Фармакодинаміка.

Механізм дії

Варениклін із високою спорідненістю та селективністю зв’язується з α4β2-нікотиновими ацетилхоліновими рецепторами нейронів, відносно яких він діє як частковий агоніст: одночасно чинить як агоністичну дію (з нижчою, ніж у нікотину, внутрішньою активністю), так і антагоністичну дію у присутності нікотину.

Електрофізіологічні дослідження in vitro та нейрохімічні дослідження in vivo продемонстрували, що варениклін зв’язується з α4β2-нікотиновими ацетилхоліновими рецепторами нейронів і стимулює активність, опосередковану рецепторами, але на значно нижчому рівні, ніж нікотин. Нікотин конкурентно зв’язується з тією ж ділянкою α4β2-нікотинових ацетилхолінових рецепторів нейронів людини, з якою варениклін має вищу спорідненість. Таким чином, варениклін може ефективно блокувати здатність нікотину повністю активувати рецептори α4β2 і мезолімбічну дофамінову систему — нейрональний механізм, що лежить в основі реалізації механізмів формування нікотинової залежності (отримання задоволення від паління). Варениклін — це високоселективна речовина, що міцніше зв’язується з підтипом рецепторів α4β2 (Ki = 0,15 нмоль), ніж з іншими звичайними нікотиновими рецепторами (α3β4 — Ki = 84 нмоль, α7 — Ki = 620 нмоль, α1βγδ — Ki = 3 400 нмоль) або ненікотиновими рецепторами і транспортерами (Ki > 1 мкмоль, крім рецепторів 5-HT3: Ki = 350 нмоль).

Фармакодинамічна дія

Ефективність препарату Чемпікс як засобу для лікування нікотинової залежності обумовлена частковою агоністичною дією вареникліну стосовно α4β2-нікотинових рецепторів, зв’язування з якими забезпечує зменшення симптомів потягу до паління і проявів синдрому відміни (агоністична дія) і одночасно запобігає зв’язуванню нікотину з рецепторами α4β2, що зрештою призводить до зниження задоволення від паління (антагоністична дія).

Клінічна ефективність і безпека

Ефективність препарату Чемпікс стосовно позбавлення від нікотинової залежності була встановлена у трьох клінічних дослідженнях з участю хронічних курців (≥ 10 цигарок на добу). 2619 пацієнтів отримували Чемпікс у дозі 1 мг 2 рази на добу (дозу титрували протягом першого тижня), 669 пацієнтів отримували бупропіон у дозі 150 мг 2 рази на добу (дозу також титрували) і 684 пацієнти отримували плацебо.

Порівняльні клінічні дослідження

Ефективність препарату Чемпікс (1 мг двічі на добу), бупропіону тривалого вивільнення (150 мг двічі на добу) і плацебо стосовно позбавлення від нікотинової залежності проспективно порівнювалася у 2 ідентичних подвійних сліпих клінічних дослідженнях. У цих 52-тижневих дослідженнях пацієнти отримували лікування впродовж 12 тижнів, після чого переходили у 40-тижневу фазу без лікування.

Як первинна кінцева точка у цих дослідженнях використовувався індекс 4-тижневого (з 9-го по 12-й тиждень) безперервного утримання від паління, підтверджений рівнем оксиду вуглецю (СО). Стосовно досягнення первинної кінцевої точки Чемпікс продемонстрував статистичну перевагу над бупропіоном і плацебо.

Після 40-тижневої фази без лікування на 52-му тижні як основну вторинну кінцеву точку використовували індекс постійного утримання від паління. Даний показник визначався як частка всіх учасників, які отримали лікування у рамках дослідження та не палили (і навіть не вдихали дим від сигарет) з 9-го по 52-й тиждень, і у яких рівень СО на видиху становив не більше 10 проміле. Індекс 4-тижневого (з 9-го по 12-й тиждень) безперервного утримання від паління та індекс постійного утримання від паління (з 9-го по 52-й тиждень), отримані у дослідженнях 1 і 2, наведено в таблиці 1.

