Загальний профіль безпеки капецитабіну складено на основі даних більше 3000 пацієнтів, які застосовували капецитабін як монотерапію або в комбінації з різними схемами хіміотерапії за різними показаннями. Профіль безпеки монотерапії капецитабіном при метастатичному раку молочної залози, метастатичному колоректальному раку та раку ободової кишки в ад’ювантній терапії є порівнянним.

Найбільш частими і/або клінічно значимими побічними реакціями, пов’язаними з лікуванням, були реакції з боку шлунково-кишкового тракту (діарея, нудота, блювання, біль у животі, стоматит), долонно-підошовний синдром (долонно-підошовна еритродизестезія), слабкість, астенія, анорексія, кардіотоксичність, прогресування порушення функції нирок у пацієнтів з нирковою недостатністю, тромбоз/емболія.

Побічні реакції, які розглядались як імовірно пов’язані зі застосуванням капецитабіну, спостерігалися у дослідженнях монотерапії капецитабіном та у дослідженнях застосування капецитабіну у комбінації з різними схемами хіміотерапії за різними показаннями.

Для опису частоти побічних реакцій використовуються такі категорії: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до <1/100), рідко (від ≥1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000). У кожній групі побічні реакції представлено в порядку зменшення тяжкості.

Монотерапія капецитабіном

У таблиці 4 наведено побічні реакції, пов’язані з монотерапією капецитабіном.

Таблиця 4

Побічні реакції у хворих при монотерапії капецитабіном

Класифікація за системами органів	Дуже часто (усі ступені)	Часто (усі ступені)	Нечасто (тяжкі і/або побічні реакції, що загрожують життю (ІІІ–ІV ступеня), або медично значущі)	Рідко/дуже рідко (досвід постмаркетингового застосування)
Інфекції та інвазії	-	Герпес (вірусна інфекція), назофарингіт, інфекції нижніх дихальних шляхів	Сепсис, інфекції сечових шляхів, целюліт, тонзиліт, фарингіт, кандидоз ротової порожнини, грип, гастроентерит, грибкова інфекція, інфекція, абсцес зубів	Ангіоневротичний набряк (рідко)
Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення	-	-	Ліпома
З боку крові та лімфатичної системи	-	Анемія, нейтропенія	Фебрильна нейтропенія, панцитопенія, гранулоцитопенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, гемолітична анемія, збільшення МНС/подовження протромбінового часу
З боку імунної системи	-	-	Реакції підвищеної чутливості
З боку обміну речовин і харчування	Анорексія	Дегідратація, зменшення маси тіла	Цукровий діабет, гіпокаліємія, розлади апетиту, недоїдання, гіпертригліцеридемія
Психічні розлади	-	Безсоння, депресія	Сплутаність свідомості, гострий тривожний стан з реакцією паніки, депресивний настрій, зниження лібідо
З боку нервової системи	-	Головний біль, загальмованість, запаморочення, парестезії, спотворення смаку	Афазія, порушення пам’яті, атаксія, синкопе, розлади рівноваги, сенсорні розлади, периферична нейропатія	Токсична лейкоенцефалопатія (дуже рідко)
З боку органів зору	-	Збільшення сльозовиділення, кон’юнктивіт, подразнення органів зору	Зниження гостроти зору, диплопія	Стеноз слізних проток (рідко), розлади рогівки (рідко), кератит (рідко), крапковий кератит (рідко)
З боку органів слуху та лабіринту	-	-	Запаморочення, біль у вухах
З боку серця	-	-	Нестабільна стенокардія, стенокардія, ішемія/інфаркт міокарда, фібриляція передсердь, аритмія, тахікардія, синусова тахікардія, відчуття серцебиття	Фібриляція шлуночків (рідко), подовження інтервалу QT (рідко), піруетна шлуночкова тахікардія (рідко), брадикардія (рідко), вазоспазм (рідко)
З боку судин	-	Тромбофлебіт	Тромбоз глибоких вен, артеріальна гіпертензія, петехії, артеріальна гіпотензія, припливи, периферичне відчуття холоду
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння	-	Задишка, носові кровотечі, кашель, ринорея	Легенева емболія, пневмоторакс, кровохаркання, астма, задишка при фізичному навантаженні
З боку травної системи	Діарея, блювання, нудота, стоматит, біль у животі	Шлунково-кишкові кровотечі, запори, біль у верхніх відділах живота, диспепсія, метеоризм, сухість у роті	Кишкова непрохідність, асцит, ентерит, гастрит, дисфагія, біль у нижніх відділах живота, езофагіт, абдомінальний дискомфорт, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, коліт, кров у фекаліях
З боку гепатобіліарної системи	-	Гіпербілірубінемія, відхилення рівня функціональних печінкових тестів	Жовтяниця	Печінкова недостатність (рідко), холестатичний гепатит (рідко)
З боку шкіри та підшкірної клітковини^#	Долонно-підошовний синдром	Висипання, алопеція, еритема, сухість шкіри, свербіж, гіперпігментація шкіри, макулярні висипання, злущення шкіри, дерматит, порушення пігментації, порушення з боку нігтів	Утворення пухирів та виразок на шкірі, висипання, кропив’янка, реакції фоточутливості, еритема долонь, набряк обличчя, пурпура, оборотний променевий синдром	Шкірний червоний вовчак (рідко), тяжкі шкірні реакції, такі як синдром Стівенса–Джонсона і токсичний епідермальний некроліз (дуже рідко)
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини	-	Біль у кінцівках, біль у спині, артралгія	Набряк суглобів, біль у кістках, біль у обличчі, ригідність опорно-рухової системи, слабкість у м’язах
З боку нирок та сечовидільної системи	-	-	Гідронефроз, нетримання сечі, гематурія, ніктурія, підвищення рівня креатиніну крові
З боку репродуктивної системи та молочних залоз	-	-	Вагінальні кровотечі
Загальні розлади	Слабкість, астенія	Гарячка, периферичні набряки, нездужання, біль у грудях	Набряк, гарячка, грипоподібні симптоми, озноб, підвищення температури тіла

