослідника

Параметр ефективності	Тагріссо (N=279)	Компаратор EGFR ITK (гефітиніб або ерлотиніб) (N=277)
ВБП
Кількість подій (62% зрілість даних)	136 (49)	206 (74)
Медіана, міс (95% ДІ)	18,9 (15,2–21,4)	10,2 (9,6–11,1)
ВР (95% ДІ), р-значення	0,46 (0,37–0,57); р<0,0001
ЗВ
Кількість випадків смерті (58% зрілість даних)	155 (56)	166 (60)
Медіана ЗВ, міс (95% ДІ)	38,6 (34,5–41,8)	31,8 (26,6–36,0)
ВР (95,05% ДІ), р-значення	0,799 (0,641–0,997); p=0,0462^†
Частота об'єктивної відповіді (ЧОВ)^1*
Кількість, що відповіли (n). Частота відповіді (95% ДІ)	223 80% (75–85)	210 76% (70–81)
Відношення шансів (ВШ) (95% ДІ), р-значення	1,3 (0,9–1,9); р=0,2421
Тривалість відповіді (ТВ)
Медіана, міс (95% ДІ)	17,2 (13,8–22,0)	8,5 (7,3–9,8)
Друга ВБП після початку першої наступної терапії (ВБП2)
Кількість пацієнтів із другим прогресуванням (%)	73 (26)	106 (38)
Медіана ВБП2, міс (95% ДІ)	НР (23,7; НР)	20,0 (18,0; НР)
ВР (95% ДІ), р-значення	0,58 (0,44–0,78); р=0,0004
Час від рандомізації до першої наступної терапії або смерті (TFST)
Кількість пацієнтів, що мали першу наступну терапію чи померли (%)	115 (41)	175 (63)
Медіана TFST, міс (95% ДІ)	23,5 (22,0; НР)	13,8 (12,3–15,7)
ВР (95% ДІ), р-значення	0,51 (0,40–0,64); р<0,0001
Час від рандомізації до другої наступної терапії чи смерті (TSST)
Кількість пацієнтів, що мали другу наступну терапію або померли (%)	75 (27)	110 (40)
Медіана TSST, міс (95% ДІ)	НР (НР; НР)	25,9 (20,0; НР)
ВР (95% ДІ), р-значення	0,60 (0,45–0,80); р=0,0005

Показники ВБП, ЧОВ, ТВ і ВБП2 отримано на основі оцінки дослідника RECIST.
*На підставі непідтвердженої відповіді.
Середній термін наступного спостереження становив 15 міс для пацієнтів, які отримували Тагріссо, і 9,7 міс для пацієнтів, які отримували ITK EGFR-компаратор.
Медіана подальшого спостереження за виживаністю становила 35,8 міс для пацієнтів, які отримували Тагріссо, і 27,0 міс для пацієнтів, які отримували ITK EGFR-компаратор.
Результати оцінки показників ВБП, ЧОВ, ТВ, ВБП2, TFST і TSST були отримані після припинення збору даних 12 червня 2017 р. Показники ЗВ були отримані після припинення збору даних 25 червня 2019 р.
ВР <1 на користь Тагріссо, ВШ >1 на користь Тагріссо.
^†Скориговане для проміжного аналізу зі зрілістю 25% для досягнення статистичної значимості було потрібно значення р <0,0495.
¹ЧОВ за результатами BICR («засліплена» незалежна централізована оцінка) узгоджувалася з ЧОВ, що була повідомлена через оцінку дослідника; ЧОВ за результатами BICR становила 78% (95% ДІ 73–83) Тагріссо та 70% (95% ДІ 65–76) при застосуванні компаратора EGFR ITK.
Перевага Тагріссо щодо ВБП порівняно з компаратором ITK EGFR була послідовною в усіх попередньо визначених аналізованих підгрупах пацієнтів, включаючи підгрупи за етнічною приналежністю, віком, статтю, статусом куріння, статусом метастазів ЦНС на початок дослідження та за типом мутації EGFR (делеція Exon 19 або L858R).
Дані про ефективність при метастазах у ЦНС, дослідження FLAURA. Пацієнти з метастазами у ЦНС, які не потребують стероїдів і мають стійкий неврологічний статус, щонайменше через 2 тиж після закінчення остаточної терапії та застосування стероїдів були прийнятними для рандомізації в дослідженні FLAURA. Із 556 пацієнтів у 200 осіб проведено початкове сканування мозку. Результати BICR цих сканів визначили підгрупу із 128 (23%) із 556 пацієнтів з метастазами у ЦНС (табл. 3). Ефективність при метастазах ЦНС за оцінкою RECIST (версія 1.1) у дослідженні FLAURA показала номінальне статистично значуще поліпшення ВБП у ЦНС (ВР 0,48; 95% ДІ 0,26–0,86; р=0,014).
