Фармакодинаміка.

Елвітегравір — інгібітор перенесення ланцюга інтегразою ВІЛ-1. Інтеграза є кодованим ферментом ВІЛ-1, необхідним для реплікації вірусу. Інгібування інтегрази попереджає інтеграцію ДНК ВІЛ-1 з геномною ДНК хазяїна, блокуючи утворення провірусу ВІЛ-1 та поширення вірусної інфекції.

Кобіцистат є вибірковим необоротним інгібітором ферментів цитохрому P450 (CYP) підродини CYP3A. Пригнічення опосередкованого CYP3A метаболізму кобіцистатом підвищує системну дію субстратів CYP3A, таких як елвітегравір, при цьому біодоступність обмежується, а період напіввиведення скорочується за рахунок метаболізму, залежного від CYP3A.

Емтрицитабін є нуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази та нуклеозидним аналогом 2-дезоксицитидину. Емтрицитабін фосфорилюється клітинними ферментами, у результаті чого утворюється трифосфат емтрицитабіну. Трифосфат емтрицитабіну пригнічує реплікацію ВІЛ через проникнення до вірусної ДНК шляхом зворотної транскриптази ВІЛ, що призводить до обриву ДНК-ланцюга. Емтрицитабін діє на ВІЛ-1, ВІЛ-2 та вірус гепатиту В.

Тенофовіру алафенамід є нуклеотидним інгібітором зворотної транскриптази та фосфоноамідатною неактивною формою тенофовіру (аналог 2-дезоксіаденозинмонофосфату). Тенофовіру алафенамід може проникати до клітин, а за рахунок підвищеної стабільності в плазмі та внутрішньоклітинної активації через гідроліз за допомогою катепсину А тенофовіру алафенамід є більш ефективним, ніж тенофовіру дизопроксил, що пов’язано з концентрацією тенофовіру в мононуклеарних клітинах периферійної крові (в тому числі лімфоцитах та інших клітинах-мішенях ВІЛ) і макрофагах. Внутрішньоклітинний тенофовір далі фосфорилюється, перетворюючись на фармакологічно активний метаболіт — дифосфат тенофовіру. Дифосфат тенофовіру пригнічує реплікацію ВІЛ через проникнення до вірусної ДНК шляхом зворотної транскриптази ВІЛ, що призводить до обриву ДНК-ланцюга. Тенофовір діє на ВІЛ-1, ВІЛ-2 та вірус гепатиту В.

Противірусна дія in vitro.

Елвітегравір, емтрицитабін і тенофовіру алафенамід продемонстрували синергічну противірусну активність у клітинних культурах. Спільна противірусна дія елвітегравіру, емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду зберігалась під час досліджень у присутності кобіцистату.

Противірусна активність елвітегравіру щодо лабораторних і клінічних штамів ВІЛ-1 оцінювалась на лімфобластоїдних клітинах, моноцитах/макрофагах, а також на лімфоцитах периферійної крові, а значення ефективної концентрації для пригнічення 50% вірусів (EC₅₀) варіювались в діапазоні від 0,02 до 1,7 нмоль. Елвітегравір показав противірусну активність у клітинній культурі щодо ВІЛ-1 з монофілетичних груп A, B, C, D, E, F, G та O (значення EC₅₀ варіювались у діапазоні від 0,1 до 1,3 нмоль), а також щодо ВІЛ-2 (значення EC₅₀ становило 0,53 нмоль).

Кобіцистат не мав помітної противірусної активності щодо ВІЛ-1 та не антагонізував противірусний ефект елвітегравіру, емтрицитабіну або тенофовіру.

Противірусна активність емтрицитабіну щодо лабораторних і клінічних штамів ВІЛ-1 оцінювалась на лініях лімфобластоїдних клітин, клітинній лінії MAGI CCR5, а також на мононуклеарних клітинах периферійної крові. Значення EC₅₀ емтрицитабіну варіювались в діапазоні від 0,0013 до 0,64 мкмоль. Емтрицитабін показав противірусну активність у клітинній культурі щодо ВІЛ-1 з монофілетичних груп A, B, C, D, E, F та G (значення EC₅₀ варіювались у діапазоні від 0,007 до 0,075 мкмоль), а також продемонстрував штам-специфічну активність щодо ВІЛ-2 (значення EC₅₀ варіювались у діапазоні від 0,007 до 1,5 мкмоль).

