Фармакодинаміка.

Янувія (ситагліптин) є активним при пероральному прийомі, високоселективним інгібітором ферменту дипептидилпептидази 4 (ДПП-4), що призначений для лікування цукрового діабету 2 типу. Ситагліптин відрізняється за хімічною структурою й фармакологічною дією від аналогів глюкагоноподібного пептиду-1 (ГПП-1), інсуліну, похідних сульфонілсечовини, бігуанідів, агоністів гамма-рецепторів, що активуються пероксисомними проліфераторами (PPARγ) інгібіторів альфа-глікозидази, аналогів аміліну. Інгібуючи ДПП-4, ситагліптин підвищує концентрацію двох відомих гормонів сімейства інкретинів: ГПП-1 і глюкозозалежного інсулінотропного пептиду (ГІП). Гормони сімейства інкретинів секретуються в кишечнику протягом доби, їхній рівень підвищується у відповідь на прийом їжі. Інкретини є частиною внутрішньої фізіологічної системи регуляції гомеостазу глюкози. При нормальному або підвищеному рівні глюкози крові гормони сімейства інкретинів сприяють збільшенню синтезу інсуліну, а також його секреції бета-клітинами підшлункової залози за рахунок сигнальних внутрішньоклітинних механізмів, асоційованих із циклічним АМФ.

ГПП-1 також сприяє пригніченню підвищеної секреції глюкагону альфа-клітинами підшлункової залози. Зниження концентрації глюкагону при підвищенні рівня інсуліну сприяє зменшенню продукції глюкози печінкою, що в підсумку приводить до зменшення глікемії.

При низькій концентрації глюкози крові зазначені ефекти інкретинів на викид інсуліну й зменшення секреції глюкагону не спостерігаються. ГПП-1 і ГІП не впливають на викид глюкагону у відповідь на гіпоглікемію. У фізіологічних умовах активність інкретинів обмежується ферментом ДПП-4, що швидко гідролізує інкретини з утворенням неактивних продуктів.

Ситагліптин запобігає гідролізу інкретинів ферментом ДПП-4, тим самим збільшуючи плазмові концентрації активних форм ГПП-1 і ГІП. Підвищуючи рівень інкретинів, ситагліптин збільшує глюкозозалежний викид інсуліну і сприяє зменшенню секреції глюкагону. У пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу з гіперглікемією ці зміни секреції інсуліну та глюкагону призводять до зниження рівня глікозильованого гемоглобіну A_1c (HbA_1c) і зменшення плазмової концентрації глюкози натще й після навантажувальної проби.

Глюкозозалежний механізм дії ситагліптину відрізняється від механізму сульфонілсечовини, який збільшуює секрецію інсуліну, навіть коли рівні глюкози є низькими, і може призводити до гіпоглікемії у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу та у здорових добровольців. Ситагліптин є потужним і високоселективним інгібітором ферменту ДПП-4 та не інгібує тісно зв’язані ферменти ДПП-8 або ДПП-9 при терапевтичних концентраціях.

У ході дводенного дослідження за участю здорових добровольців застосовуваний окремо ситагліптин збільшував концентрації активного ГПП-1, тоді як застосовуваний окремо метформін збільшував активні та загальні концентрації ГПП-1 до подібних ступенів. Супутнє застосування ситагліптину й метформіну мало адитивний ефект на концентрації активного ГПП-1. Ситагліптин, але не метформін, збільшував активні концентрації ГІП.

Клінічна ефективність та безпека

Ситагліптин поліпшував контроль глікемії, коли застосовувався як монотерапія або у складі комбінованого лікування дорослими пацієнтами з цукровим діабетом 2 типу (див. таблицю 1).

Таблиця 1.

Результати HbА_1c плацебо-контрольованих досліджень монотерапії та комбінованого лікування*.

Дослідження	Середня величина HbА_1c вихідного рівня (%)	Середня зміна HbА_1c від вихідного рівня (%)^†	Плацебо-скоригована середня зміна HbА_1c (%)^† (95% CI)
Дослідження монотерапії
Ситагліптин 100 мг 1 раз на добу^§ (N = 193)	8,0	-0,5	-0,6^‡ (- 0,8, — 0,4)
Ситагліптин 100 мг 1 раз на добу^\|\| (N = 229)	8,0	-0,6	-0,8^‡ (- 1,0, — 0,6)
Дослідження комбінованої терапії
Ситагліптин 100 мг 1 раз на добу як доповнення до триваючого лікування метформіном^\|\| (N=453)	8,0	-0,7	-0,7^‡ (- 0,8, — 0,5)
Ситагліптин 100 мг 1 раз на добу як доповнення до триваючого лікування піоглітазоном^\|\| (N=163)	8,1	-0,9	-0,7^‡ (- 0,9, — 0,5)
Ситагліптин 100 мг 1 раз на добу як доповнення до триваючого лікування глімепіридом^\|\| (N=102)	8,4	-0,3	-0,6^‡ (- 0,8, — 0,3)
Ситагліптин 100 мг 1 раз на добу як доповнення до триваючого лікування глімепіридом + лікування метформіном^\|\|(N=115)	8,3	-0,6	-0,9^‡ (- 1,1, — 0,7)
Ситагліптин 100 мг 1 раз на добу як доповнення до триваючого лікування піоглітазоном + лікування метформіном ^#(N=152)	8,8	-1,2	-0,7^‡ (-1,0, — 0,5)
Початкова терапія (двічі на добу)^\|\|: ситагліптин 50 мг + метформін 500 мг (N=183)	8,8	-1,4	-1,6^‡ (- 1,8, — 1,3)
Початкова терапія (двічі на добу)^\|\|: ситагліптин 50 мг + метформін 1000 мг (N=178)	8,8	-1,9	-2,1^‡ (- 2,3, — 1,8)
Ситагліптин 100 мг 1 раз на добу як доповнення до триваючого лікування інсуліном (+/-метформін)^\|\| (N=305)	8,7	-0,6^¶	-0,6^‡,^¶ (- 0,7, — 0,4)

^*Вся популяція пацієнтів, які отримували лікування (аналіз пацієнтів, які почали отримувати лікування).

