У пацієнтів зі злоякісними хворобами на пізніх стадіях можуть бути наявні численні медичні стани, що ускладнюють оцінку причинного зв’язку побічних реакцій із препаратом через різноманіття симптомів, пов’язаних із основним захворюванням, його прогресуванням та супутнім застосуванням численних лікарських засобів.

Побічні реакції, що спостерігалися частіше, ніж в одиничних випадках, перелічені нижче за класами систем органів та частотою. За категоріями частоти реакції розподілені таким чином: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 та <1/10), нечасто (≥1/1000 та <1/100), рідко (≥1/10 000 та <1/1 000), дуже рідко (<1/10 000), частота невідома (неможливо оцінити за наявними даними).

У групах частот небажані явища зазначено в порядку зменшення їх частоти.

Небажані явища та їх частота, наведені у таблиці 3, базуються на даних основних реєстраційних досліджень.

Таблиця 3

Небажані реакції, зареєстровані у клінічних дослідженнях

Інфекції та інвазії
Нечасто	Оперізуючий герпес, звичайний герпес, назофарингіт, пневмонія1, синусит, флегмона, інфекції верхнього відділу дихальних шляхів, грип, інфекції сечовивідного тракту, гастроентерит, сепсис, целюліт
Рідко	Грибкова інфекція
Новоутворення доброякісні, злоякісні та неуточненої етіології (в тому числі кісти та поліпи)
Рідко	Синдром лізису пухлини
Порушення з боку крові та лімфатичної системи
Дуже часто	Нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія
Часто	Панцитопенія, фебрильна нейтропенія
Нечасто	Тромбоцитемія, лімфопенія, пригнічення функції кісткового мозку, еозинофілія, лімфаденопатія
Рідко	Гемолітична анемія
Порушення метаболізму та харчування
Часто	Анорексія
Нечасто	Гіпокаліємія, підвищення апетиту, гіпофосфатемія, зниження апетиту, зневоднення, подагра, гіперурикемія, гіперкальціємія, гіперглікемія, гіпонатріємія
Рідко	Гіперкаліємія, гіпомагніємія
Психічні розлади
Часто	Безсоння
Нечасто	Депресія, зниження лібідо, тривожність
Рідко	Сплутаність свідомості
Порушення з боку нервової системи
Дуже часто	Головний біль²
Часто	Запаморочення, парестезія, порушення смакових відчуттів, гіпестезія
Нечасто	Мігрень, сонливість, синкопе, периферична нейропатія, погіршення пам’яті, ішіас, синдром неспокійних ніг, тремор, крововилив у головний мозок
Рідко	Підвищення внутрішньочерепного тиску, судоми, неврит зорового нерва
Порушення з боку очей
Часто	Набряк повік, посилення сльозовиділення, кон’юнктивальні крововиливи, кон’юнктивіт, сухість очей, нечіткість зору
Нечасто	Відчуття подразнення в очах, біль в очах, орбітальний набряк, крововиливи у склеру, крововиливи у сітківку, блефарит, набряк макули
Рідко	Катаракта, глаукома, набряк диска зорового нерва
Порушення з боку органів слуху та рівноваги
Нечасто	Вертиго, дзвін у вухах, втрата слуху
Порушення з боку серця
Нечасто	Посилене серцебиття, тахікардія, застійна серцева недостатність3, набряк легень
Рідко	Аритмія, фібриляція передсердь, зупинка серця, інфаркт міокарда, стенокардія, перикардіальний випіт
Порушення з боку судин⁴
Часто	Гіперемія, кровотеча
Нечасто	Артеріальна гіпертензія, гематома, субдуральна гематома, відчуття холоду в кінцівках, артеріальна гіпотензія, синдром Рейно
Порушення з боку органів дихання, грудної клітки та середостіння
Часто	Задишка, носова кровотеча, кашель
Нечасто	Плевральний випіт5, фаринголарингеальний біль, фарингіт
Рідко	Плевральний біль, фіброз легень, легенева гіпертензія, легенева кровотеча
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту
Дуже часто	Нудота, діарея, блювання, диспепсія, абдомінальний біль6
Часто	Метеоризм, здуття живота, гастроезофагеальний рефлюкс, запор, сухість у роті, гастрит
Нечасто	Стоматит, виразки слизової оболонки ротової порожнини, кровотеча зі шлунково-кишкового тракту7, відрижка, мелена, езофагіт, асцит, виразка шлунка, блювання з кров'ю, хейліт, дисфагія, панкреатит
Рідко	Коліт, кишкова непрохідність, запальні хвороби кишечнику
Порушення з боку гепатобіліарної системи
Часто	Підвищення рівня печінкових ферментів
Нечасто	Гіпербілірубінемія, гепатит, жовтяниця
Рідко	Печінкова недостатність8, некроз печінки
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини
Дуже часто	Періорбітальний набряк, дерматит/екзема/висип
Часто	Свербіж, набряк обличчя, сухість шкіри, еритема, алопеція, нічна пітливість, реакція фоточутливості
Нечасто	Пустульозний висип, синці, посилена пітливість, кропив’янка, екхімоз, підвищена схильність до крововиливів, гіпотрихоз, гіпопігментація шкіри, ексфоліативний дерматит, ламкість нігтів, фолікуліт, петехії, псоріаз, пурпура, гіперпігментація шкіри, бульозний висип, панікуліт (включаючи вузлувату еритему)
Рідко	Гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз (синдром Світа), зміна кольору нігтів, ангіоневротичний набряк, везикулярний висип, мультиформна еритема, лейкоцитокластичний васкуліт, синдром Стівенса˗Джонсона, гострий генералізований екзантематозний пустульозний висип, тяжкі шкірні реакції та шкірні висипи
Порушення з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини:
Дуже часто	М’язовий спазм і судоми, скелетно-м’язовий біль, в тому числі міалгія, артралгія, біль у кістках9
Часто	Припухлість суглобів
Нечасто	Скутість в суглобах і м’язах
Рідко	М’язова слабкість, артрит, рабдоміоліз/міопатія
Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів
Нечасто	Біль в ділянці нирок, гематурія, гостра ниркова недостатність, підвищена частота сечовипускань
Порушення з боку репродуктивної системи та молочних залоз
Нечасто	Гінекомастія, еректильна дисфункція, менорагія, порушення менструального циклу, порушення статевої функції, біль у сосках, збільшення молочних залоз, набряк мошонки
Рідко	Геморагічна кіста жовтого тіла/геморагічна кіста яєчника
Загальні розлади та стан місця введення
Дуже часто	Затримка рідини і набряк, втомлюваність
Часто	Слабкість, підвищення температури тіла, анасарка, озноб, тремтіння
Нечасто	Біль у грудях, нездужання
Дослідження
Дуже часто	Збільшення маси тіла
Часто	Зменшення маси тіла
Нечасто	Підвищення рівня креатиніну у крові, підвищення рівня креатинфосфокінази у крові, підвищення рівня лактатдегідрогенази у крові, підвищення рівня лужної фосфатази у крові
Рідко	Підвищення рівня амілази у крові.