Противірусна активність тенофовіру алафенаміду щодо лабораторних і клінічних штамів ВІЛ-1 підтипу В оцінювалась на лініях лімфобластоїдних клітин, мононуклеарних клітинах периферійної крові, первинних моноцитах/макрофагах, а також на лімфоцитах CD4+-T. Значення EC₅₀ тенофовіру алафенаміду варіювались у діапазоні від 2,0 до 14,7 нмоль. Тенофовіру алафенамід показав противірусну активність у клітинній культурі щодо ВІЛ-1 усіх монофілетичних груп (M, N та O), включаючи підтипи A, B, C, D, E, F та G (значення EC₅₀ варіювались у діапазоні від 0,10 до 12,0 нмоль), а також продемонстрував штам-специфічну активність щодо ВІЛ-2 (значення EC₅₀ варіювались у діапазоні від 0,91 до 2,63 нмоль).

Резистентність

In vitro.

Знижена чутливість до елвітегравіру найчастіше пов’язана з первинними мутаціями інтегрази T66I, E92Q і Q148R. Крім того, у вибірці клітинних культур спостерігались такі додаткові мутації інтегрази, як H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q і R263K. Штами ВІЛ-1 із резистентними до ралтегравіру заміщеннями T66A/K, Q148H/K і N155H продемонстрували перехресну резистентність до елвітегравіру.

Оскільки кобіцистат не має противірусної активності, продемонструвати резистентність до нього in vitro неможливо.

Знижена чутливість до емтрицитабіну пов’язана з мутаціями M184V/I у зворотній транскриптазі ВІЛ-1.

Штами ВІЛ-1 зі зниженою чутливістю до тенофовіру алафенаміду виявляють мутацію K65R у зворотній транскриптазі ВІЛ-1; крім того, у зворотній транскриптазі ВІЛ-1 тимчасово спостерігалась мутація K70E. Штами ВІЛ-1 з мутацією K65R мають суттєво знижену чутливість до абакавіру, емтрицитабіну, тенофовіру та ламівудину.

Застосування пацієнтам, що не отримували попереднього лікування.

У рамках об’єднаного аналізу проводилось генотипування на штамах ВІЛ-1, виділених з плазми крові пацієнтів, що не проходили антиретровірусну терапію, які отримували препарат Генвоя^® в ході досліджень третьої фази GS-US-292-0104 та GS-US-292-0111 і в яких було зафіксовано показник РНК ВІЛ-1 ≥ 400 копій/мл на момент підтвердження вірусологічної неефективності лікування, на 144 тижні або в момент дострокового припинення прийому препарату. До 144 тижня розвиток однієї або декількох первинних мутацій, пов’язаних із резистентністю до елвітегравіру, емтрицитабіну або тенофовіру алафенаміду, спостерігався в отриманих у 12 з 22 пацієнтів штамах ВІЛ-1, для яких були наявні дані щодо генотипів на основі парного порівняння на початку дослідження, та в штамах, які показали відсутність ефекту лікування препаратом Генвоя^® (отримані у 12 з 866 пацієнтів [1,4%]), що порівнювалися з 12 з 20 штамів, виділених в момент констатації відсутності ефекту лікування, у пацієнтів із даними генотипів, що підлягають оцінюванню та проходили терапію елвітегравіром/кобіцистатом/емтрицитабіном/тенофовіру дизопроксилу фумаратом (12 з 867 пацієнтів [1,4%]). У штамах ВІЛ-1, отриманих від 12 пацієнтів, що проходили лікування препаратом Генвоя^® і у яких розвинулась резистентність, виникли мутації зворотної транскриптази M184V/I (n = 11) та K65R/N (n = 2), а також мутації інтегрази T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) та N155H (n = 2). У штамах ВІЛ-1 від 12 пацієнтів, що проходили терапію елвітегравіром/кобіцистатом/емтрицитабіном/тенофовіру дизопроксилу фумаратом і у яких розвинулась резистентність, виникли мутації зворотної транскриптази M184V/I (n = 9), K65R/N (n = 4) та L210W (n = 1), а також мутації інтегрази E92Q/V (n = 4), Q148R (n = 2) та N155H/S (n = 3). У більшості штамів ВІЛ-1 від пацієнтів з обох лікувальних груп, у яких розвинулись мутації резистентності до елвітегравіру, також розвинулись мутації резистентності одночасно до емтрицитабіну та елвітегравіру.

