Фармакодинаміка.

Механізм дії

Емпагліфлозин є оборотним сильнодіючим (IC₅₀ 1,3 нмоль) і селективним конкурентним інгібітором натрій-залежного ко-транспортера глюкози 2 (НЗКТГ-2). Емпагліфлозин не інгібує інші транспортери глюкози, які відіграють важливу роль у доставці глюкози у периферичні тканини, і є в 5000 разів більш селективним відносно НЗКТГ-2 порівняно з НЗКТГ-1, основним транспортером, відповідальним за поглинання глюкози в кишечнику. НЗКТГ-2 експресується на високому рівні в нирках, тоді як експресія в інших тканинах відсутня або дуже низька. Як основний транспортер він відповідає за реабсорбцію глюкози з просвіту канальців назад до кровотоку. У пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу та гіперглікемією фільтрується і поглинається більша кількість глюкози.

Емпагліфлозин покращує глікемічний контроль у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу за рахунок зниження реабсорбції глюкози нирками. Кількість глюкози, що виводиться нирками шляхом цього глюкуретичного механізму, залежить від концентрації глюкози в крові і швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ). Інгібування НЗКТГ-2 у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу та гіперглікемією призводить до підвищеної екскреції глюкози з сечею. Крім того, емпагліфлозин збільшує екскрецію натрію, що призводить до осмотичного діурезу та зменшує інтраваскулярний об’єм.

У пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу екскреція глюкози збільшувалась одразу після першої дози емпагліфлозину і зберігалась протягом 24-годинного інтервалу дозування. Збільшення екскреції глюкози з сечею зберігалось в кінці 4-тижневого періоду лікування і в середньому становило близько 78 г/добу. Збільшення екскреції глюкози з сечею призводило до негайного зниження рівнів глюкози в плазмі крові у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу.

Емпагліфлозин покращує рівні глюкози в плазмі крові як натще, так і після прийому їжі. Механізм дії емпагліфлозину не залежить від функції β-клітин та шляху дії інсуліну, що сприяє зниженню ризику гіпоглікемії. Було відзначено покращення маркерів функції β-клітин, в тому числі гомеостатичної моделі оцінки функції β-клітин (HOMA-β). Крім того, виділення глюкози з сечею спричиняє втрату калорій, пов’язану зі зниженням жирів і зменшенням маси тіла. Глюкозурія, що спостерігалась при застосуванні емпагліфлозину, супроводжується діурезом, що може сприяти довготривалому і помірному зниженню артеріального тиску.

Емпагліфлозин також зменшує реабсорбцію натрію і збільшує доставку натрію до дистальних канальців. Це може впливати на декілька фізіологічних функцій, включаючи збільшення канальцево-клубочкового зворотного зв’язку та зниження внутрішньоклубочкового тиску, зниження перед/постнавантаження серця та попередження симпатичної активності, а також зниження навантаження на стінки лівого шлуночка, про що свідчать нижчі значення NT-proBNP, які можуть мати сприятливий вплив на ремоделювання серця, тиск наповнення та діастолічну функцію, а також збереження структури та функції нирок. Інші ефекти, такі як збільшення гематокриту, зниження маси тіла та артеріального тиску, можуть додатково сприяти отриманню користі для серця та нирок.

Клінічна ефективність та безпека

Цукровий діабет 2 типу

Покращення глікемічного контролю і зниження рівня серцево-судинних захворювань та смертності є невід’ємною частиною лікування цукрового діабету 2 типу.

Лікування емпагліфлозином окремо та в комбінації з метформіном, піоглітазоном, сульфонілсечовиною, інгібіторами ДПП-4 та інсуліном призводило до клінічно значущого покращення рівнів HbAlc, глюкози в плазмі крові натще, маси тіла, систолічного та діастолічного артеріального тиску. При застосуванні емпагліфлозину в дозі 25 мг підвищилася частка пацієнтів, які досягли цільового рівня HbA1c менше ніж 7%, і знизилася кількість пацієнтів, які потребували глікемічної терапії, у порівнянні із застосуванням емпагліфлозину в дозі 10 мг і плацебо. Чим вищим був рівень HbA1c на вихідному рівні, тим більшим було його зниження під дією препарату.