Таблиця 1

	Дослідження 1 (n = 1022)		Дослідження 2 (n = 1023)
	Індекс 4-тижневого (з 9-го по 12-й тиждень) безперервного утримання від паління	Індекс постійного утримання, 9 — 52 тиждень	Індекс 4-тижневого (з 9-го по 12-й тиждень) безперервного утримання від паління	Індекс постійного утримання, 9 — 52 тиждень
Чемпікс	44,4%	22,1%	44,0%	23,0%
Бупропіон	29,5%	16,4%	30,0%	15,0%
Плацебо	17,7%	8,4%	17,7%	10,3%
Співвідношення шансів (Чемпікс порівняно з плацебо)	3,91 p < 0,0001	3,13 p < 0,0001	3,85 p < 0,0001	2,66 p < 0,0001
Співвідношення шансів (Чемпікс порівняно з бупропіоном)	1,96 p < 0,0001	1,45 p = 0,0640	1,89 p < 0,0001	1,72 p = 0,0062

Потяг до паління, синдром відміни та підкріплювальний ефект паління. У період активного лікування у рамках досліджень 1 і 2 у пацієнтів, рандомізованих до групи лікування препаратом Чемпікс, потяг до паління та синдром відміни були значно менш вираженими, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо. Крім того, під час лікування Чемпікс значно (порівняно з плацебо) зменшував підкріплювальний ефект паління, що може тривалий час зберігати звичку палити у курців. Протягом тривалої фази подальшого спостереження без лікування вплив вареникліну на потяг до паління, синдром відміни та підкріплювальний ефект нікотину не оцінювали.

Дослідження збереження здатності утримуватися від паління. У третьому дослідженні оцінювали сприятливий вплив додаткової 12-тижневої терапії препаратом Чемпікс на збереження здатності утримуватися від паління. У цьому дослідженні пацієнти (n = 1927) отримували Чемпікс у відкритому режимі у дозі 1 мг двічі на добу протягом 12 тижнів. Після того пацієнти, які кинули палити до 12-го тижня, були рандомізовані для застосування препарату Чемпікс (1 мг двічі на день) або плацебо протягом ще 12 тижнів, причому загальна тривалість дослідження становила 52 тижні.

Як первинна кінцева точка дослідження використовувався підтверджений рівнем CO індекс постійного утримання з 13-го по 24-й тиждень в рамках подвійної сліпої фази лікування. Як основна вторинна кінцева точка використовувався індекс постійного утримання від паління з 13-го по 52-й тиждень.

Це дослідження продемонструвало наявність сприятливого впливу додаткового 12-тижневого лікування препаратом Чемпікс у дозі 1 мг двічі на добу на збереження здатності утримуватися від паління порівняно з плацебо. Перевага над плацебо при оцінці індексу постійного утримання від паління зберігалася до закінчення 52-го тижня. Основні результати дослідження наведено в таблиці 2.

Таблиця 2

Індекс безперервного утримання від паління серед пацієнтів, які лікувалися препаратом Чемпікс порівняно з плацебо

Індекс	Чемпікс n = 602	Плацебо n = 604	Різниця (95% ДІ)	Співвідношення шансів (95% ДІ)
Індекс безперервного утримання, тиждень 13−24	70,6%	49,8%	20,8% (15,4%; 26,2%)	2,47 (1,95; 3,15)
Індекс безперервного утримання, тиждень 13−52	44,0%	37,1%	6,9% (1,4%; 12,5%)	1,35 (1,07; 1,70)

На сьогодні досвід клінічного застосування препарату Чемпікс чорношкірим пацієнтам обмежений, що не дає змоги визначити клінічну ефективність препарату для цієї популяції пацієнтів.

Можливість вибору дати припинення паління протягом тижнів 1−5. Ефективність та безпеку вареникліну оцінювали для курців з можливістю вибору дати припинення паління у період з 1-го по 5-й тиждень лікування. У рамках цього 24-тижневого дослідження пацієнти отримували лікування протягом 12 тижнів, після чого переходили у 12-тижневу фазу подальшого спостереження без лікування. Індекс 4-тижневого (з 9-го по 12-й тиждень) безперервного утримання від паління при застосуванні вареникліну і плацебо становив 53,9% і 19,4% відповідно (різниця — 34,5%, 95% ДІ: 27,0–42,0%), а показник індексу постійного утримання від паління протягом тижнів 9–24 становив 35,2% (варениклін) і 12,7% (плацебо) (різниця — 22,5%, 95% ДІ: 15,8–29,1%). Пацієнтам, які не бажають або не здатні встановити кінцеву дату припинення паління протягом 1–2 тижнів, можна запропонувати розпочати лікування, а потім вибрати власну дату впродовж 5 тижнів.