У рамках фенотипічного аналізу пацієнтів із вибірки, що підлягала остаточному аналізу на резистентність, було встановлено, що 7 з 22 пацієнтів (32%) групи, що проходила лікування препаратом Генвоя^®, мали штами ВІЛ-1 зі зниженою чутливістю до елвітегравіру в порівнянні зі штамами ВІЛ-1 від 7 з 20 пацієнтів (35%) групи, що проходила терапію елвітегравіром/кобіцистатом/емтрицитабіном/тенофовіру дизопроксилу фумаратом, а штами ВІЛ-1 від 8 пацієнтів (36%) групи, що проходила лікування препаратом Генвоя^®, мали знижену чутливість до емтрицитабіну в порівнянні зі штамами ВІЛ-1 від 7 пацієнтів (35%) групи, що проходила терапію елвітегравіром/кобіцистатом/емтрицитабіном/тенофовіру дизопроксилу фумаратом. В 1 пацієнта групи, що проходила лікування препаратом Генвоя^® (1 з 22 [4,5%]), та 2 пацієнтів групи, що проходила терапію елвітегравіром/кобіцистатом/ емтрицитабіном/тенофовіру дизопроксилу фумаратом (2 з 20 [10%]), було виявлено знижену чутливість до тенофовіру.

Застосування пацієнтам з недостатньою вірусологічною відповіддю.

У ході клінічного дослідження за участю пацієнтів із недостатньою вірусологічною відповіддю, які були переведені з курсу лікування емтрицитабіном/тенофовіру дизопроксилу фумаратом та третім агентом (GS-US-292-0109, n = 959), було виявлено 3 пацієнти з резистентністю ВІЛ-1 до препарату Генвоя^® (M184M/I;M184I+E92G; M184V+E92Q) до 96-го тижня.

Застосування пацієнтам із супутньою інфекцією ВІЛ-1 та ВГВ.

У клінічному дослідженні за участю осіб із вірусологічною супресією ВІЛ та супутнім хронічним гепатитом В, які отримували препарат Генвоя^® протягом 48 тижнів (GS-US-292–1249, n = 72), двоє учасників було відібрано для аналізу резистентності. У цих пацієнтів із ВІЛ-1 або ВГВ не було виявлено амінокислотних замін, пов’язаних з резистентністю до будь-якого компоненту препарату Генвоя^®.

Перехресна резистентність в інфікованих ВІЛ-1 пацієнтів, які не отримували попереднього лікування або мають недостатню вірусологічну відповідь.

Стійкі до елвітегравіру віруси демонструють різний ступінь перехресної резистентності до ралтегравіру — інгібітора перенесення ланцюга інтегразою, залежно від типу та кількості мутацій. Віруси, що виявляють мутації T66I/A, зберігають чутливість до ралтегравіру, тоді як більшість інших паттернів продемонстрували знижену чутливість до ралтегравіру. Віруси, що виявляють мутації резистентності до елвітегравіру або ралтегравіру, зберігають чутливість до долутегравіру.

Стійкі до емтрицитабіну віруси із заміщенням M184V/I мали перехресну резистентність до ламівудину, однак залишались чутливими до диданозину, ставудину, тенофовіру та зидовудину.

