Вориконазол метаболізується ізоферментами цитохрому Р450 — CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4 і пригнічує їх активність. Інгібітори або індуктори цих ізоферментів можуть підвищувати або знижувати концентрації вориконазолу у плазмі крові, крім цього, також існує вірогідність підвищення під дією вориконазолу плазмових концентрацій речовин, що метаболізуються згаданими ізоферментами CYP450.

Слід з обережністю застосовувати вориконазол пацієнтам, які одночасно отримують лікарські засоби, що подовжують скоригований інтервал QT. Якщо існує вірогідність підвищення під дією вориконазолу плазмових концентрацій речовин, що метаболізуються ізоферментами CYP3A4 (окремі антигістамінні препарати, хінідин, цизаприд, пимозид), супутнє застосування протипоказане.

Таблиця взаємодій.

У таблиці далі викладені взаємодії між вориконазолом та іншими лікарськими засобами (застосування 1 раз на добу позначено як «1 р/д», 2 рази на добу — як «2 р/д», 3 рази на добу — як «3 р/д»; «НВ» означає не визначено). Напрямок стрілки для кожного фармакокінетичного параметра виходить з 90% довірчого інтервалу співвідношення середніх геометричних значень, що знаходяться у межах (↔) діапазону 80–125%, є нижчими (↓) або вищими (↑) за згаданий діапазон. Зірочкою (*) позначено двосторонню взаємодію. AUCτ, AUCt та AUC0-∞ відображають площу під кривою залежності концентрації від інтервалу дозування від моменту початку дослідження до часу досягнення концентрації, що піддається кількісному визначенню, та від початку дослідження до нескінченності відповідно.

Взаємодії представлені у таблиці в наступному порядку: протипоказані взаємодії, взаємодії, що вимагають коригування доз та ретельного клінічного та/або біологічного моніторингу, і взаємодії, при яких не спостерігається суттєвий фармакокінетичний ефект, однак які можуть представляти клінічний інтерес у цій терапевтичній сфері.

Лікарський засіб

(механізм дії)

Взаємодія

Середнє геометричне змін (%)

Рекомендації щодо супутнього застосування

Астемізол, цизаприд, пимозид, хінідин та терфенадин

(субстрати CYP3A4)

Хоча відповідних досліджень не проводили, підвищення плазмових концентрацій цих лікарських засобів може призводити до подовження скоригованого інтервалу QT та зрідка — до розвитку шлуночкової тахікардії типу «пірует».

Протипоказане

Карбамазепін та барбітурати тривалої дії (приміром, фенобарбітал, мефобарбітал)

(потужні індуктори CYP450)

Хоча відповідних досліджень не проводили, карбамазепін та барбітурати тривалої дії здатні суттєво знижувати концентрацію вориконазолу у плазмі крові.

Протипоказане

Ефіваренз (ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази)

(індуктор CYP450; інгібітор і субстрат CYP3A4)

Ефіваренз 400 мг 1 р/д одночасно з вориконазолом 200 мг 2 р/д*

Ефіваренз 300 мг 1 р/д одночасно з вориконазолом 400 мг 2 р/д*

C_maxефіварензу ↑ 38%

AUC_τефіварензу ↑ 44%

C_maxвориконазолу ↓ 61%

AUC_τвориконазолу ↓ 77%

Порівняно з ефіваренз 600 мг 1 р/д, C_maxефіварензу ↔

AUC_τефіварензу ↑ 17%

Порівняно з вориконазолом 200 мг 2 р/д, C_maxвориконазолу ↑ 23%

AUC_τвориконазолу ↓ 7%

Застосування стандартних доз вориконазолу з ефіварензом у дозі 400 мг 1 р/д або вище протипоказане.

Вориконазол можна призначати одночасно з ефіварензом за умови, що підтримуюча доза вориконазолу підвищена до 400 мг 2 р/д, а доза ефіварензу знижена до 300 мг 1 р/д. Після закінчення застосування вориконазолу має бути відновлена терапія ефіварензом в первинних дозах.