Крім того, емпагліфлозин як доповнення до стандартної терапії знижує рівень серцево-судинної смертності та серцево-судинних захворювань у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу.

Серцево-судинні прогнози

Подвійне сліпе плацебо — контрольоване дослідження EMPA-REG OUTCOME порівнювало ефективність застосування емпагліфлозину у дозах 10 мг та 25 мг та застосування плацебо, як доповнення до стандартної терапії пацієнтам із цукровим діабетом 2 типу та встановленими серцево-судинними захворюваннями.

Емпагліфлозин переважав плацебо у запобіганні смертності внаслідок серцево-судинних захворювань, нелетального інфаркту міокарда або нелетального інсульту. Ефект був обумовлений значним зниженням ризику серцево-судинної смертності без суттєвих змін щодо нелетального інфаркту міокарда або нелетального інсульту. Зниження смертності при серцево-судинних захворюваннях було порівнянним для емпагліфлозину 10 мг та 25 мг (див. графік нижче) і підтверджено покращенням загального виживання (табл. 1).

Вплив емпагліфлозину на первинну комбіновану кінцеву точку смерть внаслідок серцево-судинних захворювань, нелетального інфаркту міокарда або нелетального інсульту значною мірою не залежить від глікемічного контролю або функцій нирок, яка, як правило, у всіх категорій пацієнтів характеризувалася показником рШКФ від 30 мл/хв/1,73 м² та вище в досліджені EMPA-REG OUTCOME.

Ефективність запобігання серцево-судинній смертності не була остаточно встановлена у пацієнтів, які застосовували емпагліфлозин одночасно з інгібіторами ДПП-4, та у пацієнтів негроїдної раси, оскільки представлення цих груп у дослідженні EMPA-REG OUTCOME було обмеженим.

Таблиця 1

Ефект лікування за основними критеріями оцінки, їх компонентами та смертністю^а

Показник ефективності	Плацебо N=2333	Емпагліфлозин^b N=4687
Час до виникнення першого летального випадку внаслідок серцево-судинних захворювань, нелетального інфаркту міокарда або нелетального інсульту), N (%)	282 (12,1)	490 (10,5)
Співвідношення ризиків у порівнянні з плацебо (95,02% довірчий інтервал (ДІ))^*		0,86 (0,74; 0,99)
p-значення для переваги		0,0382
Смерть внаслідок серцево-судинних захворювань, N (%)	137 (5,9)	172 (3,7)
Співвідношення ризиків у порівнянні з плацебо (95% ДІ)		0,62 (0,49; 0,77)
p-значення		<0.0001
Нелетальний інфаркт міокарда, N (%)	121 (5,2)	213 (4,5)
Співвідношення ризиків у порівнянні з плацебо (95% ДІ)		0,87 (0,70; 1,09)
p-значення		0,2189
Нелетальний інсульт, N (%)	60 (2,6)	150 (3,2)
Співвідношення ризиків у порівнянні з плацебо (95% ДІ)		1,24 (0,92; 1,67)
p-значення		0,1638
Загальна смертність, N (%)	194 (8,3)	269 (5,7)
Співвідношення ризиків у порівнянні з плацебо (95% ДІ)		0,68 (0,57; 0,82)
p-значення		<0.0001
Смертність, не пов’язана із серцево-судинними захворюваннями, N (%)	57 (2,4)	97 (2,1)
Співвідношення ризиків у порівнянні з плацебо (95% ДІ)		0,84 (0,60; 1,16)

^a Дані, отримані у пацієнтів, що проходили лікування (тобто пацієнтів, які отримали щонайменше одну дозу досліджуваного лікарського засобу).

^b Об’єднані дози емпагліфлозину 10 мг і 25 мг.

^*Оскільки результати дослідження були включені в проміжний аналіз, застосовується двосторонній довірчий інтервал 95,02%, який відповідає значенням p < 0,0498 для значущості.

Рис. 1. Час до настання смерті внаслідок серцево-судинних захворювань у дослідженні EMPA-REG OUTCOME.

