ІНСТРУКЦІЯ МОЗ:

Матіна® таблетки, вкриті плівковою оболонкою 100 мг,таблетки, вкриті плівковою оболонкою 400 мг, Фармак ОАО (Україна, Київ)

ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосування лікарського засобу

Склад:

діюча речовина: imatinib;

1 таблетка містить іматинібу мезилату 119,5 мг або 478 мг, що еквівалентно іматинібу 100 мг або 400 мг;

допоміжні речовини: гіпромелоза, целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, опадрай жовтий 03F520050 (гіпромелоза, тальк, макрогол 8000, заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172)).

Лікарська форма.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 100 мг — коричнево-оранжеві, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з рискою з однієї сторони, з тисненням «ІМ» по один бік від риски та тисненням «Т1» по інший бік, гладенькі з іншої сторони.

таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 400 мг — коричнево-оранжеві, овальної форми, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з рискою з однієї сторони, з тисненням «ІМ» по один бік від риски та тисненням «Т2» по інший бік, гладенькі з іншої сторони.

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби. Інші антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Іматиніб.

Код АТХ L01X E01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Іматиніб є низькомолекулярним інгібітором протеїн-тирозинкінази, що значно пригнічує активність тирозинкінази (ТК) Bcr-Abl, а також деякі рецептори ТК: Kit рецептор фактора стовбурових клітин, закодований c-Kit прото-онкогеном, рецептори домену дискоїдину (DDR1 та DDR2), рецептор колонієстимулювального фактора (CSF-1R) і рецептори тромбоцитарного фактора росту α і β (РТФР-α і РТФР-β). Іматиніб може також пригнічувати клітинні процеси, опосередковані активацією цих рецепторних кіназ.

Іматиніб є інгібітором протеїнтирозинкінази, який сильно пригнічує тирозинкіназу Bcr-Abl in vitro, на клітинному та in vivo рівнях. Ця сполука вибірково пригнічує проліферацію і стимулює апоптоз у позитивних Bcr-Abl клітинних лініях, а також у щойно уражених лейкемічних клітинах у пацієнтів з наявністю в лейкоцитах філадельфійської хромосоми (Рh+) при хронічному мієлолейкозі та з гострою лімфобластною лейкемією. In vivo сполука виявляє протипухлинну активність при монотерапії на моделі Bcr-Abl-позитивних клітин пухлини у тварин.

Крім того, іматиніб є сильним інгібітором рецептора ТК для тромбоцитарного фактора росту (ТФР) і фактора ембріональної клітини (ФЕК), с-Кit і пригнічує ТФР та ФЕК-опосередковані зміни з боку клітин. Іn vitro іматиніб пригнічує проліферацію і стимулює апоптоз у клітинах гатроінтестинальної стромальної пухлини (ГІСТ), що виражається в активації мутації Кit.

Конститутивна активація рецептора ТФР або Bcr-Abl протеїнтирозинкінази є результатом інтеграції з різноманітними білками або стимуляції синтезу ТФР, що були залучені у патогенез мієлодиспластичних/мієлопроліферативних захворювань (MDS/MPD), гіпереозинофільного синдрому/хронічної еозинофільної лейкемії (ГЕС/ХЕЛ) і випинаючих дерматофібросарком (DFSP). Іматиніб інгібує сигнал до проліферації клітин, що супроводжують дезактивований ТФР та діяльність Bcr-Abl ТК.

Ефективність препарату Матіна^® базується на загальних гематологічних та цитогенетичних даних рівня відповіді на лікування та тривалості життя без прогресування хвороби при хронічному мієлолейкозі (ХМЛ), на звичайних гематологічних та цитогенетичних даних рівня відповіді при Ph+гострій лімфобластній лейкемії (ГЛЛ), MDS/MPD та на об'єктивних відповідях при ГІСТ та DFSP.

Фармакокінетика.

Дія препарату була вивчена при введенні його в діапазоні доз від 25 до 1000 мг. Фармакокінетичні профілі у плазмі аналізувалися в 1-й день, а також на 7-й або на 28-й день, коли була досягнута рівноважна концентрація у плазмі крові.

Всмоктування. Середня абсолютна біодоступність препарату становить 98%. У пацієнтів спостерігалась виражена варіабельність рівня площі під кривою «концентрація–час» (AUC) іматинібу в плазмі крові після перорального прийому препарату. Якщо препарат приймали разом із їжею з високим вмістом жиру, рівень всмоктування іматинібу мінімально зменшувався (зменшення на 11% максимальної концентрації (C_max) та подовження t_max на 1,5 години) із незначним зменшенням AUC (7,4%) порівняно зі станом натще. Вплив раніше перенесеного хірургічного втручання на шлунково-кишковому тракті на всмоктування препарату не вивчався.

Розподіл. За даними in vitro, при клінічно значущих концентраціях іматинібу його зв'язування з білками плазми крові становить 95% (головним чином з альбуміном і кислим α-глікопротеїдом, незначною мірою — з ліпопротеїном).

Метаболізм. Основним циркулюючим метаболітом у людини є N-деметильоване похідне піперазину, що демонструє in vitro ефективність, близьку до ефективності вихідної речовини. Плазмова AUC для цього метаболіту становить тільки 16% AUC для іматинібу. Зв'язування з білками плазми крові N-деметильованого метаболіту є близьким до зв'язування вихідної сполуки.

Іматиніб та N-деметильований метаболіт разом становлять приблизно 65% циркулюючої радіоактивності (AUC_(0–48h)). Решту циркулюючої радіоактивності утворюють численні другорядні метаболіти.

Результати in vitro досліджень свідчать, що CYP3A4 є основним людським ферментом Р450, який каталізує біотрансформацію іматинібу. На панелі потенційно взаємодіючих лікарських засобів (ацетамінофен, ацикловір, алопуринол, амфотерицин, цитарабін, еритроміцин, флуконазол, гідроксисечовина, норфлоксацин, пеніцилін V) показано, що тільки еритроміцин (ІС₅₀ 50 мкмоль) та флуконазол (ІС₅₀ 118 мкмоль) гальмують метаболізм іматинібу, що може мати клінічне значення.

Доведено, що in vitro іматиніб є конкурентним інгібітором маркерних субстратів для CYP2C9, CYP2D6 та CYP3A4/5. Значення К_і на людських печінкових мікросомах становило 27, 7,5 та 7,9 мкмоль/л відповідно. Максимальна плазмова концентрація іматинібу у пацієнтів становить 2–4 мкмоль/л, тому можливе гальмування метаболізму одночасно введених лікарських засобів, що метаболізуються за участю CYP2D6 та/або CYP3A4/5. Іматиніб не перешкоджає біотрансформації 5-фторурацилу, але інгібує метаболізм паклітакселу в результаті конкурентного гальмування CYP2C8 (К_і = 34,7 мкмоль). Таке значення К_і є значно вищим, ніж очікувана плазмова концентрація іматинібу у пацієнтів, тому немає підстав очікувати взаємодії при одночасному введенні 5-фторурацилу або паклітакселу з іматинібом.

Виведення. Після перорального прийому міченого радіоактивним ізотопом ¹⁴С іматинібу приблизно 81% дози виводиться протягом 7 днів із калом (68% дози) та сечею (13% дози). У незміненому вигляді виводиться близько 25% дози (20% — з калом та 5% — із сечею). Решта препарату виводиться у вигляді метаболітів.

Плазмова фармакокінетика. Після перорального застосування здоровим добровольцям період напіввиведення (t_1/2) становив приблизно 18 годин, що свідчить на користь прийому препарату 1 раз на добу. Зростання середнього значення AUC при збільшенні дози мало лінійний і дозопропорційний характер при прийомі іматинібу внутрішньо у дозі 25–1000 мг. Змін у кінетиці іматинібу після повторного введення не спостерігалось, а накопичення було у 1,5–2,5 раза більшим у стані рівноваги при введенні препарату 1 раз на добу.