Алкалоїди ріжків (приміром, ерготамін та дигідроерготамін)

(субстрати CYP3A4)

Хоча відповідних досліджень не проводили, вориконазол може підвищувати плазмову концентрацію алкалоїдів ріжків та спричиняти ерготизм.

Протипоказане

Рифабутин

(потужний індуктор CYP450)

300 мг 1 р/д

300 мг 1 р/д (одночасно з вориконазолом 350 мг

2 р/д)*

300 мг 2 р/д (одночасно з вориконазолом 400 мг

2 р/д)*

C_maxвориконазолу ↓ 69%

AUC_τвориконазолу ↓ 78%

Порівняно з вориконазолом 200 мг 2 р/д,

C_maxвориконазолу ↓ 4%

AUC_τвориконазолу ↓ 32%

C_maxрифабутину ↑ 195%

AUC_τрифабутину ↑ 331%

Порівняно з вориконазолом 200 мг 2 р/д,

C_maxвориконазолу ↑ 104%

AUC_τвориконазолу ↑ 87%

Слід уникати одночасного застосування вориконазолу та рифабутину, крім випадків, коли користь переважає ризики. Підтримуюча доза вориконазолу може бути підвищена до 5 мг/кг внутрішньовенно

2 р/д або з 200 мг до 350 мг перорально 2 р/д (зі 100 мг до 200 мг перорально 2 р/д у пацієнтів з масою тіла менше 40 кг). При одночасному застосуванні рифабутину з вориконазолом рекомендується проводити ретельний моніторинг показників загального клінічного аналізу крові та побічних реакцій на рифабутин (приміром, увеїт).

Рифампіцин (600 мг 1 р/д)

(потужний індуктор CYP450)

C_maxвориконазолу ↓ 93%

AUC_τвориконазолу ↓ 96%

Протипоказане

Ритонавір (інгібітор протеази)

(потужний індуктор CYP450; інгібітор і субстрат CYP3A4)

Висока доза (400 мг 2 р/д)

Низька доза (100 мг 2 р/д)*

C_maxта АUC_τритонавіру ↔

C_maxвориконазолу ↓ 66%

AUC_τвориконазолу ↓ 82%

C_maxритонавіру ↓ 25%

AUC_τритонавіру ↓ 13%

C_maxвориконазолу ↓ 24%

AUC_τвориконазолу ↓ 39%

Одночасне застосування вориконазолу та високих доз ритонавіру (400 мг і вище 2 р/д) протипоказане. Необхідно уникати супутнього застосування вориконазолу та низьких доз ритонавіру (100 мг

2 р/д), крім випадків, коли застосування вориконазолу обґрунтовується результатами оцінки співвідношення між користю та ризиками.

Препарати звіробою

(індуктори CYP450; індуктори Р-глікопротеїну)

300 мг 3 р/д (одночасно з одноразовою дозою вориконазолу 400 мг)

За результатами незалежного опублікованого дослідження, AUC_0-∞вориконазолу ↓ 59%

Протипоказане

Еверолімус

(субстрат CYP3A4; субстрат Р-глікопротеїну)

Хоча відповідних досліджень не проводили, вориконазол може значно підвищувати концентрацію еверолімусу у плазмі крові

Не рекомендується застосовувати вориконазол одночасно з еверолімусом через імовірність суттєвого підвищення концентрації еверолімусу під впливом вориконазолу.

Флуконазол (200 мг 2 р/д)

(інгібітор CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4)

C_maxвориконазолу ↑ 57%

AUC_τвориконазолу ↑ 79%

C_maxфлуконазолу НВ

AUC_τфлуконазолу НВ

Не встановлено наскільки доза та/або частота застосування вориконазолу і флуконазолу мають бути зменшені, щоб уникнути виникнення цього ефекту. При застосуванні вориконазолу після флуконазолу рекомендується здійснювати моніторинг побічних реакцій, пов’язаних із вориконазолом.