Серцева недостатність, що вимагає госпіталізації

В ході дослідження EMPA-REG OUTCOME емпагліфлозин знижував ризик розвитку серцевої недостатності, яка потребувала госпіталізації, порівняно з плацебо (група емпагліфлозину — 2,7%; група плацебо — 4,1%; ВР 0,65, 95% ДІ 0,50; 0,85).

Нефропатія

В ході дослідження EMPA-REG OUTCOME при визначенні часу до настання першого епізоду нефропатії ВР становив 0,61 (95% ДІ 0,53; 0,70) в групі емпагліфлозину (12,7%) порівняно з групою плацебо (18,8%).

Крім цього, емпагліфлозин підвищував ризик (ВР 1,82; 95% ДІ 1,40; 2,37) розвитку стійкої нормо- або мікроальбумінурії (49,7%) у пацієнтів з макроальбумінурією на початку дослідження порівняно з плацебо (28,8%).

Серцева недостатність

Застосування емпагліфлозину пацієнтам із серцевою недостатністю та зниженою фракцією викиду

Рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження (EMPEROR-reduced) було проведено за участю 3730 пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю (клас II-IV за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації (NYHA)) та зниженою фракцією викиду лівого шлуночка (ФВЛШ ≤40%) з метою оцінки ефективності та безпеки застосування емпагліфлозину 10 мг 1 раз на добу як доповнення до стандартної терапії серцевої недостатності. Первинною кінцевою точкою був час до першого епізоду підтвердженої серцево-судинної (СС) смерті або госпіталізації з приводу серцевої недостатності (ГСН). Виникнення нахилу зміни підтвердженої ГСН (першої та повторної) та рШКФ (ХХН-EPI) відносно вихідних значень були включені до підтверджуючого випробування. Лікування серцевої недостатності на початку дослідження включало застосування інгібіторів АПФ/ блокаторів рецепторів ангіотензину II/інгібіторів рецепторів ангіотензину-непрілізіну (88,3%), бета-блокаторів (94,7%), антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів (71,3%) та діуретиків (95,0%).

1863 пацієнтів було рандомізовано в групу емпагліфлозину 10 мг (плацебо: 1867). Медіана тривалості лікування становила 15,7 місяців. Досліджувана популяція включала 76,1% чоловіків та 23,9% жінок, середній вік яких становив 66,8 років (діапазон: 25–94 років); 26,8% пацієнтів були віком старше 75 років. 70,5% досліджуваної популяції становили пацієнти європеоїдної раси, 18,0% — монголоїдної раси та 6,9% — негроїдної раси/афро-американці. На момент рандомізації 75,1% пацієнтів мали серцеву недостатність II класу за класифікацією NYHA, 24,4% серцеву недостатність ІII класу за класифікацією NYHA та 0,5% — серцеву недостатність IV класу за класифікацією NYHA. Середнє значення ФВЛШ становило 27,5%. На початку дослідження середня рШКФ становила 62,0 мл/хв./1,73 м², а середнє співвідношення альбумін/креатинін сечі (UACR) — 22 мг/г. Близько у половини пацієнтів (51,7%) рШКФ становила ≥60 мл/хв./1,73 м², у 24,1% — від 45 до <60 мл/хв./1,73 м², у 18,6% — від 30 до <45 мл/хв./1,73 м² та у 5,3% — від 20 до <30 мл/хв./1,73 м².

Емпагліфлозин продемонстрував найбільшу ефективність щодо зниження ризику первинної комбінованої кінцевої точки — СС смерті або госпіталізації з приводу серцевої недостатності порівняно з плацебо. Крім того, емпагліфлозин значно знижував ризик ГСН (першої та повторної), а також значно знижував швидкість зменшення рШКФ (Таблиця 2).