Дослідження з участю пацієнтів, які проходили повторну терапію препаратом Чемпікс. Препарат Чемпікс оцінювали у рамках подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження за участю 494 пацієнтів, які вже намагалися кинути палити, застосовуючи цей препарат, але яким це не вдалося або які повернулися до паління після закінчення терапії. Пацієнтів, у яких під час попередньої терапії виникали побічні реакції, що викликали занепокоєння, було виключено. Пацієнти були рандомізовані у співвідношенні 1 : 1 в групу застосування препарату Чемпікс у дозі 1 мг двічі на добу (N = 249) та групу плацебо (N = 245) на період 12 тижнів; після закінчення лікування за їх станом спостерігали протягом 40 тижнів. Пацієнти, які були включені в це дослідження, мінімум 3 місяці до початку дослідження застосовували Чемпікс з метою припинити палити (загальний час терапії становив не менше 2 тижнів), а також палили протягом щонайменше 4 тижнів.

У пацієнтів, які проходили лікування препаратом Чемпікс, індекс утримання від паління, підтверджений рівнем CO, з 9-го по 12-й тиждень був більшим, так само як і з 9-го по 52-й тиждень, порівняно з індексом у пацієнтів групи плацебо. Підсумки за ключовими результатами наведено в таблиці 3.

Таблиця 3

Індекс	Чемпікс n = 249	Плацебо n = 245	Співвідношення шансів (95% ДІ), значення p
Індекс безперервного утримання, тиждень 9−12	45,0%	11,8%	7,08 (4,34; 11,55) p < 0,0001
Індекс безперервного утримання, тиждень 9−52	20,1%	3,3%	9,00 (3,97; 20,41) p < 0,0001

Поступовий підхід до припинення паління

Препарат Чемпікс оцінювали в рамках 52-тижневого подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження за участю 1510 пацієнтів, які були не в змозі або не бажали кинути палити протягом чотирьох тижнів, але були готові поступово зменшити частоту паління протягом 12-тижневого періоду до повного припинення. Пацієнтів було рандомізовано в групу застосування препарату Чемпікс у дозі 1 мг двічі на добу (n = 760) та групу плацебо (n = 750) на період 24 тижні, після закінчення лікування за їх станом спостерігали протягом 52 тижнів. Пацієнтам було сказано зменшити кількість викурених сигарет принаймні на 50 відсотків до закінчення перших чотирьох тижнів лікування, а потім ще на 50 відсотків протягом четвертого — восьмого тижня лікування з метою досягнення повного утримання до 12 тижня. Після першого 12-тижневого етапу зменшення кількості сигарет пацієнти продовжували лікування протягом ще 12 тижнів. Серед пацієнтів, які приймали Чемпікс, індекс безперервного утримання від паління був значно вищим порівняно з плацебо; основні результати дослідження наведено в таблиці 4.

Таблиця 4

Індекс	Чемпікс n = 760	Плацебо n = 750	Співвідношення шансів (95% ДІ), значення p
Індекс безперервного утримання, тиждень 15−24	32,1%	6,9%	8,74 (6,09; 12,53) p < 0,0001
Індекс безперервного утримання, тиждень 21–52	27,0%	9,9%	4,02 (2,94; 5,50) p < 0,0001

Профіль безпеки препарату Чемпікс у цьому дослідженні відповідав профілю дореєстраційних досліджень.

Пацієнти з серцево-судинними захворюваннями. Чемпікс оцінювали під час рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження з участю пацієнтів зі стабільним перебігом серцево-судинного захворювання (окрім артеріальної гіпертензії або на додаток до артеріальної гіпертензії), діагноз якого був встановлений більше ніж за 2 місяці. Пацієнти були рандомізовані у групи застосування препарату Чемпікс у дозі 1 мг двічі на добу (n = 353) або плацебо (n = 350) протягом 12 тижнів, а потім за їх станом спостерігали протягом 40 тижнів після закінчення лікування. Індекс 4-тижневого (з 9-го по 12-й тиждень) безперервного утримання від паління при застосуванні вареникліну і плацебо становив 47,3% і 14,3% відповідно, а показник індексу постійного утримання від паління протягом 9–52 тижнів становив 19,8% (варениклін) і 7,4% (плацебо).