Фармакокінетика у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами. У пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами експозиція у рівноважному стані була у 1,5 раза вищою, ніж у пацієнтів з ХМЛ при застосуванні такої ж дози (400 мг на добу). На основі даних попереднього популяційного фармакокінетичного аналізу для пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами було знайдено три перемінних (альбумін, лейкоцити та білірубін), які мали статистично значущий взаємозв'язок із фармакокінетикою іматинібу. Зменшення рівня альбуміну зумовлювало зменшення кліренсу (CL/f); вищий рівень лейкоцитів призводив до зменшення CL/f. Однак цей взаємозв'язок не був достатньо вираженим, щоб вимагати корекції дозування. У цієї категорії пацієнтів наявність метастазів у печінку, ймовірно, може привести до печінкової недостатності та зниження метаболізму.

Фармакокінетика у популяціях. Результати популяційного фармакокінетичного аналізу даних щодо пацієнтів з ХМЛ показали незначний вплив віку на об'єм розподілу (збільшення на 12% у пацієнтів віком >65 років). Така зміна не вважається клінічно значимою. Вплив маси тіла на кліренс іматинібу є таким, що для пацієнтів із масою тіла 50 кг очікується середній кліренс 8,5 л/год, тоді як для пацієнтів із масою тіла 100 кг кліренс зростатиме до 11,8 л/год. Такі зміни не вважаються достатніми, щоб вимагати корекції дози на основі маси тіла. Впливу статі пацієнта на кінетику іматинібу не виявлено.

Фармакокінетика у дітей. Як і в дорослих пацієнтів, у дітей іматиніб швидко всмоктувався після перорального прийому (в дослідженнях фази І та фази ІІ). При введенні препарату дітям у дозі 260 мг/м²/добу та 340 мг/м²/добу досягалася така ж експозиція, як і у дорослих пацієнтів при введенні препарату у дозах 400 мг та 600 мг відповідно. Порівняння AUC_(0–24) на день 1-й та 8-й при застосуванні дози 340 мг/м²/добу виявило 1,7-разове накопичення після повторного прийому 1 раз на добу.

На основі узагальненого фармакокінетичного аналізу групи дітей з гематологічними розладами (ХМЛ, Ph+ГЛЛ або інші гематологічні розлади, які лікувалися іматинібом) було встановлено, що кліренс іматинібу підвищується зі збільшенням площі поверхні тіла. Після коригування впливу площі поверхні тіла інші демографічні фактори, такі як вік, маса тіла, індекс маси тіла, не мають клінічно важливого впливу на експозицію іматинібу. Аналіз підтверджує, що експозиція іматинібу у дітей, які приймали препарат у дозі 260 мг/м² 1 раз на добу (без перевищення дози 400 мг 1 раз на добу) або 340 мг/м² (без перевищення дози 600 мг 1 раз на добу), була подібна до такої у дорослих пацієнтів, які приймали іматиніб у дозі 400 мг або 600 мг 1 раз на добу.

Порушення функції органів. Іматиніб та його метаболіти не виводяться нирками у значному обсязі. Пацієнти з легкими та помірними порушеннями функції нирок мають вищу плазмову експозицію, ніж пацієнти з нормальною функцією нирок. Зростання становить приблизно 1,5–2 рази, що відповідає підвищенню у 1,5 раза рівня α-глікопротеїну плазми, з яким значною мірою зв'язується іматиніб. Кліренс вільного препарату іматинібу є, ймовірно, близьким за значенням у пацієнтів з нирковою недостатністю та нормальною функцією нирок, оскільки ниркова екскреція є другорядним шляхом виведення іматинібу.

Хоча результати фармакокінетичного аналізу показали наявність значної міжособової варіабельності, середня експозиція іматинібу не була підвищеною у пацієнтів з різним ступенем порушення функції печінки порівняно із пацієнтами із нормальною функцією печінки.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування пацієнтів (дорослих та дітей) з уперше діагностованою позитивною (Ph+) (з наявністю в лейкоцитах філадельфійської хромосоми (bcr-abl)) хронічною мієлоїдною лейкемією (ХМЛ), для яких трансплантація кісткового мозку не розглядається як перша лінія терапії;
лікування пацієнтів (дорослих та дітей) з (Ph+ ХМЛ) у хронічній фазі після невдалої терапії інтерфероном альфа або у фазі акселерації, або у фазі бластної кризи захворювання;
у складі хіміотерапії пацієнтів (дорослих та дітей) з уперше діагностованою позитивною гострою лімфобластною лейкемією (Ph+ГЛЛ) з наявністю в лейкоцитах філадельфійської хромосоми;
як монотерапія дорослих пацієнтів з гострою лімфобластною лейкемією (Ph+ГЛЛ) у стадії рецидиву або яка важко піддається лікуванню;
лікування дорослих пацієнтів з мієлодиспластичними/мієлопроліферативними захворюваннями (MDS/MPD), пов'язаними з перебудовою гена рецептора тромбоцитарного фактора росту (ТФР);
лікування дорослих з гіпереозинофільним синдромом (ГЕС) та/або хронічною еозинофільною лейкемією (ХЕЛ) з перебудовою генів FIP1L1-PDGFRα;

Ефект від застосування препарату Матіна^® при трансплантації кісткового мозку недостатньо вивчений.

Показаний також для:

лікування дорослих пацієнтів з Kit (CD117)-позитивними неоперабельними та/або метастатичними злоякісними гастроінтестинальними стромальними пухлинами (ГІСТ);
ад'ювантної терапії дорослих пацієнтів, у яких існує високий ризик рецидиву Kit (CD117)-позитивних злоякісних гастроінтестинальних стромальних пухлин (ГІСТ) після резекції. Пацієнти, у яких існує низький чи мінімальний ризик, можуть не отримувати ад'ювантну терапію;
лікування дорослих пацієнтів з неоперабельною випираючою дерматофібросаркомою, (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)), та дорослих пацієнтів з рецидивуючою та/або метастатичною дерматофібросаркомою (DFSP), які не можуть бути видалені хірургічним шляхом.

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якого іншого компонента препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Препарати, які можуть підвищувати концентрацію іматинібу в плазмі крові. Діючі речовини, що інгібують активність ізоферментів CYP3A4 системи цитохрому P450 (наприклад, інгібітори протеази, такі як індинавір, лопінавір/ритонавір, саквінавір, телапревір, нелфінавір, боцепревір; протигрибкові препарати — похідні імідазолу, включаючи кетоконазол, ітраконазол, позаконазол, вориконазол; макроліди, такі як еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин), можуть знижувати метаболізм і підвищувати концентрацію іматинібу в плазмі крові. Спостерігалось значне підвищення показників (середнє C_max і AUC іматинібу на 26% і 40% відповідно) у здорових добровольців при застосуванні іматинібу одночасно з разовою дозою кетоконазолу (інгібітор CYP3A4). Слід з обережністю призначати препарат Матіна^® одночасно з інгібіторами CYP3A4.

Препарати, які можуть знижувати концентрацію іматинібу в плазмі крові. Діючі речовини, що є індукторами активності CYP3A4 (наприклад, дексаметазон, фенітоїн, карбамазепін, рифампіцин, фенобарбітал, фосфенітоїн, примідон або Hypericum perforatum, відомий також як сусло Св. Джона), можуть значно знижувати концентрацію іматинібу в плазмі крові, потенційно підвищуючи ризик неефективності лікування.

При попередньому застосуванні багаторазових доз рифампіцину (по 600 мг) з подальшим разовим застосуванням іматинібу у дозі 400 мг спостерігалося зниження C_max і площі під кривою «концентрація-час» від 0 до ∞ (AUC_0-∞) на 54% і 74% відповідно порівняно з відповідними показниками при режимі без призначення рифампіцину. Подібні результати спостерігались у пацієнтів зі злоякісною пухлиною — гліомою, які приймали іматиніб під час застосування ензиміндукуючих протиепілептичних препаратів, таких як карбамазепін, окскабазепін та фенітоїн. AUC іматинібу у плазмі крові знижувалася на 73% порівняно з такою у пацієнтів, які не приймали ензиміндукуючі і протиепілептичні препарати. Слід уникати одночасного застосування рифампіцину або інших потужних індукторів CYP3A4 та іматинібу.

Препарати, концентрація яких у плазмі може змінюватись при застосуванні препарату Матіна^®.

Іматиніб підвищує середнє значення C_max і AUC симвастатину (субстрат CYP3A4) у 2 і 3,5 раза, відповідно, що вказує на інгібіцію CYP3A4 іматинібом. Тому слід з обережністю призначати препарат Матіна^® і субстрати CYP3A4 з вузьким терапевтичним вікном (наприклад, циклоспорин або пімозид, такролімус, сиролімус, ерготамін, діерготамін, фентаніл, алфентаніл, терфенадин, бортезоміб, доцетаксел, хінідин).