Таблиця 2

Ефект лікування щодо первинної комбінованої кінцевої точки, її компонентів та двох ключових вторинних кінцевих точок, включених до попередньо визначеного підтверджуючого випробування

	Плацебо	Емпагліфлозин 10 мг
N	1867	1863
Час до підтвердженого першого епізоду СС смерті або ГСН, N (%)	462 (24,7)	361 (19,4)
Співвідношення ризиків у порівнянні з плацебо (95.04% ДІ)*		0,75 (0,65, 0,86)
p−значення для найбільшої ефективності		<0,0001
СС смерть, N (%)*	202 (10,8)	187 (10,0)
Співвідношення ризиків у порівнянні з плацебо (95% ДІ)		0,92 (0,75, 1,12)
ГСН (перший епізод), N (%)	342 (18,3)	246 (13,2)
Співвідношення ризиків у порівнянні з плацебо (95% ДІ)		0,69 (0,59, 0,81)
ГСН (перша та повторна), кількість подій	553	388
Співвідношення ризиків у порівнянні з плацебо (95,04% ДІ)*		0,70 (0,58, 0,85)
p−значення		0,0003
Нахил зміни рШКФ (ХХН EPI)cr, швидкість зниження (мл/хв./1.73м²/рік)	-2,28	-0,55
Різниця між методами лікування порівняно з плацебо (99,9% ДІ)		1,73 (1,10, 2,37 )
p-значення		p< 0,0001

СС = серцево-судинний, ГСН = госпіталізація з приводу серцевої недостатності, рШКФ = розрахункова швидкість клубочкової фільтрації, ХХН EPI = епідеміологічне вирівнювання при хронічній хворобі нирок

* смерть від серцево-судинного захворювання та госпіталізація з приводу серцевої недостатності визначались незалежним комітетом з клінічних подій та контролювались на основі рандомізованого набору

** розрахункова швидкість клубочкової фільтрації проаналізована на основі обробленого набору. Затримка становила -0,95 мл/хв/1,73 м² для плацебо та -3,02 мл/хв/1,73 м²для емпагліфлозину. Затримка являє собою гострий ефект на розрахункову швидкість клубочкової фільтрації тоді, як нахил являє собою довгостроковий ефект.

Рис. 2 Час до першої підтвердженої події серцево-судинної смерті або госпіталізації через серцеву недостатність

Результати щодо первинної об’єднаної кінцевої точки загалом відповідали відношенню ризиків (ВР) нижче 1 у всіх попередньо визначених підгрупах, включаючи пацієнтів з серцевою недостатністю, з цукровим діабетом 2 типу або без нього та з порушенням функції нирок або без порушення функції нирок (не нижче розрахункової швидкості клубочкової фільтрації (рШКФ) 20 мл/хв/1,73 м2).

Застосування емпагліфлозину пацієнтам із серцевою недостатністю та збереженою фракцією викиду

Рандомізоване сліпе плацебо-контрольоване дослідження (EMPEROR-Preserved) було проведено за участю 5 988 пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю (NYHA II-IV) і збереженою фракцією викиду (ФВЛШ > 40%) для оцінки ефективності та безпеки застосування емпагліфлозину у дозі 10 мг 1 раз на добу як доповнення до стандартної терапії. Первинною кінцевою точкою був час до першого випадку смерті від серцево-судинного захворювання або підтвердженої госпіталізації з приводу серцевої недостатності (СН). Підтверджена госпіталізація з приводу СН (перша та повторна) та нахил зміни рШКФ (CKD-EPI) від вихідного рівня були включені в підтверджувальне тестування. Базова терапія включала інгібітори АПФ/блокатори рецепторів ангіотензину/інгібітор рецепторів ангіотензину/неприлізину (80,7%), бета-блокатори (86,3%), антагоністи мінералокортикоїд-них рецепторів (37,5%) та діуретики (86,2%).

Емпагліфлозин продемонстрував найбільшу ефективність щодо зниження ризику первинної кінцевої точки смерті від серцево-судинного захворювання або госпіталізації з приводу серцевої недостатності порівняно з плацебо. Крім того, емпагліфлозин значно знижував ризик виникнення госпіталізації з приводу СН (первинної та повторної) та значно уповільнював швидкість зниження рШКФ.