Мутації K65R та K70E призводили до зниженої чутливості до абакавіру, диданозину, ламівудину, емтрицитабіну та тенофовіру, однак зберігали чутливість до зидовудину.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Після перорального прийому під час їжі у пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1, пікові концентрації елвітегравіру в плазмі крові спостерігались приблизно через 4 години, кобіцистату — через 3 години, емтрицитабіну — через 3 години та тенофовіру алафенаміду — через 1 годину. Значення середньої максимальної концентрації в стані рівноваги C_max, площі під фармакокінетичною кривою AUC_tau та остаточної концентрації C_trough[середнє значення ± SD (середньоквадратичне відхилення)] елвітегравіру у пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1, становили відповідно 1,7 ± 0,39 мкг/мл, 23 ± 7,5 мкг•г/мл та 0,45 ± 0,26 мкг/мл, що забезпечувало коефіцієнт інгібування на рівні ~ 10 (відношення C_trough до IC₉₅ (довірчий інтервал), скоригованого з урахуванням зв’язування з білками, для «дикого типу» вірусу ВІЛ-1, що не піддається культивуванню). Відповідні значення середньої максимальної концентрації в стані рівноваги C_max, площі під фармакокінетичною кривою AUC_tau та остаточної концентрації C_trough[середнє значення ± SD (середньоквадратичне відхилення)] кобіцистату становили 1,1 ± 0,40 мкг/мл, 8,3 ± 3,8 мкг•г/мл та 0,05 ± 0,13 мкг/мл; емтрицитабіну — 1,9 ± 0,5 мкг/мл, 13 ± 4,5 мкг•г/мл та 0,14 ± 0,25 мкг/мл. Значення середньої максимальної концентрації в стані рівноваги C_max та площі під фармакокінетичною кривою AUC_tauтенофовіру алафенаміду становили відповідно 0,16 ± 0,08 мкг/мл та 0,21 ± 0,15 мкг•г/мл.

Значення C_max та AUC елвітегравіру підвищились на 22% і 36% у разі прийому з низькокалорійною їжею та на 56% і 91% — з їжею з високим вмістом жиру порівняно з прийомом натще. Дія кобіцистату не змінювалась у разі прийому низькокалорійної їжі, і хоча у разі прийому з їжею з високим вмістом жиру відзначалось помірне зниження значень C_max та AUC на 24% та 18% відповідно, це не впливало на здатність кобіцистату посилювати фармакологічні властивості елвітегравіру. Дія емтрицитабіну не змінювалась у разі прийому низькокалорійної їжі або їжі з високим вмістом жиру. У порівнянні з прийомом натще прийом препарату Генвоя^® з низькокалорійною їжею (~ 400 ккал, 20% жиру) або їжею з високим вмістом жиру (~ 800 ккал, 50% жиру) загалом не впливав на експозицію тенофовіру алафенаміду в клінічно значущій мірі (значення AUC було приблизно на 15% та 18% вищим у разі прийому з низькокалорійною їжею або їжею з високим вмістом жиру відповідно у порівнянні з прийомом натще).

Розподіл

Елвітегравір на 98–99% зв’язується з білками плазми крові людини, і таке зв’язування не залежить від концентрації препарату в діапазоні від 1 нг/мл до 1,6 мкг/мл. Коефіцієнт відношення середньої концентрації препарату в плазмі крові до середньої концентрації препарату в крові становив 1,37.

Кобіцистат на 97–98% зв’язується з білками плазми крові людини, а коефіцієнт відношення середньої концентрації препарату в плазмі крові до середньої концентрації препарату в крові становив 2.

Зв’язування емтрицитабіну з білками плазми крові людини in vitro було зафіксовано на рівні < 4% і не залежало від концентрації препарату в діапазоні 0,02–200 мкг/мл. При максимальній концентрації в плазмі крові коефіцієнт відношення середньої концентрації препарату в плазмі крові до середньої концентрації препарату в крові становив ~ 1,0, а коефіцієнт відношення середньої концентрації препарату в спермі до середньої концентрації препарату в плазмі крові становив ~ 4,0.

Зв’язування тенофовіру з білками плазми крові людини in vitro було зафіксовано на рівні < 0,7% і не залежало від концентрації препарату в діапазоні від 0,0125 мкг/мл. Зв’язування тенофовіру алафенаміду з білками плазми крові людини ex vivo в зразках, відібраних у ході клінічних досліджень, було зафіксовано приблизно на рівні 80%.

Біотрансформація

Елвітегравір спочатку проходить процес окислювального метаболізму за участю CYP3A, а потім піддається глюкуронізації за участю ферментів UGT1A1/3. Після перорального прийому посиленого [¹⁴C]-елвітегравіру домінуючим препаратом у плазмі крові був елвітегравір, що забезпечував ~ 94% циркулюючої радіоактивності. Метаболіти ароматичної та аліфатичної гідроксиляції або глюкуронізації присутні у незначній кількості, що дає значно нижчу противірусну активність стосовно ВІЛ-1 і загалом не сприяє противірусній активності елвітегравіру.