Препарат Матіна^® може підвищувати концентрацію в плазмі крові інших препаратів, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад, триазолобензодіазепіни, дигідропіридинові блокатори кальцієвих каналів, певні інгібітори HMG-CoA-редуктази, такі як статини та ін.).

Через відомий підвищений ризик кровотечі у зв'язку із застосуванням іматинібу (таких як геморагія) пацієнти, які потребують застосування антикоагулянтів, повинні отримувати низькомолекулярний або стандартний гепарин, а не похідні кумарину, такі як варфарин.

In vitro Матіна^® інгібує активність ізоензиму CYP2D6 цитохрому P450 при концентраціях, подібних до тих, що впливають на активність CYP3A4. Іматиніб у дозі 400 мг 2 рази на добу виявляє інгібуючий вплив на CYP2D6-опосередкований метаболізм метопрололу з підвищенням C_max і AUC метопрололу приблизно на 23% (90% ДІ [1,16–1,30]). Корекція дози, очевидно, не потрібна при одночасному введенні іматинібу та субстратів CYP2D6, проте рекомендується бути обережним при застосуванні субстратів CYP2D6 з вузьким терапевтичним вікном, таких як метопролол. Для пацієнтів, які застосовують метопролол, слід розглянути питання щодо клінічного моніторингу.

In vitro Матіна^® інгібує О-глюкуронізацію парацетамолу (K_i значення 58,5 мкмоль/л). Таке гальмування не спостерігалось in vivo після введення 400 мг іматинібу та 1000 мг парацетамолу. Високі дози препарату Матіна^® та парацетамолу не вивчались, тому при одночасному їх застосуванні у високих дозах необхідно бути обережним.

У пацієнтів після тиреоїдектомії, які приймають левотироксин, плазмова експозиція левотироксину може знижуватися при одночасному застосуванні іматинібу. У таких випадках рекомендується обережність. Однак механізм виявленої взаємодії дотепер невідомий.

Існує клінічний досвід одночасного застосування іматинібу із хіміотерапією пацієнтам з Ph+ГЛЛ, але характеристики взаємодії між лікарськими засобами для іматинібу та хіміотерапевтичних режимів недостатньо визначені. Можуть посилюватися побічні явища іматинібу — гепатотоксичність, мієлосупресія або інші. Одночасний прийом L-аспарагінази може посилювати токсичний вплив на печінку. Тому застосовувати препарат Матіна^® у складі комбінованої терапії необхідно з обережністю.

Особливості застосування.

При застосуванні препарату Матіна^® одночасно з іншими препаратами існує потенційний ризик взаємодії. Слід бути обережними при застосуванні препарату з інгібіторами протеази, азольними протигрибковими засобами, деякими макролідами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), субстратами CYP3А4 з вузьким терапевтичним вікном (циклоспорин, пімозид, такролімус, сиролімус, ерготамін, діерготамін, фентаніл, алфентаніл, терфенадин, бортезоміб, доцетаксел, хінідин) або варфарином та іншими похідними кумарину.

При одночасному введенні іматинібу з лікарськими засобами, що індукують CYP3A4 (наприклад, з дексаметазоном, фенітоїном, карбамазепіном, рифампіцином, фенобарбіталом або звіробоєм звичайним), експозиція препарату Матіна^® може значно зменшуватися, потенційно підвищуючи ризик неефективності терапії. Тому слід уникати одночасного застосування сильних індукторів CYP3A4 та іматинібу.

Гіпотиреоз. Клінічні випадки гіпотиреозу були зареєстровані у пацієнтів після тиреоїдектомії, які отримують замісну терапію левотироксином, під час лікування іматинібом. У таких пацієнтів слід ретельно контролювати рівень тиреотропного гормону.

Гепатотоксичність. Метаболізм препарату Матіна^® здійснюється в основному у печінці і лише 13% метаболізується нирками. У пацієнтів з печінковою дисфункцією (легкого, помірного або тяжкого ступеня) слід ретельно контролювати рівень показників периферичної крові та печінкових ферментів. Слід мати на увазі, що у пацієнтів з ГІСТ можливі метастази у печінку, що може призвести до печінкової недостатності.

Спостерігалися ушкодження печінки, включаючи печінкову недостатність та некроз печінки.

При комбінованій терапії іматинібу з високими дозами хіміотерапевтичних препаратів спостерігалися серйозні порушення функції печінки. Слід ретельно контролювати функцію печінки у зв'язку з тим, що іматиніб разом із хіміотерапією може спричинити її дисфункцію.

Затримка рідини. Випадки вираженої затримки рідини (плевральний випіт, набряк, набряк легенів, асцит, поверхневі набряки) зафіксовано приблизно у 2,5% пацієнтів з уперше виявленою ХМЛ, які застосовували іматиніб. Тому рекомендується регулярно перевіряти масу тіла пацієнтів. У разі раптового швидкого збільшення маси тіла слід провести ретельне обстеження пацієнтів і при необхідності призначити відповідні підтримуючі та терапевтичні заходи. У ході клінічних досліджень спостерігалася підвищена частота таких випадків у пацієнтів літнього віку та пацієнтів із серцево-судинними хворобами в анамнезі. Тому рекомендується з обережністю застосовувати препарат у пацієнтів з дисфункцією серця.

Пацієнти із хворобами серця. Слід ретельно спостерігати за пацієнтами із хворобами серця, факторами ризику серцевої недостатності або нирковою недостатністю в анамнезі. Пацієнтів із будь-якими ознаками та симптомами, що свідчать про серцеву або ниркову недостатність, слід ретельно обстежити та призначити відповідну терапію.

У хворих з ГЕС із прихованою інфільтрацією ГЕС-клітин у міокарді спостерігалися поодинокі випадки кардіогенного шоку/лівошлуночкової дисфункції, які були пов'язані з ГЕС-дегрануляцією клітин до початку терапії іматинібом. Ці явища були оборотними при застосуванні системних стероїдів, заходів для підтримки кровообігу та тимчасової відміни іматинібу. Побічні реакції з боку серця при застосуванні іматинібу спостерігалися нечасто. До початку терапії слід ретельно оцінити користь/ризик терапії іматинібом у групі пацієнтів з ГЕС/ХЕЛ.

Мієлодиспластичні/мієлопроліферативні захворювання з генним реаранжуванням РТФР, можливо, були пов'язані з високим рівнем еозинофілів. Пацієнтів із ГЕС/ХЕЛ та пацієнтів із MDS/MPD, що пов'язані з високим рівнем еозинофілів, до початку терапії іматинібом слід проконсультувати у кардіолога, виконати їм ехокардіограму та визначити рівень тропоніну сироватки. Якщо спостерігаються патологічні реакції, рекомендується спостереження кардіолога та профілактичне застосування системних стероїдів (1–2 мг/кг) протягом 1–2 тижнів як супутньої з іматинібом терапії на етапі початкової фази лікування.

Шлунково-кишкові кровотечі. У ході досліджень у пацієнтів з неоперабельними та/або метастатичними ГІСТ були зареєстровані шлунково-кишкові та інтратуморальні кровотечі. Виходячи з наявних даних, відсутні фактори схильності (наприклад, розмір пухлини та її локалізація, порушення згортання крові), які б збільшували ризик виникнення будь-якого типу кровотечі у пацієнтів з ГІСТ. Оскільки збільшення кровопостачання і схильність до кровотечі є частиною клінічної картини та клінічного перебігу ГІСТ, слід застосовувати стандартну практику і процедури для моніторингу та ведення всіх хворих із кровотечею.

Додатково були повідомлення про судинні ектазії антрального відділу шлунка, як рідкісну причину шлунково-кишкових кровотеч під час постмаркетингового спостереження у пацієнтів з ХМЛ, ГЛЛ та іншими захворюваннями. У разі потреби можна розглянути питання про припинення застосування препарату Матіна^®.

Синдром лізису пухлини. У зв'язку з можливим виникненням синдрому лізису пухлини рекомендується корекція клінічно вираженої дегідратації та високого рівня сечової кислоти до початку терапії препаратом Матіна^®.