Таблиця 3
Ефективність для ЦНС за результатами BICR у пацієнтів із метастазами у ЦНС на початковому скануванні мозку в дослідженні FLAURA

Параметр ефективності	Тагріссо (N=61)	Компаратор ITK EGFR (гефітиніб або ерлотиніб) (N=67)
ВБП у ЦНС¹
Кількість подій, %	18 (30)	30 (45)
Медіана, міс (95% ДІ)	НР (16,5; НР)	13,9 (8,3; НР)
ВР (95% ДІ), р-значення	0,48 (0,26–0,86); р=0,014^†
Без прогресування у ЦНС і живі через 6 міс, % (95% ДІ)	87 (74–94)	71 (57–81)
Без прогресування у ЦНС і живі через 12 міс, % (95% ДІ)	77 (62–86)	56 (42–68)

ВР <1 на користь Тагріссо, ВШ >1 на користь Тагріссо.
¹ВБП у ЦНС, що визначається за RECIST (версія 1.1) за результатами BICR для ЦНС (вимірювані та не вимірювані ураження ЦНС на початковому етапі за допомогою BICR).
n=61 для Тагріссо і n=67 для компаратора ITK EGFR; відповіді не підтверджені.
У заздалегідь визначеній підгрупі ВБП, за статусом метастазів у ЦНС (виявлених за місцем ураження ЦНС на вихідному рівні, в анамнезі та/чи попередньою операцією, та/чи попередньою променевою терапією метастазів у ЦНС) на момент включення в дослідження була оцінена у дослідженні FLAURA. Незалежно від стану ураження ЦНС на момент включення в дослідження, пацієнти групи прийому Тагріссо продемонстрували перевагу за ефективністю порівняно з пацієнтами групи компаратора ITK EGFR; було менше пацієнтів з новими ураженнями ЦНС у групі Тагріссо порівняно з групою компаратора ITK EGFR (Тагріссо, 11/279 (3,9%) порівняно з компаратором ITK EGFR, 34/277 (12,3%)). У підгрупі пацієнтів без уражень ЦНС на початковому етапі в групі Тагріссо виявлено менше нових уражень ЦНС порівняно з групою компаратора ITK EGFR (7/226 (3,1%) проти 15/214 (7,0%) відповідно).
Результати за повідомленням пацієнта (РПП). Симптоми, повідомлені пацієнтом, та якість життя, пов’язана зі здоров’ям (HRQL), були зібрані в електронному режимі за допомогою EORTC QLQ-C30 та модуля раку легені (EORTC QLQ-LC13). LC13 спочатку проводили один раз на тиждень протягом перших 6 тиж, потім кожні 3 тиж до і після прогресування. С30 оцінювали кожні 6 тиж до і після прогресування. У вихідному дослідженні не виявлено відмінностей між симптомами, повідомленими пацієнтами, їх функціональним станом або HRQL груп Тагріссо і компараторів ITK EGFR (гефітиніб або ерлотиніб). Комплаєнс протягом перших 9 міс був переважно високим (≥70%) і подібним в обох групах.
Аналіз основних симптомів раку легень. Дані, зібрані з початку дослідження до 9-го місяця, демонстрували аналогічні поліпшення у групах порівняння Тагріссо та ITK EGFR за п’ятьма заздалегідь визначеними основними симптомами, що були повідомлені пацієнтами (РПП) (кашель, задишка, біль у грудях, стомлюваність та втрата апетиту), з поліпшенням кашлю до встановлених клінічно значимих меж. До 9-го місяця не було клінічно значущих відмінностей у симптомах, про які повідомляли пацієнти, між групами Тагріссо та ITK EGFR (оцінювалося за різницею ≥10 балів).
Аналіз HRQL та поліпшення фізичного функціонування. Обидві групи повідомляли про подібні поліпшення в більшості доменів функціонування та глобального стану здоров’я/HRQL, що свідчить про поліпшення загального стану здоров’я пацієнтів. До 9-го місяця не було клінічно значущих відмінностей між Тагріссо і ITK EGFR у функціональному стані пацієнтів або HRQL.