Летальні випадки та серйозні серцево-судинні події оцінювалися комісією на підставі замаскованих даних. У ≥ 1% пацієнтів в обох групах у період лікування (або впродовж 30 днів після закінчення лікування) спостерігалися такі серцево-судинні події: інфаркт міокарда без летального наслідку (1,1% і 0,3% при застосуванні препарату Чемпікс і плацебо відповідно) та госпіталізація з приводу стенокардії (0,6% і 1,1%). Протягом 52-тижневої фази подальшого спостереження без лікування спостерігалися такі серцево-судинні події: необхідність у коронарній реваскуляризації (2,0% і 0,6%), госпіталізація з приводу стенокардії (1,7% і 1,1%) та вперше діагностоване захворювання периферичних судин або госпіталізація для проведення хірургічного втручання з приводу захворювання периферичних судин (1,4% і 0,6%). Деякі з пацієнтів, які потребували коронарної реваскуляризації, вже мали хірургічне втручання у рамках лікування інфаркту міокарда без летального наслідку та госпіталізації з приводу стенокардії.

Протягом 52-тижневого дослідження летальний наслідок у результаті серцево-судинного захворювання настав у 0,3% пацієнтів з групи застосування препарату Чемпікс та у 0,6% пацієнтів з групи застосування плацебо.

Для систематичної оцінки безпеки застосування препарату Чемпікс для серцево-судинної системи проводився метааналіз 15 клінічних досліджень з періодом лікування тривалістю ≥ 12 тижнів з участю 7002 пацієнтів (4190 отримували Чемпікс, 2812 — плацебо). Описане вище дослідження з участю пацієнтів зі стабільним перебігом серцево-судинного захворювання було включено в метааналіз.

Основний аналіз безпеки для серцево-судинної системи включав в себе частоту та час досягнення комбінованої кінцевої точки, тобто основних небажаних серцево-судинних подій, а саме летального наслідку у результаті серцево-судинного захворювання, інфаркту міокарда без летального наслідку та інсульту без летального наслідку. Ці явища, з яких складалася кінцева точка, оцінювалися незалежною комісією на підставі замаскованих даних. Під час лікування у ході досліджень, включених у метааналіз, спостерігалась невелика кількість основних небажаних серцево-судинних подій (при застосуванні препарату Чемпікс: 7 [0,17%]; при застосуванні плацебо: 2 [0,07%]). Крім того, невелика кількість основних небажаних серцево-судинних подій виникла протягом 30 днів після закінчення лікування (при застосуванні препарату Чемпікс: 13 [0,31%]; при застосуванні плацебо: 6 [0,21%]).

У результаті метааналізу було встановлено, що при застосуванні препарату Чемпікс відношення ризиків розвитку основних небажаних серцево-судинних подій у пацієнтів становило 2,83 (95% довірчий інтервал від 0,76 до 10,55, p = 0,12) у період отримання лікування та 1,95 (95% довірчий інтервал від 0,79 до 4,82, p = 0,15) протягом 30-денного періоду після закінчення лікування. Ці показники еквівалентні встановленому збільшенню частоти виникнення основних небажаних серцево-судинних подій до 6,5 та до 6,3 на 1000 пацієнто-років відповідно. Відношення ризиків розвитку основних небажаних серцево-судинних подій у пацієнтів із факторами ризику серцево-судинних захворювань на додаток до паління було вищим, ніж у пацієнтів, у яких паління було єдиним фактором ризику серцево-судинних захворювань. Результати метааналізу продемонстрували аналогічні показники летальних наслідків з усіх причин (при застосуванні препарату Чемпікс: 6 [0,14%]; при застосуванні плацебо: 7 [0,25%]) і летальних наслідків у зв’язку з серцево-судинними захворюваннями (при застосуванні препарату Чемпікс: 2 [0,05%]; при застосуванні плацебо: 2 [0,07%]) у групі застосування препарату Чемпікс і в групі застосування плацебо.