Таблиця 3

Ефект лікування щодо первинної комбінованої кінцевої точки, її компонентів та двох ключових вторинних кінцевих точок, включених до попередньо визначеного підтвердженого випробування

Показник	Плацебо	Емпагліфлозин, 10 мг
N	2991	2997
Час до підтвердженого першого епізоду СС смерті або госпіталізації з приводу СН, N (%)	511 (17,1)	415 (13,8)
Співвідношення ризиків порівнянно з таким при застосуванні плацебо (95,04% ДІ)*		0,79 (0,69, 0,90)
p-значення для найбільшої ефективності		< 0,0003
СС смерть, N (%)*	244 (8,2)	219 (7,3)
Співвідношення ризиків порівняно з такими при застосуванні плацебо (95% ДІ)		0,92 (0,75, 1,12)
Госпіталізація з приводу СН (перший епізод), N (%)	352 (18,3)	259 (8,6)
Співвідношення ризиків порівняно з такими при застосуванні плацебо (95% ДІ)		0,71 (0,60, 0,83)
Госпіталізація з приводу СН (перша та повторна), кількість подій	541	407
Співвідношення ризиків у порівняно з такими при застосуванні плацебо (95,04% ДІ)*		0,73 (0,61, 0,88)
p-значення		0,0009
Нахил зміни рШКФ (ХХН EPI)cr, швидкість зниження (мл/хв/1,73 м²/рік)	-2,62	-1,25
Різниця між методами лікування порівняно з плацебо (99,9% ДІ)		1,36 (1,06, 1,66 )
p-значення		р < 0,0001

СС — серцево-судинний, СН — серцевої недостатності, рШКФ — розрахункова швидкість клубочкової фільтрації, ХХН EPI — епідеміологічне вирівнювання при хронічній хворобі нирок.

* Смерть від серцево-судинного захворювання та госпіталізація з приводу серцевої недостатності визначались незалежним комітетом з клінічних подій та контролювались на основі рандомізованого набору.

** Розрахункову швидкість клубочкової фільтрації проаналізовано на основі обробленого набору. Затримка становила — 0,95 мл/хв/1,73 м² при застосуванні для плацебо та — 3,02 мл/хв/1,73 м²при застосуванні емпагліфлозину. Затримка являє собою гострий ефект на розрахункову швидкість клубочкової фільтрації тоді, як нахил являє собою довгостроковий ефект.

Рис. 3 Час до першої підтвердженої події серцево-судинної смерті або госпіталізації через серцеву недостатність.

Результати первинної комбінованої кінцевої точки були узгоджені в кожній із попередньо визначених підгруп, класифікованих, наприклад, за ФВЛШ, статусом цукрового діабету або функцією нирок (до 20 мл/хв/1,73 м²).

Хронічна хвороба нирок

Рандомізоване подвійно сліпе плацебо-контрольоване дослідження застосування емпагліфлозину в дозі 10 мг один раз на добу (EMPA-KIDNEY) проводилось за участю 6609 пацієнтів із хронічною хворобою нирок (рШКФ ≥ 20 - < 45 мл/хв/1,73 м² або рШКФ ≥ 45 - < 90 мл/хв/1,73 м² при співвідношенні альбумін/креатинін сечі (UACR) ≥ 200 мг/г) для оцінки серцево-ниркових результатів як доповнення до стандартної терапії. Первинною кінцевою точкою був час до першого випадку прогресування захворювання нирок (стійке зниження ≥ 40% рШКФ з моменту рандомізації, стійка рШКФ < 10 мл/хв/1,73 м², термінальна стадія хвороби нирок або смерть від хвороби нирок) чи смерть від СС захворювання. Перший випадок госпіталізації з приводу серцевої недостатності чи смерті від СС захворювання, госпіталізація з будь-якої причини (перша та повторна) та смерть з усіх причин були включені до підтверджуючого випробування.

Лікування на початку дослідження включало застосування інгібітора РАС 85,2% інгібітора АПФ/ блокатора рецепторів ангіотензину II.

3304 пацієнти були рандомізовані в групу застосування емпагліфлозину в дозі 10 мг (плацебо - 3305). Медіана тривалості лікування становила 24,3 місяця. Досліджувана популяція включала 66,8% чоловіків та 33,2% жінок, середній вік яких становив 63,3 року (діапазон 18 - 94 роки), 23,0% пацієнтів були віком понад 75 років. 58,4% досліджуваної популяції становили пацієнти європеоїдної раси, 36,2% — монголоїдної раси та 4,0% — негроїдної раси/афро-американці.