Пацієнти — учасники дослідження AURA3 з НДКРЛ та наявністю мутації T790M, які раніше вже отримували лікування. Ефективність та безпека лікарського засобу Тагріссо для лікування пацієнтів з місцевопоширеним або метастатичним НДКРЛ з наявністю мутації T790M, в яких захворювання прогресувало на фоні терапії EGFR TKI або після її завершення, були доведені в рандомізованому відкритому дослідженні 3 фази з активним контролем (AURA3). Усі пацієнти повинні були мати НДКРЛ з мутацією EGFR T790M, виявленою за допомогою аналізу cobas EGFR, що виконувався у центральній лабораторії перед рандомізацією. Стан мутації T790M також оцінювали за допомогою ДНК циркулюючої пухлини (ДНКцп), виділеної зі зразка плазми, забраного в ході відбору. Первинним показником ефективності була виживаність без прогресування (ВБП) за оцінкою дослідника. Додатковими показниками ефективності були частота об’єктивної відповіді (ЧОВ), тривалість відповіді (ТВ) та загальна виживаність (ЗВ) за оцінкою дослідника.
Пацієнтів рандомізували у співвідношенні 2:1 (Тагріссо: двокомпонентна хіміотерапія на основі платини) для лікування препаратом Тагріссо (n=279) або двокомпонентної хіміотерапії на основі платини (n=140). Рандомізацію стратифікували за етнічним походженням (пацієнти монголоїдної та інших рас). Пацієнти групи Тагріссо отримували препарат Тагріссо 80 мг перорально один раз на добу до появи ознак непереносимості терапії або до висновку дослідника щодо відсутності користі для пацієнта від продовження такого лікування. Хіміотерапія складалася з пеметрекседу 500 мг/м² поверхні тіла з карбоплатином AUC5 або пеметрекседу 500 мг/м² з цисплатином 75 мг/м² у день 1 кожного 21-денного циклу до 6 циклів. Пацієнти, в яких захворювання не прогресувало після чотирьох циклів хіміотерапії на основі платини, могли приймати підтримувальну терапію пеметрекседом (пеметрексед 500 мг/м² у день 1 кожного 21-денного циклу). Пацієнти в групі хіміотерапії, в яких спостерігалося об’єктивне прогресування за даними рентгенографії (за оцінкою дослідника та підтверджене незалежною централізованою експертизою даних візуалізації), мали можливість почати лікування препаратом Тагріссо.
Базові демографічні дані та характеристики хвороби загальної досліджуваної популяції: середній вік 62 роки, ≥75 років (15%), жіноча стать (64%), європеоїдна раса (32%), монголоїдна раса (65%), ніколи не курили (68%), функціональний статус за класифікацією ВООЗ 0 або 1 (100%). У 54% пацієнтів виявлено вісцеральні метастази поза грудною кліткою, в тому числі 34% з метастазами у ЦНС (виявлених за місцем ураження ЦНС на вихідному рівні, в анамнезі та/або попередньою операцією та/або попередньою променевою терапією метастазів у ЦНС) та 23% з метастазами в печінці. 42% пацієнтів мали метастатичну хворобу кісток.
У дослідженні AURA3 було доведено статистично значуще поліпшення ВБП у пацієнтів, які отримували лікування лікарським засобом Тагріссо, порівняно з хіміотерапією.
Результати дослідження AURA3 стосовно ефективності за оцінкою дослідника представлені у табл. 4. Між групами лікування не спостерігалося статистично значущої різниці у фінальному аналізі ЗВ.
Таблиця 4
Результати дослідження AURA3 стосовно ефективності за оцінкою дослідника

Показник ефективності	Тагріссо (N=279)	Хіміотерапія (пеметрексед/цисплатин або пеметрексед/карбоплатин) (N=140)
ВБП
Кількість випадків (зрілість даних, %)	140 (50)	110 (79)
Медіана, міс (95% ДІ)	10,1 (8,3–12,3)	4,4 (4,2–5,6)
ВР (95% ДІ); р-значення	0,30 (0,23–0,41); р<0,001
ЗВ¹
Кількість випадків смерті (зрілість даних,%)	188 (67,4)	93 (66,4)
Медіана ЗВ, міс (95% ДІ)	26,8 (23,5–31,5)	22,5 (20,2–22,8)
ВР (95,56% ДІ); р-значення	0,87 (0,67–1,13); р=0,277
ЧОВ²
Кількість випадків відповіді, частота відповіді (95% ДІ)	197 71% (65–76)	44 31% (24–40)
ВШ (95% ДІ); р-значення	5,4 (3,5–8,5); р<0,001
ТВ²
Медіана, міс (95% ДІ)	9,7 (8,3–11,6)	4,1 (3,0–5,6)

Усі результати стосовно ефективності наведені за оцінкою дослідника на основі критеріїв RECIST.