Дослідження серцево-судинної безпеки за участю суб’єктів з або без психічних розладів в анамнезі

Серцево-судинну безпеку препарату Чемпікс було оцінено у дослідженні за участю суб’єктів з або без психічних розладів в анамнезі (первинне дослідження; див. «Безпека для нервово-психічної діяльності») та в розширеному дослідженні серцево-судинної безпеки, що включало 4595 з 6293 суб’єктів, які закінчили первинне дослідження (N=8058) та були під спостереженням до тижня 52. Серед усіх суб’єктів, які брали участь у первинному дослідженні, 1749 (21,7%) мали середній ризик розвитку серцево-судинних захворювань та 644 (8,0%) мали високий ризик за Фремінгемською шкалою.

Первинною кінцевою точкою був час до настання серйозної серцево-судинної події, що включала серцево-судинну смерть, нелетальний інфаркт міокарда або нелетальний інсульт протягом лікування. Летальні випадки та серйозні серцево-судинні події оцінювалися незалежною комісією на підставі замаскованих даних.

У таблиці 5 наведено частоту виникнення серйозних серцево-судинних подій та співвідношення ризиків порівняно з плацебо в усіх групах пацієнтів під час лікування та сумарно з урахуванням 30 днів після завершення терапії, а також у кінці дослідження.

Таблиця 5

Показник	Чемпікс N=2016	Бупропіон N=2006	НЗТ N=2022	Плацебо N=2014
Під час лікування
Серйозні серцево-судинні події, n (%)	1 (0,05)	2 (0,10)	1 (0,05)	4 (0,20)
Співвідношення ризиків (95% ДІ) у порівнянні з плацебо	0,29 (0,05; 1,68)	0.50 (0,10; 2,50)	0.29 (0,05; 1,70)
Під час лікування та протягом 30 днів після його завершення
Серйозні серцево-судинні події, n (%)	1 (0,05)	2 (0,10)	2 (0,10)	4 (0,20)
Співвідношення ризиків (95% ДІ) у порівнянні з плацебо	0,29 (0,05; 1,70)	0.51 (0,10; 2,51)	0,50 (0,10; 2,48)
У кінці дослідження
Серйозні серцево-судинні події, n (%)	3 (0,15)	9 (0,45)	6 (0,30)	8 (0,40)
Співвідношення ризиків (95% ДІ) у порівнянні з плацебо	0,39 (0,12; 1,27)	1,09 (0,42; 2,83)	0,75 (0,26; 2,13)

НЗТ — нікотинозамісна терапія.

Застосування препарату Чемпікс, бупропіону та нікотинозамісної терапії не було асоційоване з підвищеним ризиком розвитку побічних явищ з боку серцево-судинної системи у курців, що отримували лікування до 12 тижнів та були під наглядом протягом 1 року, у порівнянні з плацебо; однак з огляду на відносно малу загальну кількість випадків зв’язок не можна повністю встановити.

Пацієнти з хронічним обструктивним захворюванням легень від легкого до помірного ступеня тяжкості

Ефективність і безпека застосування препарату Чемпікс (у дозі 1 мг двічі на добу) стосовно припинення паління у пацієнтів з хронічним обструктивним захворюванням легень від легкого до помірного ступеня тяжкості встановлені у рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому клінічному дослідженні. У рамках цього 52-тижневого дослідження пацієнти отримували лікування протягом 12 тижнів, після чого переходили у 40-тижневу фазу подальшого спостереження без лікування. Як первинна кінцева точка дослідження використовувався індекс 4-тижневого (з 9-го по 12-й тиждень) безперервного утримання від паління, підтверджений рівнем CO, а як основна вторинна кінцева точка — індекс постійного утримання з 9-го по 52-й тиждень. Профіль безпеки вареникліну, у тому числі легеневої безпеки, був порівнянним з профілем безпеки, встановленим в інших дослідженнях з участю загальної популяції. Індекс 4-тижневого (з 9-го по 12-й тиждень) безперервного утримання від паління та індекс постійного утримання (з 9-го по 52-й тиждень) наведено у таблиці 6.