Кобіцистат метаболізується шляхом опосередкованого окислення за участю CYP3A (основне) та CYP2D6 (допоміжне) і не піддається глюкуронізації. Після перорального прийому [¹⁴C]-кобіцистату 99% циркулюючої радіоактивності в плазмі крові забезпечувалось, як і раніше, за рахунок кобіцистату.

Результати досліджень in vitro вказують на те, що емтрицитабін не є інгібітором ферментів CYP людини. Після перорального прийому [¹⁴C]-емтрицитабіну повне виведення дози цього препарату відбувалось із сечею (~ 86%) та калом (~ 14%). 13% дози виводилось із сечею у вигляді трьох гіпотетичних метаболітів. Біотрансформація емтрицитабіну передбачає окислення тіольної групи, що призводить до утворення діастереоізомерів 3-сульфоксиду (~ 9% дози), а також кон’югацію з глюкуроновою кислотою, що призводить до утворення 2-O-глюкуроніду (~ 4% дози). Інших метаболітів, що могли бути ідентифіковані, не виявлено.

Метаболізм є основним шляхом виведення тенофовіру алафенаміду з організму людини — > 80% пероральної дози. Результати досліджень in vitro продемонстрували, що тенофовіру алафенамід метаболізується до тенофовіру (основний метаболіт) за участю катепсину A в мононуклеарних клітинах периферійної крові (в тому числі лімфоцитах та інших клітинах-мішенях ВІЛ) і макрофагах; а також за участю карбоксилестерази-1 в гепатоцитах. В умовах in vivo тенофовіру алафенамід гідролізується всередині клітин, що призводить до утворення тенофовіру (основного метаболіту), який фосфорилюється, перетворюючись на активний метаболіт — дифосфат тенофовіру. У рамках клінічних досліджень за участю людей пероральна доза тенофовіру алафенаміду 10 мг у складі препарату Генвоя^® обумовила більше ніж 4-кратну концентрацію дифосфату тенофовіру в мононуклеарних клітинах периферійної крові та більше ніж на 90% нижчу концентрацію тенофовіру в плазмі крові в порівнянні з пероральною дозою 245 мг тенофовіру дизопроксилу (у формі фумарату) у складі терапії елвітегравіром/кобіцистатом/емтрицитабіном/тенофовіру дизопроксилу фумаратом.

В умовах in vitro тенофовіру алафенамід не метаболізується за участю CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 або CYP2D6. Тенофовіру алафенамід мінімально метаболізується за участю CYP3A4. Після прийому разом із помірним модельним препаратом ефавірензом — індуктором CYP3A — дія тенофовіру алафенаміду суттєво не змінювалася. Після прийому тенофовіру алафенаміду радіоактивність у плазмі крові, обумовлена [¹⁴C], показала профіль залежності від часу, згідно з яким тенофовіру алафенамід був найбільш представленим препаратом протягом перших кількох годин, а сечова кислота — решту часу.

Виведення

Після перорального прийому [¹⁴C]-елвітегравіру/ритонавіру 94,8% дози виводилось із калом, що узгоджується з гепатобіліарною екскрецією елвітегравіру; 6,7% введеної дози виводилось із сечею. Середня тривалість кінцевого періоду напіввиведення елвітегравіру з плазми крові після введення дози в рамках терапії елвітегравіром/кобіцистатом/емтрицитабіном/тенофовіру дизопроксилу фумаратом становить приблизно 12,9 години.

Після перорального прийому [¹⁴C]-кобіцистату 86% та 8,2% дози виводилось із калом та сечею відповідно. Середня тривалість кінцевого періоду напіввиведення кобіцистату з плазми крові після введення дози в рамках терапії елвітегравіром/кобіцистатом/емтрицитабіном/ тенофовіру дизопроксилу фумаратом становить приблизно 3,5 години, а пов’язана з цим дія кобіцистату забезпечує остаточну концентрацію елвітегравіру C_trough приблизно в 10 разів більшу, ніж у IC₉₅ (довірчий інтервал), скоригованого з урахуванням зв’язування з білками, для «дикого типу» вірусу ВІЛ-1, що не піддається культивуванню.