¹Фінальний аналіз ЗВ проводився при 67% зрілості даних. ДІ для ВР узгоджено з попередніми проміжними аналізами. При аналізі ЗВ не вносилася поправка на потенційний вплив переходу (99 (71%) пацієнтів групи хіміотерапії на подальше лікування осимертинібом).
²Результати щодо ЧОВ та ТВ за оцінкою дослідника узгоджувалися з отриманими згідно з BICR; ЧОВ за результатами BICR становила 64,9% (95% ДІ 59,0–70,5) для осимертинібу та 34,3% (95% ДІ 26,5–42,8) для хіміотерапії; ТВ за оцінкою дослідника становила 11,2 міс (95% ДІ 8,3, НР) для осимертинібу та 3,1 міс (95% ДІ 2,9–4,3) для хіміотерапії.
Аналіз чутливості ВБП був проведений з використанням BICR і показав, що медіана ВБП становила 11,0 міс для групи лікування препаратом Тагріссо порівняно з 4,2 міс для групи хіміотерапії. Аналіз показав ефект лікування (ВР 0,28; 95% ДІ 0,20–0,38), що узгоджувався з оцінкою дослідника.
Клінічно значуще поліпшення ВБП з ВР менше як 0,50 на користь пацієнтів, які приймали лікарський засіб Тагріссо, порівняно з тими, хто отримував хіміотерапію, стабільно спостерігалося в усіх проаналізованих визначених заздалегідь групах, включно з групами за етнічним походженням, віком, статтю, курінням в анамнезі та наявністю мутації EGFR (делеція екзону 19 та L858R).
Дані щодо ефективності препарату у пацієнтів зі метастазами в ЦНС у дослідженні AURA3. Пацієнти з безсимптомними стабільними метастазами у головному мозку, які не потребували лікування стероїдами принаймні протягом 4 тиж до початку досліджуваного лікування, могли бути рандомізованими в дослідженні. Результати BICR ефективності при метастазах у ЦНС згідно з критеріями RECIST, версією 1.1, у підгрупі з 116/419 (28%) пацієнтів з метастазами у ЦНС, виявленими за результатами сканування головного мозку на вихідному рівні, представлена у табл. 5.
Таблиця 5
Ефективність для ЦНС за результатами BICR у пацієнтів із метастазами у ЦНС, виявленими за результатами сканування головного мозку на вихідному рівні, у дослідженні AURA3

Показник ефективності	Тагріссо	Хіміотерапія пеметрексед/цисплатин або пеметрексед/карбоплатин
ЧОВ у ЦНС¹
Частота відповіді у ЦНС, % (n/N) (95% ДІ)	70% (21/30) (51–85)	31% (5/16) (11–59)
ВШ (95% ДІ); р-значення	5,1 (1,4–21); р=0,015
ТВ у ЦНС²
Медіана, міс (95% ДІ)	8,9 (4,3; НР)	5,7 (НР; НР)
Частота контролю захворювання (ЧКЗ) у ЦНС
ЧКЗ у ЦНС	87% (65/75) (77–93)	68% (28/41) (52–82)
ВШ (95% ДІ); р-значення	3 (1,2–7,9); р=0,021
ВБП з боку ЦНС³, N	75	41
Кількість подій (зрілість даних, %)	19 (25)	16 (39)
Медіана, міс (95% ДІ)	11,7 (10; НР)	5,6 (4,2–9,7)
ВР (95% ДІ); р-значення	0,32 (0,15–0,69); р=0,004

¹ЧОВ у ЦНС та ТВ, визначені згідно з критеріями RECIST, версією 1.1, за результатами BICR для ЦНС у популяції пацієнтів, в яких можна оцінити відповідь (придатні для вимірювання вогнища у ЦНС на вихідному рівні за результатами BICR): n=30 для Тагріссо та n=16 для хіміотерапії.
²На основі даних тільки пацієнтів із відповіддю; ТВ визначали як час від дати першого документального підтвердження відповіді (повної відповіді або часткової відповіді) до прогресування захворювання або випадку смерті; ЧКЗ визначали як частку пацієнтів з відповіддю (повною відповіддю або частковою відповіддю) або стабільним захворюванням ≥6 тиж.
³ВБП з боку ЦНС визначена згідно з критеріями RECIST, версією 1.1, за результатами BICR для ЦНС у популяції пацієнтів для повного аналізу (придатні та не придатні для вимірювання вогнища у ЦНС на вихідному рівні за результатами BICR): n=75 для Тагріссо та n=41 для хіміотерапії.
Значення ВР <1 свідчить на користь препарату Тагріссо.