Таблиця 6

	Індекс 4-тижневого (з 9-го по 12-й тиждень) безперервного утримання від паління	Індекс постійного утримання, 9 — 52 тиждень
Чемпікс (n = 248)	42,3%	18,5%
Плацебо (n = 251)	8,8%	5,6%
Співвідношення шансів (Чемпікс у порівнянні з плацебо)	8,40 p < 0,0001	4,04 p < 0,0001

Дослідження за участю пацієнтів із наявністю тяжкого депресивного порушення в анамнезі. Ефективність вареникліну була підтверджена у ході рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження за участю 525 пацієнтів із тяжкою депресією в анамнезі протягом останніх 2 років або під час поточного стабільного лікування. Рівень позбавлення від залежності у цій групі був порівнянним з таким у загальної популяції. Індекс безперервного утримання з 9-го по 12-й тиждень становив 35,9% у групі застосування вареникліну порівняно з 15,6% у групі застосування плацебо (співвідношення шансів 3,35; 95% ДІ: 2,16–5,21), а з 9-го по 52-й тиждень — 20,3% порівняно з 10,4% відповідно (співвідношення шансів 2,36; 95% ДІ: 1,40–3,98). Найчастішими побічними реакціями (≥10%) у пацієнтів, які застосовували варениклін, були: нудота (27,0% порівняно з 10,4% у групі застосування плацебо), головний біль (16,8% порівняно з 11,2%), аномальні сновидіння (11,3% порівняно з 8,2%), безсоння (10,9% порівняно з 4,8%) і дратівливість (10,9% порівняно з 8,2%). Оцінювання відповідно до психіатричних шкал не продемонструвало різниці між групами застосування вареникліну та плацебо, а також загального погіршення депресії або виникнення інших психічних симптомів упродовж дослідження в обох групах терапії.

Дослідження з участю пацієнтів зі стабільним перебігом шизофренії або шизоафективного розладу. Безпека і переносимість вареникліну оцінювалися у подвійному сліпому дослідженні з участю 128 курців зі стабільним перебігом шизофренії або шизоафективного розладу, які приймали нейролептичні препарати. Пацієнти були рандомізовані у співвідношенні 2 : 1 у групи застосування вареникліну (у дозі 1 мг двічі на добу) або плацебо протягом 12 тижнів з подальшим 12-тижневим періодом спостереження без застосування препарату.

Найчастішими побічними реакціями у пацієнтів, які застосовували варениклін, були нудота (23,8% порівняно з 14,0% у групі застосування плацебо), головний біль (10,7% порівняно з 18,6% у групі застосування плацебо) та блювання (10,7% порівняно з 9,3% у групі застосування плацебо). Серед зареєстрованих психоневрологічних побічних реакцій безсоння було єдиним явищем, про яке повідомляли у кожній групі лікування ≥ 5% пацієнтів; частота цього явища у групі застосування вареникліну була вищою, ніж у групі застосування плацебо (9,5% і 4,7%).

Загалом в жодній групі лікування не було виявлено погіршення симптомів шизофренії, що оцінювалося за допомогою психіатричних шкал. Загальні зміни екстрапірамідних симптомів були відсутні.

У групі застосування вареникліну більша частка пацієнтів, ніж у групі застосування плацебо, повідомляла про суїцидальне мислення або поведінку до включення у дослідження (анамнез життя) і після закінчення періоду активного лікування (з 33-го по 85-й день після отримання останньої терапевтичної дози). Під час періоду активного лікування частота явищ, пов’язаних із суїцидальністю, у пацієнтів, які отримували варениклін, та пацієнтів, які отримували плацебо, була аналогічною (11 і 9,3% відповідно). Частка пацієнтів з явищами, пов’язаними із суїцидальністю, під час фази активного лікування та фази після закінчення лікування в групі прийому вареникліну була незміненою; в групі прийому плацебо частка таких пацієнтів у фазі після закінчення лікування була нижчою. Хоча випадків завершеного самогубства не було, один з пацієнтів групи застосування вареникліну, в анамнезі якого було кілька суїцидальних спроб, вчинив спробу суїциду. У цьому дослідженні препарату для припинення паління було отримано недостатньо даних для остаточних висновків щодо безпеки застосування цього засобу пацієнтам з шизофренією чи шизоафективним розладом.