Екскреція емтрицитабіну здійснюється переважно нирками з повним виведенням дози із сечею (приблизно 86%) та калом (приблизно 14%). 13% дози емтрицитабіну виводилось із сечею у вигляді трьох метаболітів. Системний кліренс емтрицитабіну в середньому становив 307 мл/хв. Після перорального прийому період напіввиведення емтрицитабіну триває приблизно 10 годин.

Ниркова екскреція тенофовіру алафенаміду в незміненому вигляді — це допоміжний шлях, що забезпечує виведення менше ніж 1% дози із сечею. Тенофовіру алафенамід виводиться головним чином після перетворення в процесі метаболізму на тенофовір. Тенофовіру алафенамід і тенофовір мають середній період напіввиведення з плазми крові тривалістю 0,51 та 32,37 години відповідно. Тенофовір виводиться з організму нирками шляхом клубочкової фільтрації та активної канальцевої секреції.

Фармакокінетика в особливих популяціях.

Вік, стать та етнічна приналежність

Не виявлено жодних клінічно значущих розбіжностей як у фармакокінетичних параметрах підсиленого кобіцистатом елвітегравіру, так і у фармакокінетичних параметрах кобіцистату, емтрицитабіну або тенофовіру алафенаміду залежно від статі або етнічної приналежності пацієнтів.

Дія елвітегравіру, кобіцистату, емтрицитабіну, тенофовіру та тенофовіру алафенаміду, що була зафіксована у 24 дітей віком від 12 до 18 років, які отримували препарат Генвоя^® в рамках дослідження GS-US-292-0106, була подібною до дії, що фіксувалась у дорослих пацієнтів, які не отримували попереднього лікування, після прийому препарату Генвоя^® (таблиця 1).

Таблиця 1. Фармакокінетика елвітегравіру, кобіцистату, емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду в дітей і дорослих, що не проходили антиретровірусної терапії

EVG — елвітегравір; COBI — кобіцистат; FTC — емтрицитабін; TAF — тенофовіру алафенаміду фумарат; TFV — тенофовір.

Н/Д — дані відсутні.

Дані представлено як середнє значення (коефіцієнт варіації у відсотках).

a n = 24 дітей.

b n = 23 дітей.

c AUC_last.

d n = 15 дітей.

e n = 19 дорослих.

f n = 539 (TAF) або 841 (TFV) дорослий.

Середній вплив елвітегравіру, кобіцистату, емтрицитабіну, тенофовіру та тенофовіру алафенаміду у дітей віком від 8 до < 12 років (> 25 кг; n = 23), які отримували препарат Генвоя^® у дослідженні GS-US-292–0106, був вищим (від 20 до 80%), ніж середній вплив, що спостерігається у дорослих (таблиця 2).

Таблиця 2. Фармакокінетика елвітегравіру, кобіцистату, емтрицитабіну, тенофовіру та тенофовіру алафенаміду в дітей та дорослих із вірусологічною супресією

EVG — елвітегравір; COBI — кобіцистат; FTC — емтрицитабін; TAF — тенофовіру алафенаміду фумарат; TFV — тенофовір.

Н/Д — дані відсутні.

Дані представлено як середнє значення (коефіцієнт варіації у відсотках).

a n = 23 дітей.

b n = 22 дітей.

c n = 20 дітей.

d AUC_last.

e n = 19 дорослих.

f n = 539 (TAF) або 841 (TFV) дорослий.

Порушення функції нирок

У ході відповідних досліджень фази 1 підсиленого кобіцистатом елвітегравіру або тенофовіру алафенаміду не було виявлено жодних клінічно значущих розбіжностей між фармакокінетичними параметрами елвітегравіру, кобіцистату, тенофовіру алафенаміду або тенофовіру в здорових учасників та пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (очікуваний кліренс креатиніну ≥ 15 мл/хв і < 30 мл/хв). В окремому дослідженні фази 1 із застосуванням лише емтрицитабіну середній показник системної дії емтрицитабіну був вищим у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (очікуваний кліренс креатиніну < 30 мл/хв) (33,7 мкг•г/мл), ніж в учасників із нормальною функцією нирок (11,8 мкг•г/мл). Безпечність застосування препарату Генвоя^® пацієнтам із тяжким порушенням функції нирок (очікуваний кліренс креатиніну ≥ 15 мл/хв і < 30 мл/хв) не було встановлено.