У дослідженні AURA3 показано статистично значуще поліпшення ВБП у пацієнтів, які приймали препарат Тагріссо, порівняно з тими, хто отримував хіміотерапію, незалежно від стану метастазів у ЦНС на момент введення в дослідження.
Результати за повідомленням пацієнта (РПП). Повідомлення пацієнтів про симптоми та пов’язану зі станом здоров’я якість життя (HRQL) збиралися в електронному вигляді за допомогою анкети EORTC QLQ-C30 та її модуля для раку легені (EORTC QLQ-LC13). Анкету LC13 спочатку заповнювали один раз на тиждень протягом перших 6 тиж, потім кожні 3 тиж до та після прогресування. C30 оцінювали кожні 6 тиж до та після прогресування.
Аналіз ключових симптомів раку легені. Препарат Тагріссо забезпечив полегшення симптомів раку легені, про які повідомили пацієнти, порівняно з хіміотерапією, що доводить статистично значуща відмінність у середній зміні від вихідного рівня порівняно з хіміотерапією протягом усього періоду від рандомізації і до 6 міс для 5 вибраних заздалегідь симптомів (втрата апетиту, кашель, біль у грудній клітці, задишка та підвищена втомлюваність), як це показано у табл. 6.
Таблиця 6
Змішана модель повторних вимірювань — ключові симптоми раку легені — середня зміна від вихідного рівня у пацієнтів групи лікування лікарським засобом Тагріссо порівняно з хіміотерапією

	Втрата апетиту		Кашель		Біль у грудній клітці		Задишка		Підвищена втомлюваність
Групи	Тагріссо (279)	Хіміотерапія (140)	Тагріссо (279)	Хіміотерапія (140)	Тагріссо (279)	Хіміотерапія (140)	Тагріссо (279)	Хіміотерапія (140)	Тагріссо (279)	Хіміотерапія (140)
N	239	97	228	113	228	113	228	113	239	97
Скориговане середнє значення	–5,51	2,73	–12,22	–6,69	–5,15	0,22	–5,61	1,48	–5,68	4,71
Розрахована відмінність (95% ДІ)	–8,24 (–12,88... 3,60)		–5,53 (–8,89...–2,17)		–5,36 (–8,20... –2,53)		–7,09 (–9,86...–4,33)		–10,39 (–14,55...–6,23)
р-значення	p <0,001		p=0,001		p<0,001		p<0,001		p<0,001

Дані щодо скоригованого середнього значення та розраховані відмінності отримані за допомогою аналізу змішаної моделі повторних вимірювань. Модель включала пацієнта, лікування, візит, взаємодію між лікуванням та візитом, оцінку симптомів на вихідному рівні та взаємодію між оцінкою симптомів на вихідному рівні та візитом, і використовувала неструктуровану коваріаційну матрицю.
Аналіз HRQL та поліпшення фізичних функцій. Пацієнти, які приймали лікарський засіб Тагріссо, мали значно кращі шанси досягнути протягом періоду дослідження клінічно значущого поліпшення на ≥10 балів загального стану здоров’я та фізичних функцій (за даними анкети EORTC-C30) порівняно з хіміотерапією. ВШ для загального стану здоров’я: 2,11, (95% ДІ 1,24–3,67; p=0,007); ВШ для фізичних функцій 2,79 (95% ДІ 1,50–5,46; p=0,002).
Пацієнти з НДКРЛ та наявністю мутації T790M, які раніше вже отримували лікування. Дослідження AURAex та AURA2. Проведено два непорівняльних відкритих клінічних дослідження, AURAex (розширена когорта ІІ фази (n=201)) та AURA2 (n=210), за участю пацієнтів із раком легені з наявністю мутації EGFR T790M, в яких спостерігалося прогресування хвороби на фоні раніше отриманих одного або кількох курсів системної терапії, що включала ІТК EGFR. Усі пацієнти мали НДКРЛ з мутацією EGFR T790M, виявленою за допомогою аналізу cobas EGFR, що проводився у центральній лабораторії до початку лікування. Стан мутації T790M також оцінювали ретроспективно за допомогою виділеної зі зразка плазми крові, забраного в ході відбору, циркулюючої ДНК пухлини. Усі пацієнти приймали лікарський засіб Тагріссо у дозі 80 мг один раз на добу. Первинними показниками ефективності у цих двох дослідженнях були ЧОВ згідно з Критеріями RECIST (версія 1.1) за результатами BICR. Вторинні показники ефективності включали ТВ та ВБП.