Реактивація вірусного гепатиту В. Реактивація вірусного гепатиту В у пацієнтів, які були хронічними носіями цього вірусу, сталася після того, як ці пацієнти отримали інгібітори ТК Bcr-Abl. У деяких випадках це призвело до гострої печінкової недостатності або до блискавичного гепатиту, що призвели до трансплантації печінки або летального наслідку.

Пацієнтів необхідно перевірити на наявність HBV-інфекції до початку лікування препаратом Матіна^®. Слід проводити консультації у фахівців щодо захворювань печінки і лікування гепатиту B до початку лікування пацієнтам, які є носіями вірусу гепатиту В з активним захворюванням печінки і пацієнтам, у яких виявлені серологічні маркери гепатиту В під час лікування. У носіїв HBV, які застосовують препарат Матіна^®, слід уважно стежити за ознаками і симптомами інфекції HBV під час терапії та протягом кількох місяців після припинення терапії.

Лабораторні тести. Під час терапії препаратом Матіна^® необхідно регулярно робити розгорнутий аналіз крові. Лікування препаратом Матіна^® пацієнтів із ХМЛ пов'язане з розвитком нейтропенії або тромбоцитопенії. Однак виникнення цих видів цитопенії залежить від стадії захворювання, в якій проводиться лікування, і частіше зустрічається у пацієнтів з ХМЛ у фазі акселерації або фазі бластної кризи порівняно з пацієнтами із ХМЛ у хронічній фазі. Лікування препаратом Матіна^® у разі виникнення нейтропенії і тромбоцитопенії можна припинити або зменшити дозу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У пацієнтів, які застосовують препарат, необхідно регулярно перевіряти функцію печінки (трансамінази, білірубін, лужна фосфатаза).

У пацієнтів із порушеннями функції нирок експозиція іматинібу у плазмі вища, ніж у людей з нормальною функцією нирок, можливо, внаслідок підвищеного рівня у плазмі α-кислого глікопротеїну — білка, що зв'язується з іматинібом. Пацієнтам з порушенням функції нирок необхідно застосовувати мінімальну початкову дозу. Слід з обережністю лікувати хворих з тяжкою нирковою недостатністю. При непереносимості дозу слід зменшити (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Тривале лікування іматинібом може бути пов'язано з клінічно значущим зниженням функції нирок. Ниркову функцію слід оцінювати до початку терапії іматинібом і уважно стежити за нею під час терапії, звертаючи особливу увагу на тих пацієнтів, які мають фактори ризику розвитку ниркової дисфункції. Якщо спостерігаються порушення функції нирок, лікування слід призначати відповідно до стандартних інструкцій.

Діти

Повідомлялося про випадки затримки розвитку у дітей (в тому числі препубертатного віку), які отримували іматиніб. В обсерваційному дослідженні в дитячій популяції з ХМЛ в двох невеликих підгрупах було зареєстровано статистично значиме зниження (але з невизначеним клінічним значенням) в середньому стандартному підрахунку відхилень росту після 12 та 24 місяців лікування незалежно від статі та пубертатного статусу. Рекомендується проводити ретельний контроль за розвитком дітей, які отримують іматиніб.

У дорослих та дітей ефективність препарату оцінюється на основі даних щодо частоти загальної гематологічної та цитогенетичної відповіді та виживаності без прогресування при ХМЛ, частоти гематологічної та цитогенетичної відповіді при Ph+ГЛЛ, MDS/MPD, частоти гематологічної відповіді при ГЕС/ХЕЛ та частоти об'єктивної відповіді у дорослих пацієнтів з неоперабельними та/або метастатичними злоякісними стромальними пухлинами шлунково-кишкового тракту та випираючою дерматофібросаркомою, а також виживаності без прогресування при ад'ювантному лікуванні пацієнтів зі злоякісними стромальними шлунково-кишковими пухлинами. Досвід застосування препарату у пацієнтів з MDS/MPD, асоційованими з реаранжуванням гена PDGFR, дуже обмежений. За винятком вперше діагностованої ХМЛ у хронічній фазі, контрольованих досліджень, що доводили б клінічну користь або збільшення виживаності, при цих захворюваннях не проводилось.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Є обмежені дані щодо застосування іматинібу у вагітних. Були повідомлення про спонтанні аборти і розвиток вроджених аномалій плода у жінок, які приймали іматиніб. Однак дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність, а потенційний ризик для плода невідомий. Препарат Матіна^® не слід застосовувати у період вагітності, за винятком життєвих показань. Якщо препарат застосовують у період вагітності, пацієнтку необхідно проінформувати щодо потенційного ризику для плода.

Жінкам репродуктивного віку слід рекомендувати застосовувати ефективні протизаплідні засоби протягом періоду лікування.

Період годування груддю. Інформація щодо екскреції іматинібу у грудне молоко обмежена. Дослідження за участю двох годуючих груддю жінок виявили, що іматиніб та його активний метаболіт можуть потрапляти в грудне молоко. Відношення між концентрацією препарату у плазмі крові та грудному молоці, досліджене у однієї пацієнтки, дорівнювало 0,5 для іматинібу та 0,9 — для метаболіту, що свідчить про більш виражений розподіл метаболіту у молоко. Беручи до уваги об'єднану концентрацію іматинібу та метаболіту і максимальне добове споживання молока немовлям, загальна експозиція мала б бути низькою (приблизно 10% терапевтичної дози). Однак, оскільки вплив експозиції у низьких дозах іматинібу на немовля невідомий, жінки, які застосовують препарат Матіна^®, не повинні годувати груддю.

Фертильність. У ході доклінічних досліджень фертильність самців і самок щурів не порушувалася. Дослідження за участю пацієнтів, які отримують препарат Матіна^® для вивчення впливу препарату на фертильність і гаметогенез, не проводились. Якщо для пацієнта є актуальним питання впливу препарату Матіна^® на фертильність, то йому слід проконсультуватися з лікарем.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Пацієнти повинні знати про можливість розвитку таких побічних ефектів, як запаморочення, нечіткість зору або сонливість при застосуванні іматинібу. Слід дотримуватись обережності при керуванні автотранспортом та роботі з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Терапію повинен проводити лікар, який має досвід лікування пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями крові і злоякісними саркомами, залежно від нозології.

При необхідності застосуванні препарату у дозі 400 мг та вище (див. рекомендації щодо дозування нижче) використовують таблетки 400 мг (не діляться).

При застосуванні доз препарату, інших ніж 400 мг та 800 мг (див. рекомендації щодо дозування нижче), застосовують таблетки 100 мг, які можна ділити.

Таблетки приймають перорально під час їди, запиваючи великою кількістю води, щоб звести до мінімуму ризик подразнення шлунково-кишкового тракту. Препарат у дозах 400 або 600 мг призначають 1 раз на добу, тоді як дозу 800 мг слід призначати по 400 мг 2 рази на добу, вранці і ввечері.

Для пацієнтів, які не можуть проковтнути таблетку, вкриту оболонкою, її можна розчинити у склянці негазованої води або яблучного соку. Необхідну кількість таблеток слід помістити у відповідний об'єм рідини (приблизно 50 мл для таблетки 100 мг та 200 мл — для таблетки 400 мг) і розмішати ложкою. Суспензію слід випити одразу після повного розчинення таблетки.

Дозування при хронічному мієлолейкозі (ХМЛ) у дорослих пацієнтів. Рекомендована доза препарату Матіна^® для дорослих пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі становить 400 мг на добу. Хронічна фаза ХМЛ визначається, якщо задовольняються усі з таких критеріїв: бластів < 15% у крові та кістковому мозку, базофілів у периферичній крові < 20%, тромбоцитів > 100 х 10⁹/л.

Рекомендована доза препарату Матіна^® для дорослих пацієнтів у фазі акселерації становить 600 мг на добу. Фаза акселерації визначається за наявністю будь-якого з таких критеріїв: бластів ≥ 15%, але < 30% у крові або в кістковому мозку, бластів та пролімфоцитів ≥ 30% у крові або в кістковому мозку (за умови, що бластів < 30%), базофілів у периферичній крові ≥ 20%, тромбоцитів < 100 х 10⁹/л незалежно від лікування.