Безпека для нервово-психічної діяльності

Дослідження за участю пацієнтів із наявністю або з відсутністю психічного розладу в анамнезі. Варениклін оцінювали у ході рандомізованого подвійного сліпого з активним контролем і плацебо-контрольованого дослідження за участю пацієнтів із наявністю психічного розладу (психіатрична когорта, N = 4074) та пацієнтів без психічного розладу (непсихіатрична когорта, N = 3984) в анамнезі. Суб’єкти дослідження віком 18–75 років, які палять не менше аніж 10 цигарок на добу, були рандомізовані у співвідношенні 1 : 1 : 1 : 1 у такі групи лікування: вареникліном у дозі 1 мг 2 рази на добу, бупропіоном (пролонгованої дії) у дозі 150 мг 2 рази на добу, групу нікотинозамісної терапії (трансдермальний нікотиновий пластир) у дозі 21 мг на добу з поступовим зменшенням дози, групу плацебо — на період лікування в 12 тижнів; надалі за їх станом спостерігали протягом 12 тижнів після закінчення лікування.

Первинною кінцевою точкою оцінки безпеки для пацієнтів була комбінація таких психоневрологічних побічних реакцій: тяжкі випадки тривоги, депресії, нездорового самопочуття або ворожість та/або помірна або тяжка ажитація, агресія, маячня, галюцинації, гоміцидальні ідеї, манія, паніка, параноя, психоз, суїцидальне мислення, суїцидальна поведінка або самогубство.

В таблиці 7 наведено частоту виникнення комбінованої первинної кінцевої точки, тобто розвитку комбінації психоневрологічних побічних реакцій, по групах лікування та значенню різниці ризиків [95% ДІ (довірчий інтервал)] в порівнянні з плацебо в непсихіатричній когорті. Крім цього, в таблиці 7 показано частоту виникнення комбінованої кінцевої точки з розвитком тяжких психоневрологічних побічних реакцій.

Таблиця 7

Показник	Непсихіатрична когорта N = 3984
Показник	Варениклін	Бупропіон	НЗТ	Плацебо
Кількість пацієнтів, що отримали лікування	990	989	1006	999
Комбінована первинна кінцева точка (психоневрологічні побічні реакції), n (%)	13 (1,3)	22 (2,2)	25 (2,5)	24 (2,4)
Різниця ризиків (95% ДІ) порівняно з плацебо	1,28 (–2,40, –0,15)	0,08 (–1,37, 1,21)	0,21 (–1,54, 1,12)
Комбінована кінцева точка (тяжкі психоневрологічні побічні реакції), n (%)	1 (0,1)	4 (0,4)	3 (0,3)	5 (0,5)

НЗТ — трансдермальний нікотиновий пластир для нікотинозамісної терапії.

Частота виникнення реакцій в комбінованій первинній кінцевій точці була низькою у всіх групах лікування і була аналогічною або нижчою під час застосування кожного з препаратів у порівнянні з плацебо. Застосування вареникліну, бупропіону та нікотинозамісної терапії у пацієнтів непсихіатричної когорти не пов’язувалось зі значно підвищеним ризиком розвитку психоневрологічних побічних реакцій в комбінованій первинній кінцевій точці в порівнянні з плацебо (95% ДІ були нижчими або включали нуль).

Частка суб’єктів дослідження з суїцидальним мисленням та/або поведінкою за Колумбійською шкалою оцінки серйозності суїцидальних намірів (Columbia-Suicide Severity Rating Scale, C-SSRS) була аналогічною в групах вареникліну та плацебо протягом лікування, а також протягом періоду подальшого спостереження без лікування, що показано в таблиці 8.

Таблиця 8

Показник	Непсихіатрична когорта N = 3984
Показник	Варениклін N = 990 n (%)	Бупропіон N = 989 n (%)	НЗТ N = 1006 n (%)	Плацебо N = 999 n (%)
Під час лікування
Оцінена кількість	988	983	996	995
Суїцидальна поведінка та/або мислення	7 (0,7)	4 (0,4)	3 (0,3)	7 (0,7)
Суїцидальна поведінка	0	0	1 (0,1)	1 (0,1)
Суїцидальне мислення	7 (0,7)	4 (0,4)	3 (0,3)	6 (0,6)
Під час подальшого спостереження
Оцінена кількість	807	816	800	805
Суїцидальна поведінка та/або мислення	3 (0,4)	2 (0,2)	3 (0,4)	4 (0,5)
Суїцидальна поведінка	0	1 (0,1)	0	0
Суїцидальне мислення	3 (0,4)	2 (0,2)	3 (0,4)	4 (0,5)

НЗТ — трансдермальний нікотиновий пластир для нікотинозамісної терапії.