Базові демографічні дані та характеристики хвороби загальної досліджуваної популяції (AURAex та AURA2): середній вік 63 роки, 13% пацієнтів віком ≥75 років, жіноча стать (68%), європеоїдна раса (36%), монголоїдна раса (60%). Усі пацієнти раніше отримали принаймні одну лінію терапії. 31% (N=129) пацієнтів отримали раніше 1 лінію терапії (тільки ІТК EGFR), 69% (N=282) отримали раніше дві або більше ліній терапії. 72% пацієнтів ніколи не курили, 100% пацієнтів мали оцінку загального стану за класифікацією ВООЗ 0 або 1.
59% пацієнтів мали вісцеральні метастази поза грудною кліткою, в тому числі 39% з метастазами у ЦНС (ідентифікованими за локалізацією вогнища у ЦНС на вихідному рівні, у медичному анамнезі та/чи до хірургічного втручання, та/або до початку променевої терапії з приводу метастазів у ЦНС) та 29% з метастазами в печінку. 47% пацієнтів мали метастатичну хворобу кісток.
Медіана тривалості подальшого спостереження ВБП становила 12,6 міс.
У 411 пацієнтів із мутацією EGFR T790M, які раніше вже отримували лікування, загальна ЧОВ за результатами BICR становила 66% (95% ДІ 61–71). У пацієнтів з відповіддю, підтвердженою BICR, медіана тривалості відповіді становила 12,5 міс (95% ДІ 11,1; НО). ЧОВ за результатами BICR у дослідженні AURAex дорівнювала 62% (95% ДІ 55–68) та 70% (95% ДІ 63–77) у дослідженні AURA2. Медіана ВБП становила 11,0 міс; 95% ДІ (9,6–12,4).
ЧОВ за результатами BICR вище 50% спостерігалася в усіх проаналізованих визначених заздалегідь групах, в тому числі в групах за лінією терапії, етнічною належністю, віком та регіоном.
У популяції пацієнтів, в яких було можливо оцінити відповідь, 85% (223/262) пацієнтів мали документально підтверджену відповідь на момент першого сканування (6 тиж); 94% (247/262) мали документально підтверджену відповідь на момент другого сканування (12 тиж).
Дані щодо ефективності при метастазах у ЦНС у дослідженнях ІІ фази (AURAex та AURA2). Результати BICR ефективності при метастазах у ЦНС згідно з критеріями RECIST, версією 1.1, отримано у підгрупі з 50 (з усього 411) пацієнтів, в яких за результатами сканування головного мозку на вихідному рівні були виявлені придатні для вимірювання метастази у ЦНС. ЧОВ ЦНС становила 54% (27/50 пацієнтів; 95% ДІ 39,3–68,2); 12% цих випадків становили випадки повної відповіді.
Клінічні дослідження за участю пацієнтів із НДРКЛ de novo з мутацією EGFR T790M не проводилися.
Педіатрична група. Європейське агентство лікарських засобів звільнило розробника від зобов’язання надавати результати досліджень лікарського засобу Тагріссо в усіх підгрупах педіатричної популяції при НДКРЛ (див. ЗАСТОСУВАННЯ, де наведено інформацію про застосування дітям).
Фармакокінетика. Фармакокінетичні показники осимертинібу вивчалися у здорових добровольців та пацієнтів із НДКРЛ. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, явний кліренс осимертинібу у плазмі крові становить 14,3 л/год, явний об’єм розподілу дорівнює 918 л, а термінальний Т_½ — приблизно 44 год. AUC і C_max зростають пропорційно до дози у діапазоні дозування 20–240 мг. Прийом осимертинібу один раз на добу зумовлює приблизно 3-кратне накопичення з досягненням рівноважного рівня експозиції через 15 днів лікування. У рівноважному стані концентрації у плазмі крові циркулюючого препарату зазвичай зберігаються в межах 1,6-кратного діапазону протягом 24-годинного інтервалу між прийомами лікарського засобу.
Всмоктування. Після перорального застосування лікарського засобу Тагріссо C_max осимертинібу у плазмі крові досягається з медіаною T_max 6 (3–24) год, з кількома піками, що спостерігаються протягом перших 24 год у деяких пацієнтів. Абсолютна біодоступність препарату Тагріссо становила 70% (90% ДІ 67–73). За результатами клінічного фармакокінетичного дослідження за участю пацієнтів, які приймали препарат у дозі 80 мг, їжа не чинить клінічно значущого впливу на біодоступність осимертинібу (AUC зростає на 6% (90% ДІ 5–19), а C_max зменшується на 7% (90% ДІ 19–6)). У здорових добровольців, які приймали таблетку 80 мг на фоні підвищення рН шлункa під впливом прийому омепразолу протягом 5 днів, експозиція осимертинібу не змінювалася (AUC та C_max збільшилися на 7 та 2% відповідно) із 90% ДІ для відношення експозицій, що потрапляє у діапазон 80–125%.