На початку дослідження середня рШКФ становила 37,3 мл/хв/1,73 м², у 21,2% пацієнтів рШКФ становила ≥ 45 мл/хв/1,73 м², у 44,3% — від 30 до < 45 мл/хв/1,73 м² та у 34,5% — < 30 мл/хв/1,73 м², включаючи 254 пацієнтів з рШКФ <20 мл/хв/1,73 м². Середнє співвідношення альбумін/креатинін сечі (UACR) становило 329 мг/г, у 20,1% пацієнтів UACR становило < 30 мг/г, у 28,2% — від 30 до ≤ 300 мг/г, у 51,7% — > 300 мг/г; та у 41,1% — < 200 мг/г. Основними причинами ХХН були діабетична нефропатія/діабетична хвороба нирок (31%), гломерулярна хвороба (25%), гіпертонічна хвороба/реноваскулярна хвороба (22%) та інші/невідомі причини (22%).

Емпагліфлозин переважав плацебо у зниженні ризику первинної комбінованої кінцевої точки, що включала прогресування захворювання нирок або смерть від СС захворювання (див. таблицю 4). Крім того, емпагліфлозин значно знижував ризик госпіталізації з будь-якої причини (першої та повторної).

Таблиця 4

Ефекти лікування для первинної комбінованої кінцевої точки та ключових вторинних кінцевих точок, включених до попередньо визначеного підтверджувального випробування, та її складових

	Плацебо	Емпагліфлозин, 10 мг
N	3 305	3 304
Час до першого прояву прогресування хвороби нирок (стійке зниження рШКФ ≥ 40% з моменту рандомізації, стійка рШКФ < 10 мл/хв/1,73 м², термінальна стадія хвороби нирок* (ТСХН) або смерть від хвороби нирок) чи смерть від СС захворювання, N (%)	558 (16,9)	432 (13,1)
Співвідношення загроз порівняно з плацебо (99,83% ДІ)		0,72 (0,59, 0,89)
р-значення для доведення не нижчої ефективності		<0,0001
Стійке зниження рШКФ ≥ 40% з моменту рандомізації N (%)	474 (14,3)	359 (10,9)
Співвідношення загроз порівняно з плацебо (95% ДІ)		0,70 (0,61, 0,81)
р-значення		<0,0001
ТСХН* або стійка рШКФ < 10 мл/хв/1,73 м², N (%)	221 (6,7)	157 (4,8)
Співвідношення загроз порівняно з плацебо (95% ДІ)		0,69 (0,56, 0,84)
р-значення		0,0003
Смерть від захворювання нирок, N (%)**	4 (0,1)	4 (0,1)
Співвідношення загроз порівняно з плацебо (95% ДІ)
р-значення
Смерть від СС захворювання, N (%)	69 (2,1)	59 (1,8)
Співвідношення загроз порівняно з плацебо (95% ДІ)		0,84 (0,60, 1,19)
р-значення		0,3366
ТСХН* або смерть від СС захворювання, N (%)^#	217 (6,6)	163 (4,9)
Співвідношення загроз порівняно з плацебо (95% ДІ)		0.73 (0.59, 0.89)
р-значення		0.0023
Частота госпіталізації з усіх причин (перша та повторна), N подій	1895	1611
Співвідношення загроз порівняно з плацебо (99,03% ДІ)		0,86 (0,75, 0,98)
р-значення		0,0025

СС - серцево-судинний,

ГСН - госпіталізація з приводу серцевої недостатності, рШКФ - розрахована швидкість клубочкової фільтрації.

* Термінальна стадія хвороби нирок (ТСХН) визначається як початок підтримуючого діалізу або отримання трансплантату нирки.

** Зафіксовано замало випадків смерті від хвороби нирок, щоб розрахувати належне співвідношення загроз.

# Попередньо визначено як один із двох критеріїв зупинки в попередньо запланованому проміжному аналізі

Рис. 4. Час до першого епізоду прогресування захворювання нирок або передбачуваної СС смерті, розрахункова кумулятивна функція захворюваності.