Рекомендована доза препарату Матіна^® для дорослих пацієнтів із бластною кризою становить 600 мг на добу. Бластна криза визначається, якщо кількість бластів ≥ 30% у крові або в кістковому мозку, або за наявністю екстрамедулярних проявів захворювання, крім гепатоспленомегалії.

Тривалість лікування: під час клінічних досліджень лікування іматинібом продовжували до прогресування захворювання. Ефект припинення лікування після досягнення повної цитогенетичної відповіді не вивчався.

Питання щодо збільшення дози з 400 мг до 600 мг або до 800 мг для пацієнтів із хронічною фазою захворювання або із 600 мг до максимум 800 мг (приймають по 400 мг 2 рази на добу) для пацієнтів із фазою акселерації або бластною кризою може розглядатися за умови відсутності тяжких небажаних лікарських реакцій та тяжкої, не пов'язаної з лейкемією, нейтропенії або тромбоцитопенії у таких ситуаціях: прогресування захворювання (у будь-який час); відсутність задовільної гематологічної відповіді після принаймні 3 місяців лікування; відсутність цитогенетичної відповіді після 12 місяців лікування або втрата раніше досягнутої гематологічної та/або цитогенетичної відповіді. Після збільшення дози препарату пацієнти потребують ретельного моніторингу, враховуючи ймовірність підвищеної частоти небажаних реакцій при застосуванні вищих доз.

Дозування при хронічному мієлолейкозі (ХМЛ) у дітей. Дозування для дітей повинно залежати від площі поверхні тіла (мг/м²). Для дітей із ХМЛ у хронічній та прогресуючій фазі рекомендована доза становить 340 мг/м² на добу (не перевищувати максимальну добову дозу 800 мг). Препарат можна призначати 1 раз на добу або альтернативно добову дозу розподілити на 2 прийоми — вранці та ввечері. Рекомендовані дози на даний час встановлені з огляду на досвід застосування препарату у невеликої кількості дітей. Немає досвіду застосування препарату Матіна^® дітям віком до 2 років.

Питання щодо збільшення дози із 340 мг/м² до 570 мг/м² (не перевищувати загальну дозу 800 мг) для дітей можна розглядати за умови відсутності тяжких небажаних лікарських реакцій та тяжкої, не пов'язаної з лейкемією, нейтропенії або тромбоцитопенії у таких ситуаціях: прогресування захворювання (у будь-який час); відсутність задовільної гематологічної відповіді після принаймні 3 місяців лікування; відсутність цитогенетичної відповіді після 12 місяців лікування або втрата раніше досягнутої гематологічної та/або цитогенетичної відповіді. Після збільшення дози препарату пацієнти потребують ретельного моніторингу, враховуючи ймовірність підвищеної частоти небажаних реакцій при застосуванні вищих доз.

Дозування при гострій лімфобластній лейкемії з позитивною філадельфійською хромосомою у лейкоцитах (Ph+ ГЛЛ) для дорослих пацієнтів. Рекомендована доза препарату Матіна^® для лікування дорослих пацієнтів з Ph+ ГЛЛ становить 600 мг на добу. Терапію при цьому захворюванні слід проводити під наглядом експерта в галузі гематології впродовж усіх етапів лікування.

Схема лікування: на основі існуючих даних доведено ефективність та безпеку препарату Матіна^® при застосуванні в дозі 600 мг на добу у комбінації з хіміотерапією у фазах індукції, консолідації та підтримуючій фазі хіміотерапії для дорослих пацієнтів із вперше діагностованою Ph+ ГЛЛ. Тривалість терапії препаратом Матіна^® може змінюватися залежно від обраної програми лікування, але в більшості випадків більш тривалий прийом препарату дає кращі результати.

Для дорослих пацієнтів із рецидивуючою або рефрактерною Ph+ ГЛЛ монотерапія препаратом Матіна^® в дозі 600 мг на добу є безпечною, ефективною і може проводитись, доки хвороба не почне прогресувати.

Дозування при гострій лімфобластній лейкемії з позитивною філадельфійською хромосомою в лейкоцитах (Ph+ ГЛЛ) для дітей. Дозування для дітей повинно залежати від площі поверхні тіла (мг/м²). Рекомендована добова доза для дітей з ГЛЛ з позитивною філадельфійською хромосомою у лейкоцитах (Ph+) становить 340 мг/м² (не перевищувати максимальну добову дозу 600 мг).

Дозування при мієлодиспластичних/мієлопроліферативних захворюваннях (MDS/MPD). Рекомендована доза препарату Матіна^® для лікування пацієнтів із MDS/MPD становить 400 мг на добу.

Тривалість лікування: дотепер завершене тільки 1 клінічне дослідження; лікування іматинібом продовжувалось до прогресування захворювання. На момент проведення аналізу медіана тривалості лікування становила 47 місяців (24 дні — 60 місяців).

Дозування при гіпереозинофільному синдромі та/або хронічній еозинофільній лейкемії (ГЕС/ХЕЛ). Рекомендована доза препарату Матіна^® для лікування пацієнтів з ГЕС/ХЕЛ — 100 мг на добу. Підвищення дози зі 100 мг до 400 мг можна розглядати для пацієнтів, у яких не спостерігається побічних реакцій і відповідь на лікування недостатньо ефективна. Лікування слід продовжувати доти, доки пацієнт продовжує отримувати від нього користь.

Дозування для пацієнтів з Kit (CD117)-позитивними неоперабельними та/або метастатичними злоякісними гастроінтестинальними стромальними пухлинами (ГІСТ) для ад'ювантної терапії дорослих пацієнтів, у яких існує високий ризик рецидиву Kit (CD117)-позитивних злоякісних гастроінтестинальних стромальних пухлин (ГІСТ) після резекції. Рекомендована доза препарату Матіна^® для лікування дорослих пацієнтів з неоперабельною та/або метастатичною злоякісною стромальною пухлиною шлунково-кишкового тракту становить 400 мг на добу. Дані щодо впливу збільшення дози із 400 мг до 600 мг або до 800 мг для пацієнтів, у яких хвороба прогресує на тлі низьких доз, обмежені.

Тривалість лікування: у ході клінічних досліджень за участю пацієнтів із стромальними шлунково-кишковими пухлинами лікування іматинібом продовжувалося до прогресування захворювання. На момент проведення аналізу медіана тривалості лікування становила 7 місяців (від 7 днів до 13 місяців). Ефект припинення лікування після досягнення відповіді не вивчався.

Рекомендована доза препарату Матіна^® для ад'ювантного лікування дорослих пацієнтів після резекції стромальних шлунково-кишкових пухлин становить 400 мг на добу. Оптимальну тривалість лікування поки що не встановлено. Тривалість лікування у ході клінічних досліджень, що проводилися з метою обґрунтування застосування препарату при цьому показанні, становила 36 місяців.

Дозування при лікуванні пацієнтів з неоперабельною випираючою дерматофібросаркомою (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)), та дорослих пацієнтів з рецидивуючою та/або метастатичною дерматофібросаркомою (DFSP), які не можуть бути видалені хірургічним шляхом. Рекомендована доза препарату Матіна^® для лікування дорослих пацієнтів з DFSP становить 800 мг на добу.

Корекція дози у разі розвитку побічних ефектів.

Негематологічні побічні ефекти. У разі розвитку тяжких негематологічних побічних ефектів при застосуванні препарату Матіна^® слід припинити лікування до покращання стану пацієнта. Пізніше лікування можна продовжити з урахуванням тяжкості побічних ефектів, що спостерігалися при попередньому дозуванні.

При рівні білірубіну, в 3 рази вищому за верхню межу норми (ВМН) (або при підвищенні рівня печінкових трансаміназ більше ніж у 5 разів від ВМН), слід припинити застосування препарату Матіна^® доти, доки буде спостерігатися зниження білірубіну до рівня, що перевищує ВМН менше ніж у 1,5 раза, а трансаміназ — до рівня, що перевищує ВМН менше ніж у 2,5 раза. Лікування препаратом Матіна^® можна продовжити у знижених добових дозах. Для дорослих дозу слід знижувати з 400 до 300 мг на добу або з 600 до 400 мг на добу, або з 800 мг до 600 мг, а для дітей — з 340 до 260 мг/м² на добу.

Гематологічні побічні ефекти. При розвитку вираженої нейтропенії і тромбоцитопенії рекомендовано знизити дозу препарату або припинити лікування, як вказано в таблиці 1.