¹ Пневмонія найчастіше спостерігалася у пацієнтів із трансформованим ХМЛ та пацієнтів із ГІСП.

² Головний біль найчастіше спостерігався у пацієнтів із ГІСП.

³ На основі підрахунку пацієнто-років, порушення функції серця, в тому числі застійна серцева недостатність, частіше спостерігалися у пацієнтів із трансформованим ХМЛ, ніж у пацієнтів із хронічним ХМЛ.

⁴ Відчуття припливу крові найчастіше спостерігалося у пацієнтів із ГІСП, а кровотечі (гематоми, геморагії) — у пацієнтів із ГІСП та трансформованим ХМЛ (у фазі акселерації та бластного кризу).

⁵ Плевральний випіт частіше спостерігався у пацієнтів із ГІСП та пацієнтів із трансформованим ХМЛ (у фазі акселерації та бластного кризу), ніж у пацієнтів із ХМЛ у хронічній фазі.

^6,7 Абдомінальний біль та шлунково-кишкові кровотечі найчастіше спостерігалися у пацієнтів із ГІСП.

⁸Були повідомлення про декілька летальних випадків у пацієнтів з печінковою недостатностю та некрозом печінки.

⁹ Скелетно-м’язовий біль та подібні реакції частіше спостерігалися у пацієнтів із ХМЛ, ніж у пацієнтів із ГІСП.

Перелічені у табл.4 реакції були зареєстровані переважно у період післяреєстраційного застосування іматинібу. Сюди належать спонтанні повідомлення, а також повідомлення про серйозні небажані явища із поточних досліджень, програм розширеного доступу, клініко-фармакологічних досліджень та пошукових досліджень застосування препарату при незатверджених показаннях. Оскільки ці реакції спостерігалися у популяції невизначеної чисельності, не завжди можна достовірно оцінити їх частоту або встановити причинний зв’язок із застосуванням іматинібу.