Результати первинної комбінованої кінцевої точки були узгоджені в кожній із попередньо визначених підгруп, класифікованих за рШКФ, основною причиною хвороби нирок, статусом цукрового діабету або застосуванням інгібіторів РАС. Переваги лікування були більш очевидними у пацієнтів з високим рівнем альбумінурії.

Під час лікування рШКФ з часом знижувалася повільніше в групі емпагліфлозину порівняно з групою плацебо. Емпагліфлозин уповільнив річну швидкість зниження рШКФ порівняно з плацебо на 1,37 мл/хв/1,73 м²/рік (95% ДІ 1,16, 1,59), на основі попереднього аналізу всіх вимірювань рШКФ, зроблених під час 2-місячного візиту до заключний контрольний візит. Пацієнти, які отримували емпагліфлозин, спостерігали початкове зниження рШКФ, яке повернулося до початкового рівня після припинення лікування, як було продемонстровано в кількох дослідженнях емпагліфлозину, підтверджуючи те, що гемодинамічні зміни відіграють роль у гострому впливі емпагліфлозину на рШКФ.

Діти

Цукровий діабет 2 типу

Клінічна ефективність та безпека емпагліфлозину (10 мг з можливим збільшенням дози до 25 мг) та лінагліптину (5 мг) 1 раз на добу вивчалася у дітей і підлітків віком від 10 до 17 років з цукровим діабетом 2 типу в плацебо-контрольованому дослідженні (DINAMO) протягом 26 тижнів з подовженням безпечного періоду до 52 тижнів.

Основне лікування, як доповнення до дієти та фізичних вправ включало метформін (51%), комбінацію метформіну та інсуліну (40,1%), інсулін (3,2%) або жодного (5,7%).

Скорегована середня зміна HbA1c на 26 тижні між емпагліфлозином (N=52) та плацебо (N=53) — 0,84% була клінічно та статистично значущою (95% ДІ -1,50, -0,19; p=0,0116).

Крім того, лікування емпагліфлозином порівняно з плацебо призвело до клінічно значущої скоригованої середньої зміни глюкози в плазмі крові натще — 35,2 мг/дл (95% ДІ -58,6, -11,7) (-1,95 ммоль/л (-3,25, — 0,65)).

Серцева недостатність та хронічна хвороба нирок

Європейське агентство з лікарських засобів відмовилось від зобов’язання щодо надання результатів досліджень лікарського засобу ДЖАРДІНС в усіх підгрупах дітей з хронічною хворобою нирок та серцевою недостатністю (інформацію про застосування у дітей див. у розділі «Спосіб застосування та дози).

Фармакокінетика.

Всмоктування

Фармакокінетика емпагліфлозину широко описана у здорових добровольців та пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу. Після прийому перорально емпагліфлозин швидко поглинався, пікова концентрація в плазмі крові відзначалася при середньому t_max 1,5 години після прийому препарату. Після цього концентрація в плазмі знижувалась двофазно, зі швидкою фазою розподілу та відносно повільною кінцевою фазою. Середні показники площі під кривою «концентрація-час» (AUC) та максимальної концентрації (C_max) в плазмі крові у стані спокою становили 1870 нмоль/год та 259 нмоль/л для емпагліфлозину 10 мг та 4740 нмоль/год та 687 нмоль/л для емпагліфлозину 25 мг 1 раз на добу. Системна дія емпагліфлозину збільшувалась пропорційно дозі. Фармакокінетичні параметри емпагліфлозину у стані спокою після введення одноразової дози були подібними, що вказує на лінійну фармакокінетику відносно часу. Клінічно достовірної різниці щодо фармакокінетики емпагліфлозину між здоровими добровольцями та пацієнтами з цукровим діабетом 2 типу не було.

Введення емпагліфлозину 25 мг після прийому висококалорійної їжі з високим вмістом жирів обумовило деяке зниження його впливу: AUC знизилась приблизно на 16%, а C_max — приблизно на 37% порівняно з прийомом натще. Цей вплив прийому їжі на фармакокінетику емпагліфлозину не вважається клінічно значущим. Емпагліфлозин можна приймати незалежно від прийому їжі.