Фенітоїн

(субстрат CYP2C9 та потужний індуктор CYP450)

300 мг 1 р/д

300 мг 1 р/д (одночасно з вориконазолом в дозі 400 мг 2 р/д)*

C_max вориконазолу ↓ 49%

AUCτ вориконазолу ↓ 69%

C_max фенітоїну ↑ 67%

AUCτ фенітоїну ↑ 81%

Порівняно з вориконазолом 200 мг 2 р/д,

C_max вориконазолу ↑ 34%

AUCτ вориконазолу ↑ 39%

Слід уникати одночасного застосування вориконазолу та фенітоїну, крім випадків, коли користь переважає ризики. Рекомендується проводити ретельний моніторинг рівня фенітоїну у плазмі крові.

Фенітоїн можна призначати одночасно з вориконазолом, якщо підтримуюча доза вориконазолу підвищена до 5 мг/кг в/в 2 р/д або з 200 мг до 400 мг перорально 2 р/д (зі 100 мг до 200 мг перорально 2 р/д у пацієнтів з масою тіла менше 40 кг).

Флуклоксацилін

[Індуктор CYP450]

Повідомлялося про значне зниження концентрації вориконазолу в плазмі крові.

Якщо одночасне застосування вориконазолу з флуклоксациліном не можна виключити, слід проводити моніторинг на предмет потенційної втрати ефективності вориконазолу (наприклад, за допомогою терапевтичного моніторингу); може знадобитися збільшення дози вориконазолу.

Антикоагулянти

Варфарин (30 мг одноразово, одночасно з вориконазолом у дозі 300 мг 2 р/д)

(субстрат CYP2C9)

Інші пероральні кумарини (приміром, фенпрокумон, аценокумарол)

(субстрати CYP2C9 та CYP3A4)

Максимум відзначалося збільшення протромбінового часу приблизно в 2 рази.

Хоча спеціальних досліджень не проводили, відомо, що вориконазол здатен підвищувати концентрацію кумаринів у плазмі, що може призводити до збільшення протромбінового часу.

Рекомендується ретельно контролювати протромбіновий час або показники інших прийнятних аналізів на згортання крові та відповідним чином коригувати дозу антикоагулянта.

Бензодіазепіни (приміром, мідазолам, триазолам, алпразолам)

(субстрати CYP3A4)

Хоча спеціальних клінічних досліджень не проводили, відомо, що вориконазол здатен підвищувати плазмові концентрації бензодіазепінів, що метаболізуються CYP3A4, та подовжувати седативний ефект.

Слід розглянути можливість зменшення доз бензодіазепінів.

Імуносупресанти

(субстрати CYP3A4)

Сиролімус (2 мг одноразово)

Циклоспорин (у стабільних пацієнтів після трансплантації нирок, що проходять тривалу терапію циклоспорином)

Такролімус (0,1 мг/кг, одноразово)

За результатами незалежного опублікованого дослідження C_maxсиролімусу ↑ у 6,6 раза, а

AUC_0-∞сиролімусу ↑ в 11 разів

C_maxциклоспорину ↑ 13%

AUC_τциклоспорину ↑ 70%

C_maxтакролімусу ↑ 117%

AUC_τтакролімусу ↑ 221%

Супутнє застосування вориконазолу та сиролімусу протипоказане.

Починаючи терапію вориконазолом у пацієнтів, що вже отримують циклоспорин, рекомендується вдвічі зменшити дозу циклоспорину та ретельно контролювати рівень циклоспорину в організмі. Підвищення рівня циклоспорину пов’язується з нефротоксичністю. Після припинення застосування вориконазолу необхідно провести ретельний моніторинг рівня циклоспорину в організмі та, у разі потреби, підвищити його дозу.