^†Середні величини найменших квадратів, скориговані на попередній статус антигіперглікемічної терапії та величину вихідного рівня.

^‡p < 0,001 порівняно з плацебо або з плацебо + комбіноване лікування.

^§HbА_1c (%) на 18 тиждень.

^||HbA_1c (%) на 24 тиждень.

^#HbА_1c (%) на 26 тиждень.

^¶Середня величина найменших квадратів, скоригована на застосування метформіну на Візиті 1 (так/ні), застосування інсуліну на Візиті 1 (попередньо змішаний проти попередньо незмішаного [проміжної або тривалої дії]) та величину вихідного рівня. Взаємодії лікування (застосування метформіну та інсуліну) не були значними (p > 0,10).

Дослідження серцево-судинної безпеки ситагліптину (TECOS) — рандомізоване дослідження за участю 14671 пацієнта з HbA_1c від ≥ 6,5 до 8,0% та зі встановленим серцево-судинним захворюванням, які отримували ситагліптин (7332) 100 мг на добу (або 50 мг на добу, якщо базова розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ) була ≥ 30 і < 50 мл/хв/1,73 м²) або плацебо (7339) на додаток до стандартної терапії, що орієнтується на регіональні стандарти факторів ризику для HbA_1c і для серцево-судинної системи. Пацієнтів з рШКФ < 30 мл/хв/1,73 м² в дослідження не включали. У дослідження було включено 2004 пацієнти віком ≥ 75 років і 3324 пацієнти з нирковою недостатністю (рШКФ < 60 мл/хв/1,73 м²).

Протягом дослідження за оцінками середня (SD) різниця HbA_1c при застосуванні ситагліптину і плацебо становила 0,29% (0,01), 95% ДI (- 0,32, — 0,27); p < 0,001.

Первинною кінцевою точкою для серцево-судинної системи було: серцево-судинна смерть, нелетальний інфаркт міокарда, нелетальний інсульт або госпіталізація з приводу нестабільної стенокардії. Вторинні кінцеві точки для серцево-судинної системи: серцево-судинна смерть, нелетальний інфаркт міокарда або нелетальний інсульт; перша поява окремих компонентів первинної кінцевої точки; смертність з усіх причин; і госпіталізація з приводу застійної серцевої недостатності.

Після спостереження в середньому протягом 3 років ситагліптин при додаванні до стандартної терапії не збільшував ризик серйозних побічних серцево-судинних явищ або ризик госпіталізації з приводу серцевої недостатності в порівнянні зі стандартним лікуванням без ситагліптину у хворих на цукровий діабет 2 типу (таблиця 2).

Таблиця 2.

Частота композитних і основних вторинних серцево-судинних кінцевих точок.

	Ситагліптин 100 мг		Плацебо
	N (%)	Частота виникнення на 100 пацієнто-років*	N (%)	Частота виникнення на 100 пацієнто-років*	Відносний ризик (95% ДІ)	p-значення^†
Аналіз популяції всіх пацієнтів, що почали отримувати лікування
Кількість пацієнтів	7332		7339
Первина композитна кінцева точка (серцево-судинна смерть, нелетальний інфаркт міокарда, нелетальний інсульт або госпіталізація з приводу нестабільної стенокардії)	839 (11,4)	4,1	851 (11,6)	4,2	0,98 (0,89 — 1,08)	<0,001
Вторинна композитна кінцева точка (серцево-судинна смерть, нелетальний інфаркт міокарда або нелетальний інсульт)	745 (10,2)	3,6	746 (10,2)	3,6	0,99 (0,89 — 1,10)	<0,001
Вторинна кінцева точка
Серцево-судинна смерть	380 (5,2)	1,7	366 (5,0)	1,7	1,03 (0,89 — 1,19)	0,711
Всі випадки інфаркту міокарда (зі смертельними наслідками та без них)	300 (4,1)	1,4	316 (4,3)	1,5	0,95 (0,81 — 1,11)	0,487
Всі випадки інсульту (зі смертельними наслідками та без них)	178 (2,4)	0,8	183 (2,5)	0,9	0,97 (0,79 — 1,19)	0,760
Госпіталізація з приводу нестабільної стенокардії	116 (1,6)	0,5	129 (1,8)	0,6	0,90 (0,70 — 1,16)	0,419
Смерть з будь-якої причини	547 (7,5)	2,5	537 (7,3)	2,5	1,01 (0,90 — 1,14)	0,875
Госпіталізація з приводу серцевої недостатності^‡	228 (3,1)	1,1	229 (3,1)	1,1	1,00 (0,83 — 1,20)	0,983

^*Захворюваність на 100 пацієнто-років розраховується як 100× (загальна кількість хворих з ≥ 1 явищем протягом прийнятного періоду застосування препарату на загальне число пацієнто-років подальшого спостереження).

^†На підставі моделі Cox, стратифікованої за регіоном. Для складових кінцевих точок р-значення відповідають критерію пошуку не меншої ефективності, щоб продемонструвати, що відношення ризику становить менше 1,3. Для всіх інших кінцевих точок р-значення відповідають критерію відмінностей в показниках ризиків.

^‡Аналіз госпіталізації з приводу серцевої недостатності був скоригований з урахуванням даних про серцеву недостатність в анамнезі.

Аналоги Янувія