Таблиця 4

Небажані реакції, зареєстровані у післяреєстраційний період

Новоутворення доброякісні, злоякісні та неуточненої етіології (в тому числі кісти та поліпи)
Частота невідома	Крововилив із пухлини/некроз пухлини
Порушення з боку імунної системи
Частота невідома	Анафілактичний шок
Порушення з боку нервової системи
Частота невідома	Набряк головного мозку
Порушення з боку органів зору
Частота невідома	Крововилив у скловидне тіло
Порушення з боку серця
Частота невідома	Перикардит, тампонада серця
Порушення з боку судин
Частота невідома	Тромбоз/емболія
Порушення з боку органів дихання, грудної клітки та середостіння
Частота невідома	Гостра респіраторна недостатність1, інтерстиціальне захворювання легень
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту
Частота невідома	Непрохідність кишечнику/обструкція кишечнику, гастроінтестинальна перфорація, дивертикуліт, судинна ектазія антрального відділу шлунка
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини
Частота невідома	Долонно-підошовна еритродизестезія
Частота невідома	Ліхеноїдний кератоз, червоний плескатий лишай
Частота невідома	Токсичний епідермальний некроліз
Частота невідома	Реакція на лікарський засіб з боку шкіри, що супроводжується еозинофілією та системними проявами (DRESS)
Порушення з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини:
Частота невідома	Асептичний некроз/некроз кульшового суглоба
Частота невідома	Затримка росту у дітей

¹ Були повідомлення про летальні випадки у пацієнтів із захворюванням на пізніх стадіях, тяжкими інфекціями, тяжкою нейтропенією та іншими серйозними супутніми станами.

Відхилення від норми, виявлені в результаті лабораторних обстежень

Гематологічні параметри

У хворих на ХМЛ цитопенії, зокрема нейтропенія та тромбоцитопенія, постійно спостерігалися в усіх дослідженнях; частота їх виникнення зростала при застосуванні високих доз ≥ 750 мг (дослідження фази І). Однак виникнення цитопенії також залежало від стадії хвороби; частота нейтропеній ступеня 3 або 4 (АКН < 1,0 x 10⁹/л) та тромбоцитопеній (кількість тромбоцитів < 50 x 10⁹/л) була в 4˗6 разів вищою при бластному кризі та хворобі у фазі акселерації (частота нейтропенії та тромбоцитопенії становила відповідно 59–64% та 44–63%) порівняно із пацієнтами з уперше діагностованою хронічною фазою ХМЛ (частота нейтропенії — 16,7%, тромбоцитопенії — 8,9%). При вперше діагностованому ХМЛ у хронічній фазі нейтропенія ступеня 4 (АКН < 0,5 x 10⁹/л) та тромбоцитопенія ступеня 4 (кількість тромбоцитів < 10 x 10⁹/л) спостерігалися відповідно у 3,6% та < 1% пацієнтів. Медіана тривалості епізодів нейтропенії та тромбоцитопенії зазвичай коливалась від 2 до 3 тижнів та від 3 до 4 тижнів відповідно. Ці явища зазвичай можна скоригувати шляхом зниження дози або переривання терапії іматинібом, але у рідкісних випадках вони призводять до постійного припинення лікування. У дітей із ХМЛ найбільш частими проявами токсичності були цитопенії ступеня 3 або 4, в тому числі нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія. Ці явища зазвичай виникають у перші кілька місяців лікування.

У дослідженні за участю пацієнтів із неоперабельними та/або метастатичними ГІСП анемія ступеня 3 або 4 була виявлена у 5,4% та 0,7% пацієнтів відповідно і можливо була пов’язана із шлунково-кишковими або внутрішньопухлинними кровотечами, принаймні у деяких із цих пацієнтів. Нейтропенія ступеня 3 та 4 спостерігалася у 7,5% та 2,7% пацієнтів відповідно, а тромбоцитопенія ступеня 3 — у 0,7% пацієнтів. У жодного із пацієнтів не розвинулась тромбоцитопенія ступеня 4. Зниження кількості лейкоцитів та нейтрофілів спостерігалось переважно протягом перших 6 тижнів лікування; в подальшому показники лишалися відносно стабільними.

Біохімічні показники

Виражені підвищення рівня трансаміназ (<5%) або білірубіну (день). Терапію остаточно припинили через відхилення від норми лабораторних показників функції печінки менше ніж у 1% пацієнтів із ХМЛ. У пацієнтів із ГІСП підвищення АЛТ (аланінамінотрансферази) ступеня 3 або 4 спостерігалося у 6,8%, а підвищення АСТ (аспартатамінотрансферази) ступеня 3 або 4 — у 4,8% випадків. Підвищення білірубіну спостерігалися менше ніж у 3% пацієнтів.

Повідомлялося про випадки цитолітичного та холестатичного гепатиту та печінкової недостатності; в деяких випадках — із летальним наслідком, в тому числі в одного пацієнта, який приймав парацетамол у високих дозах.

Аналоги Редивек