Розподіл

Об’єм розподілу у стані спокою становить 73,8 л. Після введення перорального розчину [¹⁴C]-емпагліфлозину здоровим добровольцям розподіл еритроцитів становив приблизно 37%, а зв’язування з білками плазми — 86%.

Біотрансформація

Істотні метаболіти емпагліфлозину у плазмі крові людини не виявлялись. Найбільш поширеними метаболітами були три кон’югати глюкуроніду (2-, 3- та 6-O глюкуронід). Системна експозиція кожного метаболіту складала менше ніж 10% від загальної експозиції препарату. Дослідження іn vitro вказують на те, що основним шляхом метаболізму емпагліфлозину у людини є глюкуронідація уридин-5’-дифосфоглюкуроносилтрансферазами UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 та UGT1A9.

Виведення

Термінальний період напіввиведення емпагліфлозину становить 12,4 години, а очевидний пероральний кліренс — 10,6 л/год. Міжсуб’єктна та залишкова варіабельність для кліренсу перорального емпагліфлозину складала 39,1% та 35,8% відповідно. При застосуванні один раз на добу концентрації емпагліфлозину в плазмі крові у стані спокою досягались до 5-ї дози. Узгоджується з періодом напіввиведення, до 22% накопичення (відносно AUC у плазмі крові) спостерігалось у стані спокою. Після введення перорального розчину [¹⁴C]-емпагліфлозину здоровим добровольцям приблизно 96% міченої речовини виводилося з калом (41%) та сечею (54%). Більша частина міченої речовини у незміненому вигляді виводилася з калом та близько половини міченої речовини у незміненому вигляді виводилося з сечею.

Спеціальні категорії пацієнтів

Пацієнти з нирковою недостатністю

У пацієнтів з легкими, помірними або тяжкими порушеннями функцій нирок (рШКФ < 30-< 90 мл/хв/1,73 м²) та пацієнтів з нирковою недостатністю/термінальною стадією хвороби нирок (ТСХН) AUC емпагліфлозину збільшилась приблизно на 18%, 20%, 66% та 48% відповідно, порівняно з суб’єктами з нормальною нирковою функцією. Пікові рівні емпагліфлозину у плазмі крові були подібними у пацієнтів з помірними порушеннями функцій нирок та нирковою недостатністю / ТСХН, порівняно з суб’єктами з нормальною функцією нирок. Пікові рівні емпагліфлозину у плазмі крові були приблизно на 20% вищими у пацієнтів з легкими та тяжкими порушеннями функцій нирок, порівняно з суб’єктами з нормальною функцією нирок. З огляду на фармакокінетику у суб’єктів, очевидний пероральний кліренс емпагліфлозину зменшувався зі зниженням рШКФ, що обумовлює підсилення дії препарату.

Пацієнти з печінковою недостатністю

У пацієнтів з легкою, помірною та тяжкою печінковою недостатністю відповідно до класифікації Чайлда — П’ю AUC емпагліфлозину збільшилась приблизно на 23%, 47% та 75%, а C_max − приблизно на 4%, 23% та 48% відповідно, порівняно з суб’єктами з нормальною функцією печінки.

Індекс маси тіла

Індекс маси тіла не мав клінічно значущого впливу на фармакокінетику емпагліфлозину. AUC була на 5,82%, 10,4% та 17,3% меншою у пацієнтів з ІМТ 30, 35 та 45 кг/м² відповідно, порівняно з пацієнтами з індексом маси тіла 25 кг/м².

Стать

Стать не мала клінічно значущого впливу на фармакокінетику емпагліфлозину.

Раса

AUC була на 13,5% більшою у пацієнтів монголоїдної раси з індексом маси тіла 25 кг/м² порівняно з пацієнтами інших рас з індексом маси тіла 25 кг/м².

Пацієнти літнього віку

Вік не мав клінічно значущого впливу на фармакокінетику емпагліфлозину.

Аналоги Джардінс®