^#На основі постмаркетингового досвіду, персистуючий або тяжкий синдром долонно-підошовної еритродизестезії може зрештою призвести до втрати відбитків пальців (див. розділ «Особливості застосування»).

Комбінована терапія

У таблиці 5 наведено побічні реакції, зареєстровані при застосуванні капецитабіну у комбінації з різними схемами хіміотерапії за різними показаннями у більш ніж 3000 пацієнтів.

Деякі побічні реакції часто спостерігаються при хіміотерапії (наприклад, периферична сенсорна нейропатія при застосуванні доцетакселу або оксаліплатину, реакції підвищеної чутливості при застосуванні бевацизумабу). Однак не можна виключити посилення вказаних побічних явищ при застосуванні капецитабіну.

Таблиця 5

Побічні реакції у пацієнтів, які отримували капецитабін у комбінованому лікуванні, додатково до тих, що спостерігалися при монотерапії капецитабіном або спостерігалися у групі з більш високою частотою порівняно з монотерапією капецитабіном

Класифікація за системами органів	Дуже часто (усі ступені)	Часто (усі ступені)	Рідко/дуже рідко (досвід постмаркетингового застосування)
Інфекції та інвазії	-	Оперізувальний лишай, інфекції сечовивідних шляхів, кандидоз ротової порожнини, інфекції верхніх дихальних шляхів, риніт, грип, інфекції*, герпес ротової порожнини
З боку крові та лімфатичної системи	Нейтропенія, лейкопенія, нейтропенічна гарячка, тромбоцитопенія, анемія	Пригнічення кісткового мозку, фебрильна нейтропенія*
З боку імунної системи	-	Реакції підвищеної чутливості
З боку обміну речовин і харчування	Зниження апетиту	Гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіпомагніємія, гіпокальціємія, гіперглікемія
Психічні розлади	-	Розлади сну, неспокій
З боку нервової системи	Парестезії та дизестезії, периферична нейропатія, периферична сенсорна нейропатія, спотворення смаку, головний біль	Нейротоксичність, тремор, невралгія, реакції підвищеної чутливості, гіпестезія
З боку органів зору	Збільшення сльозовиділення	Порушення зору, сухість в очах, біль в очах, зниження гостроти зору, розпливчатий зір
З боку органів слуху та лабіринту	-	Дзвін у вухах, зниження слуху
З боку серця	-	Фібриляція передсердь, ішемія/інфаркт міокарда
З боку судин	Набряки нижніх кінцівок, артеріальна гіпертензія, тромбоз/емболія*	Припливи, артеріальна гіпотензія, гіпертензивний криз, гарячі припливи, флебіт
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння	Біль у горлі, дизестезія глотки	Гикавка, фаринголарингеальний біль, дисфонія
З боку травної системи	Запор, диспепсія	Кровотечі з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, виразки слизової оболонки ротової порожнини, гастрит, здуття живота, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, біль у роті, дисфагія, ректальна кровотеча, біль у нижніх відділах живота, дизестезія ротової порожнини, парестезія ротової порожнини, гіпестезія ротової порожнини, дискомфорт у животі
З боку гепатобіліарної системи	-	Відхилення рівня функціональних печінкових тестів
З боку шкіри та підшкірної клітковини	Алопеція, порушення з боку нігтів	Гіпергідроз, еритематозні висипання, кропив’янка, нічна підвищена пітливість
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини	Артралгія, міалгія, біль у кінцівках	Біль у щелепах, м’язові спазми, тризм, слабкість у м’язах
З боку нирок та сечовидільної системи	-	Гематурія, протеїнурія, зниження кліренсу креатиніну, дизурія	Гостра ниркова недостатність внаслідок зневоднення (рідко)
Загальні розлади	Підвищення температури тіла, слабкість, загальмованість*, непереносимість підвищеної температури	Запалення слизових оболонок, біль у кінцівках, больові відчуття, озноб, біль у грудях, грипоподібні симптоми, гарячка*
Пошкодження (травми, рани), отруєння	-	Гематоми

*Частота включає всі ступені тяжкості, за винятком побічних реакцій, відзначених знаком «*», що включали лише побічні реакції ІІІ–ІV ступеня.