Таблиця 1

ГЕС/(початкова доза — 100 мг)	АКН < 1,0 x 10⁹/л та/або тромбоцити < 50 x 10⁹/л	1. Припинити лікування препаратом Матіна^® доти, доки АКН ³1,5 x 10⁹/л і тромбоцитів ³75 x 10⁹/л. 2. Поновити лікування препаратом Матіна^® у попередній дозі (тобто у дозі, яку застосовували до розвитку тяжкої побічної реакції).
Хронічна фаза ХМЛ, MDS/MPD, ГІСТ (початкова доза — 400 мг) ГЕС/ХЕЛ (у дозі 400 мг)	АКН < 1,0 x 10⁹/л та/або тромбоцити < 50 x 10⁹/л	1. Припинити лікування препаратом Матіна^® доти, доки АКН ³1,5 x 10⁹/л і тромбоцитів ³ 75 x 10⁹/л. 2. Поновити лікування препаратом Матіна^® у попередній дозі (тобто у дозі, яку застосовували до розвитку тяжкої побічної реакції). 3. У разі рецидиву АКН 9/л та/або тромбоцитів 9/л повторити крок 1 і поновити прийом препарату у зменшеній дозі — 300 мг.
Діти з хронічною фазою ХМЛ (у дозі 340 мг/м²)	АКН 9/л та/або тромбоцити < 50 x 10⁹/л	1. Припинити лікування препаратом Матіна^®, доки АКН не становитиме ³ 1,5 x 10⁹/л і тромбоцити ³ 75 x 10⁹/л. 2. Поновити лікування препаратом Матіна^® у попередній дозі (тобто у дозі, яку застосовували до розвитку тяжкої побічної реакції). 3. У разі рецидиву АКН 9/л та/або кількості тромбоцитів < 50 x 10⁹/л повторити крок 1 і поновити лікування препаратом Матіна^® у дозі 260 мг/м².
Фаза прогресування і бластного кризу при ХМЛ, Ph+ ГЛЛ (початкова доза –600 мг)	АКН^a < 0,5 x 10⁹/л та/або тромбоцити < 10 x 10⁹/л	1. Перевірити зв'язок цитопенії з лейкемією (пункція або біопсія кісткового мозку). 2. Якщо цитопенія не пов'язана з лейкемією, знизити дозу препарату Матіна^® до 400 мг. 3. Якщо цитопенія зберігається протягом 2-х тижнів, знизити дозу до 300 мг. 4. Якщо цитопенія зберігається протягом 4-х тижнів і не пов'язана з лейкемією — припинити прийом препарату Матіна^® до досягнення рівня АКН ³ 1 x 10⁹/л і тромбоцитів ³ 20 x 10⁹/л, потім поновити лікування у дозі 300 мг.
Фаза акселерації ХМЛ або бластна криза у дітей (початкова доза — 340 мг/м²)	АКН^a < 0,5 x 10⁹/л та/або кількість тромбоцитів < 10 x 10⁹/л	1. Перевірити, чи пов'язана цитопенія з лейкемією (аспірація або біопсія кісткового мозку). 2. Якщо цитопенія не пов'язана з лейкемією, зменшити дозу препарату Матіна^® до 260 мг/м². 3. Якщо цитопенія триває протягом 2 тижнів, додатково зменшити дозу до 200 мг/м². 4. Якщо цитопенія триває протягом 4 тижнів і надалі не пов'язана з лейкемією, припинити прийом препарату Матіна^®, доки АКН не повернеться до значень ≥1 x 10⁹/л, а кількість тромбоцитів — до ≥ 20 x 10⁹/л, потім поновити лікування у дозі 200 мг/м².
Неоперабельна DFSP та у дорослих пацієнтів з рецидивуючою та/або метастатичною DFSP, які не можуть бути видалені хірургічним шляхом (при дозі 800 мг)	АКН 9/л та/або кількість тромбоцитів 9/л	1. Припинити лікування препаратом Матіна^®, доки АКН не становитиме ³ 1,5 x 10⁹/л та кількість тромбоцитів ³ 75 x 10⁹/л. 2. Поновити лікування препаратом Матіна^® в дозі 600 мг. 3. У разі рецидиву АКН < 1,0 x 10⁹/л та/або кількості тромбоцитів < 50 x 10⁹/л повторити крок 1 і поновити лікування препаратом Матіна^® у дозі 400 мг.
АКН — абсолютна кількість нейтрофілів; ^aспостерігається щонайменше через місяць лікування

Особливі популяції.

Порушення функції печінки. Іматиніб метаболізується головним чином у печінці. Пацієнтам із легкими, помірними та тяжкими порушеннями функції печінки препарат слід призначати у мінімальній рекомендованій добовій дозі — 400 мг. При непереносимості дозу можна зменшити.

Класифікація порушень функції печінки

Таблиця 2

Порушення функції печінки	Печінкові функціональні тести
легке	Загальний білірубін: 1,5 ВМН; АСТ* > ВМН (може бути нормальним або <ВМН, якщо загальний білірубін > ВМН)
помірне	Загальний білірубін: > 1,5–3,0 ВМН; АСТ — будь-яке значення
тяжке	Загальний білірубін > 3–10 ВМН; АСТ — будь-яке значення

*АСТ — аспартатамінотрансфераза

Порушення функції нирок. Пацієнтам із порушеннями функції нирок або тим, хто знаходиться на діалізі, препарат слід призначати в мінімальній рекомендованій початковій дозі 400 мг 1 раз на добу. Однак таким пацієнтам препарат призначають з обережністю. Дозу можна зменшити при непереносимості препарату або підвищити при недостатній ефективності.

Пацієнти літнього віку. Фармакокінетика іматинібу у пацієнтів літнього віку спеціально не вивчалась. У ході клінічних досліджень за участю 20% пацієнтів віком від 65 років особливостей у фармакокінетиці препарату, пов'язаних із віком, не спостерігалось. Спеціальні рекомендації щодо дозування для пацієнтів літнього віку не потрібні.

Діти.

Немає досвіду застосування іматинібу дітям із ХМЛ віком до 2 років, а також дітям з Ph+ ГЛЛ до 1 року. Досвід лікування дітей із MDS/MPD, DFSP, ГІСТ та ГЕС/ХЕЛ дуже обмежений.

Безпека та ефективність застосування іматинібу дітям (віком до 18 років) з MDS/MPD, DFSP, ГІСТ і ГЕС/ХЕЛ у ході клінічних досліджень встановлена не була. Наявні на даний час опубліковані дані не дають змоги надати рекомендації щодо дозування.

Передозування.

Інформація про випадки прийому препарату в дозах, що перевищують рекомендовані терапевтичні, обмежена. Повідомлялося (спонтанно або згадувалось у літературі) про поодинокі випадки передозування іматинібу. У випадку передозування пацієнта слід обстежити і призначити відповідну підтримуючу терапію. Загалом результати таких випадків описані як покращення або зникнення симптомів. Повідомлялося про нижчезазначені явища при різних діапазонах доз.

Передозування у дорослих. Від 1200 мг до 1600 мг (тривалістю від 1 до 10 днів): нудота, блювання, діарея, висипання, еритема, набряк, припухлість, втомлюваність, м'язові спазми, тромбоцитопенія, панцитопенія, абдомінальний біль, головний біль, зниження апетиту.

Від 1800 мг до 3200 мг (тривалістю 6 днів у випадку прийому 3200 мг на добу): слабкість, міалгія, підвищення рівня креатинфосфокінази, білірубіну, гастроінтестинальний біль.

6400 мг (разова доза): в одного пацієнта (дані з літератури) спостерігались нудота, блювання, абдомінальний біль, гарячка, припухлість обличчя, зменшення кількості нейтрофільних лейкоцитів, підвищення рівня трансаміназ.

Від 8 г до 10 г (разова доза): блювання і гастроінтестинальний біль.

Передозування

у дітей. У трирічного хлопчика, який прийняв разово 400 мг препарату, спостерігались блювання, діарея, анорексія; в іншого трирічного хлопчика після разового прийому препарату у дозі 980 мг — зменшення кількості лейкоцитів, діарея.

У разі передозування пацієнт потребує спостереження і відповідного симптоматичного лікування.

Побічні реакції.