Починаючи терапію вориконазолом у пацієнтів, які вже отримують такролімус, рекомендується зменшити дозу такролімусу до третини первинної дози та ретельно контролювати рівень такролімусу в організмі. Підвищення рівня такролімусу пов’язується з нефротоксичністю.

Після припинення застосування вориконазолу необхідно провести ретельний моніторинг рівня такролімусу в організмі та, у разі потреби, підвищити його дозу.

Опіати тривалої дії

(субстрати CYP3A4)

Оксикодон (10 мг, одноразово)

За результатами незалежного опублікованого дослідження,

C_maxоксикодону ↑ в 1,7 раза

AUC_0-∞оксикодону ↑ в 3,6 раза

Має бути розглянута можливість зниження дози оксикодону та інших опіатів тривалої дії, що метаболізуються за допомогою CYP3A4 (приміром, гідрокодон). Може потребуватися проведення регулярного моніторингу побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням опіатів.

Метадон (32–100 мг 1 р/д)

(субстрат CYP3A4)

C_maxR-метадону (активного) ↑ 31%

AUC_τR-метадону (активного) ↑ 47%

C_maxS-метадону ↑ 65%

AUC_τS-метадону ↑ 103%

Рекомендується проводити регулярний моніторинг побічних реакцій та ознак токсичності, пов’язаних з метадоном, у тому числі подовження скоригованого інтервалу QT. Може виникнути потреба в зниженні дози метадону.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП)

(субстрати CYP2С9)

Ібупрофен (400 мг, одноразово)

Диклофенак (50 мг, одноразово)

C_maxS-ібупрофену ↑ 20%

AUC_0-∞S-ібупрофену ↑ 100%

C_maxдиклофенаку ↑ 114%

AUC_0-∞диклофенаку ↑ 78%

Рекомендується проводити регулярний моніторинг побічних реакцій та ознак токсичності, пов’язаних із НПЗП. Може виникнути потреба у зниженні дози НПЗП.

Омепразол (40 мг 1 р/д)*

(інгібітор CYP2C19; субстрат CYP2C19 та CYP3A4)

C_maxомепразолу ↑ 116%

AUC_τомепразолу ↑ 280%

C_maxвориконазолу ↑ 15%

AUC_τвориконазолу ↑ 41%

Вориконазол також може виступати інгібітором інших інгібіторів протонної помпи, які є субстратами CYP2C19, що може призводити до підвищення плазмових концентрацій таких препаратів.

Коригування дози вориконазолу не потрібне.

При початку застосування вориконазолу у пацієнтів, які отримують омепразол у дозах

40 мг або більше, рекомендується дозу омепразолу зменшити вдвічі.

Пероральні контрацептиви* (субстрати CYP3A4; інгібітори CYP2C19)

Норетистерон/ етинілестрадіол

(1 мг/ 0,035 мг 1 р/д)

C_maxетинілестрадіолу ↑ 36%

AUC_τетинілестрадіолу ↑ 61%

C_maxноретистерону ↑ 15%

AUC_τноретистерону ↑ 53%

C_maxвориконазолу ↑ 14%

AUC_τвориконазолу ↑ 46%

Крім контролю побічних реакцій, пов’язаних із вориконазолом, рекомендується здійснювати моніторинг побічних реакцій, пов’язаних із контрацептивами.

Опіати короткої дії (субстрати CYP3A4)

Алфентаніл (20 мкг/кг одноразово, одночасно з налоксоном)

Фентаніл (5 мкг/кг, одноразово)

За даними незалежного опублікованого дослідження:

AUC_0-∞алфентанілу ↑ в 6 разів

За даними незалежного опублікованого дослідження:

AUC_0-∞фентанілу ↑ в 1,34 раза

Має бути розглянута можливість зниження дози алфентанілу, фентанілу та інших опіатів короткої дії, що за структурою подібні до алфентанілу та метаболізуються за допомогою CYP3A4 (приміром, суфентаніл). Рекомендується проводити частий і ретельний моніторинг стану пацієнтів з метою виявлення пригнічення дихання та інших побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням опіатів.