Розподіл. Розрахований на основі даних для популяції середній об’єм розподілу у рівноважному стані (V_ss/F) осимертинібу становить 918 л, що свідчить про активний розподіл у тканинах. In vitro зв’язування осимертинібу з білками плазми крові становить 94,7% (5,3% вільного). Доведено також, що осимертиніб ковалентно зв’язується з білками плазми крові щурів та людини, альбуміном сироватки крові та гепатоцитами щурів та людини.
Біотрансформація. Дослідження in vitro демонструють, що осимертиніб метаболізується переважно за участю CYP 3A4 та CYP 3A5. Однак, за наявних даних, існування альтернативних метаболічних шляхів не можна повністю виключити. Згідно даних досліджень in vitro були ідентифіковані два фармакологічно активні метаболіти (AZ7550 та AZ5104) у плазмі крові доклінічних видів та у людини після перорального введення осимертинібу; AZ7550 демонструє фармакологічний профіль, подібний до профілю лікарського засобу Тагріссо, тоді як AZ5104 характеризується більшою потужністю стосовно EGFR — як мутантного, так і дикого типу. Обидва метаболіти повільно з’являються у плазмі крові після введення лікарського засобу Тагріссо пацієнтам, з медіаною T_max 24 (4–72) та 24 (6–72) год відповідно. У плазмі крові людини власне осимертиніб становить 0,8%, а 2 метаболіти — 0,08 та 0,07% загальної радіоактивності, при цьому більша частина радіоактивного матеріалу ковалентно зв’язується з білками плазми крові. Середнє геометричне значення експозиції AZ5104 та AZ7550, у перерахунку на AUC, дорівнює приблизно 10% рівноважної експозиції осимертинібу для кожного з метаболітів.
Основним метаболічним шляхом осимертинібу є окиснення та деалкілування. Щонайменше 12 компонентів були виявлені в проаналізованих за результатами об’єднаних досліджень зразках сечі та калу людей, при цьому 5 компонентів становили >1% дози, з яких незмінений осимертиніб, AZ5104 та AZ7550 — 1,9; 6,6 та 2,7% дози, тоді як цистеїніловий аддукт (M21) та невідомий метаболіт (M25) — 1,5 та 1,9% дози відповідно.
За результатами досліджень in vitro осимертиніб є конкурентним інгібітором CYP 3A4/5, але не CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 та 2E1 при клінічно значущих концентраціях. За результатами досліджень in vitro, осимертиніб не є інгібітором UGT1A1 та UGT2B7 у печінці при клінічно значущих концентраціях. Інгібування UGT1A1 у кишечнику можливе, але його клінічні наслідки невідомі.
Виведення. Після однократного перорального застосування препарату у дозі 20 мг 67,8% дози виявлено у калі (1,2% у вигляді вихідної сполуки), тоді як 14,2% прийнятої дози (0,8% у вигляді вихідної сполуки) було виявлено у сечі на 84-й день збирання зразків. Незмінений осимертиніб становить приблизно 2% виведеного препарату; 0,8% виводиться з сечею, а 1,2% — з калом.
Взаємодія з транспортними білками. Дослідження in vitro показали, що осимертиніб не є субстратом OATP1B1 та OATP1B3. In vitro осимертиніб не пригнічує OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, МАТЕ1, ОСТ2 та MATE2K при клінічно значущих концентраціях.
За даними досліджень in vitro, осимертиніб є субстратом P-глікопротеїну та білка резистентності раку молочної залози (BCRP), але у терапевтичних дозах клінічно значущі взаємодії є малоймовірними. На основі даних in vitro з’ясовано, що осимертиніб є інгібітором BCRP та P-gp (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Особливі категорії пацієнтів. За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу (n=1367), не виявлено клінічно значущої залежності між прогнозованою експозицією у рівноважному стані (AUC_ss) та віком (діапазон: 25–91 рік), статтю (65% жінок), етнічною належністю (включаючи європеоїдів, монголоїдів, зокрема японців та китайців, і темношкірих пацієнтів, які не належать до монголоїдної раси), лінією терапії та курінням (n=34 курців, n=419 колишніх курців) пацієнтів. Популяційний фармакокінетичний аналіз показав, що маса тіла була значущою коваріатою, що зумовлює зміни менше як на 20% AUC_ss осимертинібу, очікувані в діапазоні маси тіла від 88 до 43 кг відповідно (95% до 5% квантилі) порівняно з AUC_ss для медіанної маси тіла 61 кг. Враховуючи граничні значення маси тіла від <43 до >88 кг, доля метаболіту AZ5104 коливалася від 11,8 до 9,6%, тоді як доля метаболіту AZ7550 коливалася від 12,8 до 8,1% відповідно. Згідно з даними популяційного фармакокінетичного аналізу, альбумін сироватки крові був значущою коваріатою, що зумовлює зміни з <30% зміни AUC_ss осимертинібу, очікувані в діапазоні рівня альбуміну в сироватці крові від 29 до 46 г/л відповідно (95 до 5% квантилі) порівняно з AUC_ss для медіанного вихідного рівня альбуміну в сироватці крові 39 г/л. Такі зміни експозиції внаслідок різниці у масі тіла чи вихідному рівні альбуміну в сироватці крові не вважаються клінічно значущими.