Пацієнти з термінальною стадією злоякісного процесу можуть знаходитись у такому стані, при якому важко оцінити причинний зв'язок побічних ефектів через наявність великої кількості симптомів основного захворювання, його прогресування і одночасного призначення багатьох препаратів.

У ході клінічних досліджень за участю пацієнтів із ХМЛ відміна препарату, пов'язана з небажаними реакціями на препарат, спостерігалася у 2,4% уперше діагностованих пацієнтів, у 4% пацієнтів — у пізній хронічній фазі після неефективної терапії інтерфероном, у 4% пацієнтів — у фазі акселерації після неефективної терапії інтерфероном і у 5% пацієнтів — з бластною кризою після неефективної терапії інтерфероном. У випадку ГІСТ досліджуваний препарат був відмінений через пов'язані з ним побічні реакції у 4% пацієнтів.

Небажані реакції були подібними при усіх показаннях, за винятком двох. У пацієнтів з ХМЛ спостерігалось більше випадків мієлосупресії, ніж у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами, ймовірно, у зв'язку з основним захворюванням. У ході дослідження за участю пацієнтів з неоперабельними та/або метастатичними шлунково-кишковими стромальними пухлинами у 7 (5%) пацієнтів розвинулася шлунково-кишкова кровотеча 3/4 ступенів згідно з загальними токсикологічними критеріями, внутрішньопухлинні крововиливи (3 пацієнти) або і те, і інше (1 пацієнт). Місце розміщення шлунково-кишкової пухлини може бути джерелом шлунково-кишкових кровотеч. Шлунково-кишкові та пухлинні кровотечі можуть бути серйозними, інколи — летальними. При обох захворюваннях найчастіше (≥10%) повідомлялося про такі пов'язані з досліджуваним препаратом небажані реакції, як легка нудота, блювання, діарея, біль у животі, втомлюваність, м'язові спазми та висипання. Поверхневий набряк був частим під час усіх досліджень і описувався переважно як періорбітальний набряк або набряк нижніх кінцівок. Однак ці набряки рідко були тяжкими і могли лікуватися за допомогою діуретиків, інших підтримуючих заходів або шляхом зменшення дози іматинібу.

При застосуванні іматинібу в комбінації з високими дозами хіміотерапії у пацієнтів з Ph+ ГЛЛ спостерігалися прояви токсичного впливу на печінку у вигляді підвищення рівня трансаміназ та гіпербілірубінемії. Враховуючи обмежені дані з безпеки, побічні реакції у дітей, про які повідомлялося до цього часу, зіставні з профілем безпеки у дорослих пацієнтів з Ph+ ГЛЛ. Профіль безпеки для дітей з Ph+ ГЛЛ є дуже обмеженим, однак нових питань щодо безпеки виявлено не було.

Різноманітні небажані реакції, такі як плевральний випіт, асцит, набряк легень та швидке збільшення маси тіла з поверхневим набряком або без, можуть разом бути описані як затримка рідини. Ці реакції можна зазвичай лікувати шляхом тимчасового призупинення прийому препарату Матіна^® або за допомогою діуретиків та інших відповідних підтримуючих заходів. Однак інколи ці реакції можуть бути серйозними або небезпечними для життя, а деякі реакції, що розвинулися у пацієнтів із бластною кризою, мали летальний наслідок (у клінічному анамнезі пацієнта були плевральний випіт, застійна серцева недостатність та ниркова недостатність). У ході педіатричних клінічних досліджень не було особливих, пов'язаних із безпекою препарату випадків.

Побічні реакції, що зустрічалися частіше, ніж поодинокі випадки, класифіковано за класами систем органів та частотою з використанням умовних позначень: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); рідко (≥ 1/10,000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10,000), невідомої частоти (неможливо встановити за наявними даними).

По кожному угрупуванні частоти побічні реакції вказані в порядку зниження частоти.

Небажані реакції та їх частота наведені у таблиці 3.

Таблиця 3

Інфекції та паразитарні захворювання
Нечасто	Оперізуючий герпес, простий герпес, назофарингіт, пневмонія¹, синусит, целюліт, інфекція верхніх дихальних шляхів, грип, інфекція сечовивідних шляхів, гастроентерит, сепсис
Рідко	Грибкова інфекція
Невідомо	Реактивація гепатиту В
Доброякісні, злоякісні та неуточненого характеру новоутворення (в тому числі кісти і поліпи)
Рідко	Синдром лізису пухлини
Частота невідома	Крововилив у пухлину/некроз пухлини*
З боку імунної системи
Частота невідома	Анафілактичний шок*
З боку крові та лімфатичної системи
Дуже часто	Нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія
Часто	Панцитопенія, фебрильна нейтропенія
Нечасто	Тромбоцитопенія, лімфопенія, пригнічення кісткового мозку, еозинофілія, лімфаденопатія
Рідко	Гемолітична анемія
З боку обміну речовин та харчування
Часто	Анорексія
Нечасто	Гіпокаліємія, підвищений апетит, гіпофосфатемія, знижений апетит, дегідратація, подагра, гіперурикемія, гіперкальціємія, гіперглікемія, гіпонатріємія
Рідко	Гіперкаліємія, гіпомагніємія
З боку психіки
Часто	Безсоння
Нечасто	Депресія, зниження лібідо, тривожність
Рідко	Сплутана свідомість
З боку нервової системи
Дуже часто	Головний біль²
Часто	Запаморочення, парестезія, порушення смакових відчуттів, гіпестезія
Нечасто	Мігрень, сонливість, синкопе, периферична нейропатія, погіршення пам'яті, ішіас, синдром неспокійних ніг, тремор, крововилив у головний мозок
Рідко	Підвищення внутрішньочерепного тиску, судоми, неврит зорового нерва
Частота невідома	Набряк головного мозку*
З боку органів зору
Часто	Набряк повік, підвищене сльозовиділення, крововилив у кон'юнктиву, кон'юнктивіт, сухість очей, затьмарення зору
Нечасто	Подразнення очей, біль в очах, орбітальний набряк, крововилив у склеру, крововилив у сітківку, блефарит, макулярний набряк
Рідко	Катаракта, глаукома, набряк диска зорового нерва
Частота невідома	Крововилив у скловидне тіло*
З боку органів слуху та рівноваги
Нечасто	Вертиго, шум у вухах, втрата слуху
З боку серця
Нечасто	Серцебиття, тахікардія, застійна серцева недостатність³, набряк легень
Рідко	Аритмія, фібриляція передсердь, зупинка серця, інфаркт міокарда, стенокардія, перикардіальний випіт
Частота невідома	Перикардит, тампонада серця
З боку судинної системи⁴
Часто	Гіперемія, кровотеча
Нечасто	Артеріальна гіпертензія, гематома, субдуральна гематома, відчуття холоду в кінцівках, артеріальна гіпотензія, синдром Рейно
Частота невідома	Тромбоз/емболія*
З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння
Часто	Задишка, носова кровотеча, кашель
Нечасто	Плевральний випіт⁵, біль у глотці та гортані, фарингіт
Рідко	Плевральний біль, фіброз легень, легенева гіпертензія, легенева кровотеча
Частота невідома	Гостра дихальна недостатність¹⁰, інтерстиціальна хвороба легень
З боку шлунково-кишкового тракту
Дуже часто	Нудота, діарея, блювання, диспепсія, біль у животі⁶
Часто	Метеоризм, здуття живота, гастроезофагеальний рефлюкс, запор, сухість у роті, гастрит
Нечасто	Стоматит, утворення виразок у порожнині рота, шлунково-кишкова кровотеча⁷, відрижка, мелена, езофагіт, асцит, виразка шлунка, блювання кров'ю, хейліт, дисфагія, панкреатит
Рідко	Коліт, кишкова непрохідність, запальне захворювання кишечнику
Частота невідома	Кишкова непрохідність/кишкова обструкція, перфорація шлунково-кишкового тракту, дивертикуліт, судинна ектазія антрального відділу шлунка
З боку печінки та жовчовивідних шляхів
Часто	Підвищення рівня печінкових ферментів
Нечасто	Гіпербілірубінемія, гепатит, жовтяниця
Рідко	Печінкова недостатність⁸, некроз печінки
З боку шкіри та підшкірної клітковини
Дуже часто	Періорбітальний набряк, дерматит/екзема/висипання
Часто	Свербіж, набряк обличчя, сухість шкіри, еритема, алопеція, нічна пітливість, реакція фоточутливості
Нечасто	Пустульозний висип, забій, посилена пітливість, кропив'янка, екхімоз, підвищена схильність до утворення синців, гіпотрихоз, гіпопігментація шкіри, ексфоліативний дерматит, ламкість нігтів, фолікуліт, петехії, псоріаз, пурпура, гіперпігментація шкіри, бульозні висипання
Рідко	Гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз (синдром Світа), зміна забарвлення нігтів, ангіоневротичний набряк, везикулярні висипання, мультиформна еритема, лейкоцитокластний васкуліт, синдром Стівенса–Джонсона, гострий генералізований екзематозний пустульоз, тяжкі шкірні реакції, шкірні висипання
Частота невідома	Синдром пальмарно-плантарної еритродизестезії, ліхеноїдний кератоз, червоний плоский лишай, токсичний епідермальний некроліз, медикаментозний висип, що супроводжується еозинофілією та системними проявами (DRESS — синдром)*
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини
Дуже часто	М'язові спазми та судоми, м'язово-скелетний біль, у тому числі міалгія, артралгія, біль у кістках⁹
Часто	Набряк суглобів
Нечасто	Скутість у суглобах та м'язах
Рідко	М'язова слабкість, артрит, рабдоміоліз/міопатія
Частота невідома	Асептичний некроз/некроз головки стегна, затримка росту у дітей*
З боку нирок та сечовивідних шляхів
Нечасто	Нирковий біль, гематурія, гостра ниркова недостатність, підвищення частоти сечовипускання
Частота невідома	Хронічна ниркова недостатність
З боку репродуктивної системи та молочних залоз
Нечасто	Гінекомастія, еректильна дисфункція, менорагія, нерегулярний менструальний цикл, статева дисфункція, біль у сосках, збільшення молочних залоз, набряк мошонки
Рідко	Геморагічна кіста жовтого тіла/геморагічна кіста яєчника
Загальні порушення та реакції у місці введення препарату
Дуже часто	Затримка рідини та набряк, втомлюваність
Часто	Слабкість, підвищення температури тіла, анасарка, озноб, тремтіння
Нечасто	Біль у грудях, загальне нездужання
Відхилення від норми, виявлені в результаті обстеження
Дуже часто	Збільшення маси тіла
Часто	Зменшення маси тіла
Нечасто	Підвищений рівень креатиніну в крові, підвищений рівень креатинфосфокінази крові, підвищений рівень лактатдегідрогенази у крові, підвищений рівень лужної фосфатази крові
Рідко	Підвищений рівень амілази крові