Статини (приміром, ловастатин)

(субстрати CYP3A4)

Хоча клінічних досліджень не проводили, відомо, що вориконазол може підвищувати плазмові концентрації статинів, які метаболізуються за допомогою CYP3A4, що здатне призводити до рабдоміолізу.

Має бути розглянута можливість зниження доз статинів.

Похідні сульфонілсечовини (приміром, толбутамід, гліпізид, глібурид)

(субстрати CYP2C9)

Хоча досліджень не проводили, вориконазол здатен підвищувати плазмові концентрації похідних сульфонілсечовини та спричиняти гіпоглікемію.

Рекомендується ретельно контролювати рівень глюкози в крові. Має бути розглянута можливість зниження дози похідних сульфонілсечовини.

Алкалоїди барвінку (приміром, вінкристин та вінбластин)

(субстрати CYP3A4)

Хоча спеціальних досліджень не проводили, відомо, що вориконазол може підвищувати плазмові концентрації алкалоїдів барвінку та спричиняти нефротоксичні ефекти.

Має бути розглянута можливість зниження дози алкалоїдів барвінку.

Інші інгібітори протеази ВІЛ (приміром, саквінавір, ампренавір та нелфінавір)*

(субстрати та інгібітори CYP3A4)

Клінічних досліджень не проводили. Дослідження in vitro показали, що вориконазол може пригнічувати метаболізм інгібіторів протеази ВІЛ, крім цього, метаболізм вориконазолу також може пригнічуватися під дією інгібіторів протеази ВІЛ.

Може виникнути потреба у проведенні ретельного моніторингу з метою виявлення ознак токсичності препарату та/або браку ефективності, а також у зниженні дози.

Інші ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ННІЗТ) (приміром, делавірдин, невірапін)*

(субстрати CYP3A4, інгібітори або індуктори CYP450)

Клінічних досліджень не проводили. Дослідження in vitro показали, що метаболізм вориконазолу може пригнічуватися під дією ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази і навпаки. Отримані результати щодо впливу ефіварензу на вориконазол дозволяють припустити, що ННІЗТ можуть індукувати метаболізм вориконазолу.

Циметидин (400 мг 2 р/д)

(неспецифічний інгібітор CYP450, що підвищує рівень рН у шлунку)

C_maxвориконазолу ↑ 18%

AUC_τвориконазолу ↑ 23%

Коригування доз не потрібне

Дигоксин (0,25 мг 1 р/д)

(субстрат Р-глікопротеїну)

C_maxдигоксину ↔

AUC_τдигоксину ↔

Коригування доз не потрібне

Індинавір (800 мг 3 р/д)

(інгібітор і субстрат CYP3A4)

C_maxіндинавіру ↔

AUC_τіндинавіру ↔

C_maxвориконазолу ↔

AUC_τвориконазолу ↔

Коригування доз непотрібне

Макролідні антибіотики

Еритроміцин (1 г 2 р/д)

(інгібітор CYP3A4)

Азитроміцин (500 мг 1 р/д)

C_maxі AUC_τвориконазолу ↔

Вплив вориконазолу на еритроміцин або азитроміцин невідомий.

Коригування доз не потрібне

Мікофенолова кислота (1 г, одноразово)

(субстрат УДФ-глюкуронілтрансферази)

C_maxмікофенолової кислоти ↔

AUC_t мікофенолової кислоти ↔

Коригування доз не потрібне

Преднізолон (60 мг, одноразово)

(субстрат CYP3A4)

C_maxпреднізолону ↑ 11%

AUC_0-∞преднізолону ↑ 34%

Коригування доз не потрібне

Ранітидин (150 мг 2 р/д)

(підвищує рН рівень шлунка)

C_maxі AUC_τвориконазолу ↔

Коригування доз не потрібне

Аналоги Риконред