Порушення функції печінки. Осимертиніб виводиться переважно через печінку. У клінічному дослідженні у пацієнтів з різними типами поширених солідних пухлин і з порушенням функції печінки легкого (клас A за Чайлдом — П’ю, середній бал — 5,3, n=7) або помірного (клас B за Чайлдом — П’ю, середній бал — 8,2, n=5) ступеня не виявлено збільшення експозиції лікарського засобу порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки (n=10) після одноразового прийому 80 мг лікарського засобу Тагріссо. Співвідношення середніх геометричних значень (90% ДІ) AUC і C_max осимертинібу становило 63,3% (47,3–84,5) та 51,4% (36,6–72,3) у пацієнтів з порушенням функції печінки легкого ступеня і 68,4% (49,6–94,2) та 60,7% (41,6–88,6) у пацієнтів з порушенням функції печінки помірного ступеня; AUC і C_max метаболіту AZ5104 становили 66,5% (43,4–101,9) та 66,3% (45,3–96,9) у пацієнтів з порушенням функції печінки легкого ступеня і 50,9% (31,7–81,6) та 44,0% (28,9–67,1) у пацієнтів з порушенням функції печінки помірного ступеня порівняно з експозицією препарату у пацієнтів з нормальною функцією печінки. За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу не виявлено залежності між маркерами печінкової функції (АлАТ, АсАТ, білірубін) та експозицією осимертинібу. Доведено, що маркер порушення функції печінки — альбумін у сироватці крові — впливає на фармакокінетику осимертинібу. У проведені клінічні дослідження не включали пацієнтів з рівнями АсАТ або АлАТ >2,5 × верхня межа норми (ВМН) або якщо зміни були зумовлені основним злоякісним захворюванням, — >5,0 × ВМН, або з рівнем загального білірубіну >1,5 × ВМН. За результатами фармакокінетичного дослідження за участю 134 пацієнтів з легким порушенням функції печінки, 8 пацієнтів з помірним порушенням функції печінки та 1216 пацієнтів з нормальною функцією печінки, експозиція осимертинібу в усіх пацієнтів була практично однаковою. Наявні дані стосовно пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки обмежені (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
Порушення функції нирок. У клінічному дослідженні після одноразового перорального застосування лікарського засобу Тагріссо в дозі 80 мг у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну (CLcr) від 15 до <30 мл/хв; n=7) AUC збільшилася в 1,85 раза (90% ДІ: 0,94–3,64), а C_max збільшилася в 1,19 раза (90% ДІ: 0,69–2,07) порівняно з відповідними показниками у пацієнтів з нормальною функцією нирок (CLcr ≥90 мл/хв; n=8). Окрім того, за результатами популяційного фармакокінетичного аналізу даних 593 пацієнтів з легким порушенням функції нирок (CLcr від 60 до <90 мл/хв), 254 пацієнтів з помірним порушенням функції нирок (CLcr від 30 до <60 мл/хв), 5 пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (CLcr від 15 до <30 мл/хв) та 502 пацієнтів з нормальною функцією нирок (CLcr ≥90 мл/хв), експозиція осимертинібу в усіх пацієнтів була практично однаковою. Пацієнтів з CLcr ≤10 мл/хв не включали у клінічні дослідження.
Пацієнти з метастазами в головний мозок. Знімки позитронно-емісійної томографії після введення мікродоз [¹¹C]осимертинібу пацієнтам з EGFR-мутованим НДКРЛ та метастазами в головний мозок (n=4) і здоровим добровольцям (n=7) показали, що співвідношення концентрацій лікарського засобу в головному мозку до плазми крові (Kp) було подібним, і що [¹¹C]осимертиніб швидко долав ГЕБ та рівномірно розподілявся в усіх ділянках мозку як у пацієнтів, так і у здорових добровольців.

Аналоги Тагріссо