Окремі побічні реакції

Долонно-підошовний синдром

При застосуванні капецитабіну в дозі 1250 мг/м² 2 рази на добу протягом 2 тижнів з подальшою тижневою перервою долонно-підошовний синдром усіх ступенів тяжкості в дослідженнях монотерапії (ад’ювантної терапії раку ободової кишки, лікування метастазуючого колоректального раку, лікування раку молочної залози) реєструвався у 53–60% пацієнтів та у 63% хворих із метастазуючим раком молочної залози у групі лікування капецитабіном/доцетакселом. При застосуванні капецитабіну в дозі 1000 мг/м² 2 рази на добу протягом 2 тижнів з подальшою тижневою перервою долонно-підошовний синдром усіх ступенів тяжкості спостерігався у 22–30% хворих, які отримували комбіноване лікування з капецитабіном.

Діарея

Виникнення діареї під час лікування капецитабіном спостерігали у майже 50% хворих. З підвищеним ризиком розвитку діареї були пов’язані: збільшення початкової дози капецитабіну (у грамах), збільшення тривалості лікування (тижні), збільшення віку пацієнта (приріст на 10 років), жіноча стать. Зі зниженням ризику розвитку діареї були пов’язані: зростання кумулятивної дози капецитабіну (0,1*кг) та відносної інтенсивності дози у перші 6 тижнів лікування.

Кардіотоксичність

Окрім вказаних побічних реакцій були зареєстровані такі побічні реакції з частотою менше 0,1% при монотерапії капецитабіном: кардіоміопатія, серцева недостатність, шлуночкові екстрасистоли, раптова смерть.

Енцефалопатія

Окрім вказаних побічних реакцій монотерапія капецитабіном асоціювалась із виникненням енцефалопатії з частотою менше 0,1%.

Контакт з подрібненими або розламаними таблетками капецитабіну

У разі контакту з подрібненими або розламаними таблетками капецитабіну повідомлялося про такі побічні реакції: подразнення очей, набряк очей, висипання на шкірі, головний біль, парестезія, діарея, нудота, подразнення шлунка та блювання.

Побічні реакції в особливих групах пацієнтів

Пацієнти літнього віку

У пацієнтів віком від 60 років, які отримували монотерапію капецитабіном та комбіноване лікування капецитабіном і доцетакселом, спостерігалася підвищена частота виникнення побічних реакцій ІІІ та ІV ступенів та серйозних побічних реакцій, пов’язаних із лікуванням, порівняно з пацієнтами віком до 60 років. Пацієнтів віком від 60 років, які отримували комбіноване лікування капецитабіном та доцетакселом і раніше припинили лікування через побічні реакції, було більше порівняно з пацієнтами віком до 60 років.

Стать

Жіноча стать статистично достовірно пов’язана з підвищеним ризиком розвитку долонно-підошовного синдрому та діареї, а також зниженням ризику розвитку нейтропенії.

Пацієнти з порушеннями функції нирок

У пацієнтів із порушеннями функції нирок до початку лікування, які отримували монотерапію капецитабіном (з приводу колоректального раку), спостерігалося підвищення частоти побічних реакцій ІІІ і ІV ступеня, пов’язаних із лікуванням, порівняно з хворими з нормальною функцією нирок: 41% — у пацієнтів з нирковою недостатністю легкого ступеня та 54% — у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю. У пацієнтів з помірною нирковою недостатністю частіше виникала необхідність у зниженні дози (44%) порівняно з 33% та 32% пацієнтів без ниркової недостатності та нирковою недостатністю легкого ступеня відповідно і частіше спостерігалася передчасна відміна лікування (у 21% пацієнтів під час перших двох курсів) порівняно з 5% та 8% у пацієнтів з відсутністю порушення функції нирок та нирковою недостатністю легкого ступеня.

Звітування про підозрювані побічні реакції

Звітування про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити безперервне спостереження співвідношення між користю і ризиками, пов’язаними із застосуванням лікарського засобу. Спеціалісти у галузі охорони здоров’я повинні подавати інформацію про будь-які підозрювані побічні реакції за допомогою національної системи звітності.

Діагнози, при яких застосовують Капецитабін KRKA