Концентрація емтрицитабіну та тенофовіру у 12 пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності (очікуваний кліренс креатиніну < 15 мл/хв) на хронічному гемодіалізі, які отримували препарат Генвоя^® в дослідженні GS-US-292–1825, була значно вищою, ніж у пацієнтів із нормальною функцією нирок. Клінічно значущих відмінностей між фармакокінетикою елвітегравіру, кобіцистату або тенофовіру алафенаміду в пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності на хронічному гемодіалізі та пацієнтів з нормальною функцією нирок не спостерігалося. Нових проблем з безпеки в пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності на хронічному гемодіалізі, які отримували препарат Генвоя^®, виявлено не було (див. розділ «Побічні реакції»).

Дані щодо фармакокінетичних властивостей елвітегравіру, кобіцистату, емтрицитабіну або тенофовіру алафенаміду при застосуванні пацієнтам із термінальною стадією ниркової недостатності (очікуваний кліренс креатиніну < 15 мл/хв), що не перебували на хронічному гемодіалізі, відсутні. Безпека застосування елвітегравіру, кобіцистату, емтрицитабіну або тенофовіру алафенаміду таким пацієнтам встановлена не була.

Порушення функції печінки

Елвітегравір і кобіцистат метаболізуються та виводяться переважно через печінку. Фармакокінетичні параметри підсиленого кобіцистатом елвітегравіру досліджувались у не інфікованих ВІЛ-1 пацієнтів із печінковою недостатністю середнього ступеня (клас В за Чайлдом–П’ю). Не було виявлено жодних клінічно значущих розбіжностей між фармакокінетичними параметрами елвітегравіру або кобіцистату в пацієнтів із печінковою недостатністю середнього ступеня та пацієнтів з нормальною функцією печінки. Вплив тяжкої печінкової недостатності (клас С за Чайлдом–П’ю) на фармакокінетику елвітегравіру або кобіцистату не досліджувався.

Фармакокінетика емтрицитабіну не досліджувалась у пацієнтів із порушеннями функції печінки; втім, участь печінкових ферментів у метаболізмі емтрицитабіну несуттєва, тому вплив печінкової недостатності має бути обмеженим.

У пацієнтів із порушеннями функції печінки легкого та середнього ступеня клінічно значущі зміни фармакокінетичних параметрів тенофовіру алафенаміду або його метаболіту тенофовіру не спостерігались. У хворих із тяжкою печінковою недостатністю загальна концентрація тенофовіру алафенаміду та тенофовіру в плазмі є меншою, аніж у пацієнтів із нормальною функцією печінки. Після корекції з урахуванням зв’язування з білками концентрація незв’язаного (вільного) тенофовіру алафенаміду в плазмі при тяжкій печінковій недостатності та нормальній функції печінки є подібною.

Одночасне інфікування пацієнтів з ВІЛ вірусом гепатиту B та/або гепатиту C

Фармакокінетика емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду не була повною мірою оцінена у пацієнтів, інфікованих також вірусом гепатиту B та/або гепатиту C. Обмежені дані популяційного аналізу фармакокінетики (n = 4) показали, що інфікування вірусом гепатиту B та/або C не мало клінічно значущого впливу на дію посиленого елвітегравіру.

Вагітність і післяпологовий період

Результати, отримані у проспективному дослідженні (IMPAACT P1026s), показали, що лікування за схемами, що містять кобіцистат і елвітегравір, під час вагітності призводить до нижчої концентрації елвітегравіру та кобіцистату (таблиця 3).

Таблиця 3. Дані дослідження IMPAACT P1026s щодо зміни фармакокінетичних параметрів елвітегравіру та кобіцистату в жінок, які отримували лікування за схемами, що містять кобіцистат і елвітегравір, під час другого та третього триместрів вагітності, на основі парного порівняння з даними в післяпологовий період

2T — другий триместр; 3T — третій триместр; PP — післяпологовий період.

а Парне порівняння.

б P < 0,10 порівняно з даними в післяпологовий період.

Аналоги Генвоя®