* Дані типи реакцій були зафіксовані, головним чином, у постмаркетинговий період застосування іматинібу. Вони включають спонтанні повідомлення про випадки, а також серйозні небажані ефекти, які спостерігалися під час тривалих досліджень, програм із розширеним доступом, досліджень клінічної фармакології та іспитових дослідженнях застосування поза затвердженими показаннями. Оскільки дані реакції спостерігалися в популяціях невизначеного розміру, не завжди можна достовірно визначити їх частоту або встановити причинно-наслідковий зв'язок із застосуванням іматинібу.

¹ Про пневмонію повідомлялось найчастіше у пацієнтів із трансформованою ХМЛ та у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами.

² Про головний біль найчастіше повідомлялось у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами.

³ На основі розрахунку пацієнто-років, порушення функції серця, у тому числі застійна серцева недостатність, найчастіше спостерігались у пацієнтів із трансформованою ХМЛ, ніж із хронічною ХМЛ.

⁴ Відчуття припливу крові найчастіше спостерігалось у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами, а кровотечі (гематоми, геморагії) — у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами та трансформованою ХМЛ (ХМЛ-АР та ХМЛ-ВС).

⁵ Про плевральний випіт частіше повідомлялося стосовно пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами та пацієнтів із трансформованою ХМЛ (ХМЛ-АР та ХМЛ-ВС), ніж щодо пацієнтів із хронічною ХМЛ.

⁶⁺⁷ Біль у животі та шлунково-кишкові кровотечі були найчастішими у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами.

⁸ Повідомлялося про деякі летальні випадки печінкової недостатності та некрозу печінки.

⁹ М'язово-скелетний біль та подібні реакції частіше спостерігались у пацієнтів з ХМЛ, ніж у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами.

¹⁰ Повідомлялося про летальні випадки у пацієнтів з пізніми стадіями захворювання, тяжкими інфекціями, тяжкою нейтропенією та іншими серйозними супутніми розладами.

Відхилення від норми у результатах лабораторного обстеження.

Загальний аналіз крові. При ХМЛ цитопенія, зокрема нейтропенія та тромбоцитопенія, були постійними в усіх дослідженнях зі свідченням вищої частоти при застосуванні високих доз ≥ 750 мг (дослідження фази І). Однак поява нейтропенії також має чіткий взаємозв'язок зі стадією захворювання; частота нейтропенії 3 або 4 ступеня (АКН < 1,0 х 10⁹/л) та тромбоцитопенії (кількість тромбоцитів < 50 х 10⁹/л) була у 4–6 разів вищою при бластній кризі та у фазі акселерації (59–64% та 44–63% для нейтропенії та тромбоцитопенії відповідно) порівняно з такими у пацієнтів із вперше діагностованою хронічною фазою ХМЛ (16,7% — нейтропенія та 8,9% — тромбоцитопенія). При вперше діагностованій хронічній фазі ХМЛ нейтропенія 4 ступеня (АКН < 0,5 х 10⁹/л) та тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів < 10 х 10⁹/л) спостерігались у 3,6% та

У ході дослідження за участю пацієнтів з неоперабельними та/або метастатичними шлунково-кишковими стромальними пухлинами анемія 3 або 4 ступеня виявлена у 5,4% та 0,7% пацієнтів відповідно і принаймні у деяких із цих пацієнтів могла бути пов'язана зі шлунково-кишковими або внутрішньопухлинними кровотечами. Нейтропенія 3 та 4 ступеня спостерігалась у 7,5% та 2,7% пацієнтів відповідно, а тромбоцитопенія 3 ступеня — у 0,7% пацієнтів. Ні в одного з пацієнтів не розвинулася тромбоцитопенія 4 ступеня. Зменшення кількості лейкоцитів та нейтрофілів спостерігалося переважно протягом перших шести тижнів терапії, в подальшому показники залишались відносно стабільними.

Біохімічний аналіз крові. Виражене підвищення рівня трансаміназ (

Повідомлялося про випадки цитолітичного та холестатичного гепатиту та печінкової недостатності, деякі з яких мали летальний наслідок, у тому числі в одного пацієнта, який застосовував високі дози парацетамолу.

Реактивація гепатиту В. Повідомлялося про реактивацію гепатиту В у пацієнтів з Bcr-Abl інгібіторами ТК, у деяких випадках це призводило до розвитку гострої печінкової недостатності чи блискавичного гепатиту, що потребувало трансплантації печінки чи закінчувалось летальним наслідком.

Термін придатності.

3 роки.

Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.

Умови зберігання.

Для блістерів із плівки ПВХ/ПВДХ та фольги алюмінієвої: зберігати при температурі не вище 30 ºС.

Для блістерів із фольги ламінованої ПВХ і поліамідом та фольги алюмінієвої з матовим покриттям: для лікарського препарату не потрібні спеціальні умови зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 100 мг: по 10 таблеток у блістерах із плівки ПВХ/ПВДХ та фольги алюмінієвої або із фольги ламінованої ПВХ і поліамідом та фольги алюмінієвої з матовим покриттям. По 6 або 12 блістерів в пачці.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 400 мг: по 10 таблеток у блістерах із плівки ПВХ/ПВДХ та фольги алюмінієвої або із фольги ламінованої ПВХ і поліамідом та фольги алюмінієвої з матовим покриттям. По 3 блістери у пачці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Фармакеа Преміум Лтд, Мальта.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

HHF003 Хал Фар Індастріел Істейт, Бірзеббуджа, ВВG3000, Мальта.

Заявник.

ПАТ «Фармак».

Місцезнаходження заявника

Україна, 04080, м. Київ, вул. Фрунзе, 63.

Аналоги Матіна® (Фармак) лікарського препарату