Під час лікування зареєстровано одне самогубство пацієнта в непсихіатричній когорті, який отримував плацебо.

У таблиці 9 наведено частоту виникнення комбінованої первинної кінцевої точки, тобто розвитку комбінації психоневрологічних побічних реакцій, по групах лікування та значенню різниці ризиків (95% ДІ) в порівнянні з плацебо в психіатричній когорті. Також показано окремі компоненти кінцевої точки.

Крім цього, в таблиці 9 показано частоту виникнення комбінованої кінцевої точки з розвитком тяжких психоневрологічних побічних реакцій.

Таблиця 9

Показник	Психіатрична когорта N = 4074
	Варениклін	Бупропіон	НЗТ	Плацебо
Кількість пацієнтів, що отримали лікування	1026	1017	1016	1015
Комбінована первинна кінцева точка (психоневрологічні побічні реакції), n (%)	67 (6,5)	68 (6,7)	53 (5,2)	50 (4,9)
Різниця ризиків (95% ДІ) порівняно з плацебо	1,59 (–0,42, 3,59)	1,78 (–0,24, 3,81)	0,37 (–1,53, 2,26)
Компоненти комбінованої первинної кінцевої точки (психоневрологічні побічні реакції), n (%) Тривога^а Депресія^а Нездорове самопочуття^а Ворожість^а Ажитація^б Агресія^б Маячня^б Галюцинації^б Гоміцидальні ідеї^б Манія^б Паніка^б Параноя^б Психоз^б Суїцидальна поведінка^б Суїцидальне мислення^б Самогубство^б	5 (0,5) 6 (0,6) 0 0 25 (2,4) 14 (1,4) 1 (0,1) 5 (0,5) 0 7 (0,7) 7 (0,7) 1 (0,1) 4 (0,4) 1 (0,1) 5 (0,5) 0	4 (0,4) 4 (0,4) 1 (0,1) 0 29 (2,9) 9 (0,9) 1 (0,1) 4 (0,4) 0 9 (0,9) 16 (1,6) 0 2 (0,2) 1 (0,1) 2 (0,2) 0	6 (0,6) 7 (0,7) 0 0 21 (2,1) 7 (0,7) 1 (0,1) 2 (0,2) 0 3 (0,3) 13 (1,3) 0 3 (0,3) 0 3 (0,3) 0	2 (0,2) 6 (0,6) 0 0 22 (2,2) 8 (0,8) 0 2 (0,2) 0 6 (0,6) 7 (0,7) 2 (0,2) 1 (0,1) 1 (0,1) 2 (0,2) 0
Комбінована кінцева точка (тяжкі психоневрологічні побічні реакції), n (%)	14 (1,4)	14 (1,4)	14 (1,4)	13 (1,3)

^а Тяжка побічна реакція.

^б Побічна реакція помірної тяжкості або тяжка.

НЗТ — трансдермальний нікотиновий пластир для нікотинозамісної терапії.

Відзначалася більша кількість реакцій у пацієнтів психіатричної когорти в порівнянні з пацієнтами непсихіатричної когорти. Частота виникнення реакцій в комбінованій кінцевій точці була вищою у кожній групі активного лікування в порівнянні з плацебо. Однак застосування вареникліну, бупропіону та нікотинозамісної терапії у пацієнтів психіатричної когорти не пов’язувалось зі значно підвищеним ризиком розвитку психоневрологічних побічних реакцій в комбінованій первинній кінцевій точці в порівнянні з плацебо (95% ДІ включали нуль).

У психіатричній когорті частка суб’єктів дослідження з суїцидальним мисленням та/або поведінкою за Колумбійською шкалою оцінки серйозності суїцидальних намірів була однаковою в групах вареникліну та плацебо протягом лікування, а також протягом періоду подальшого спостереження без лікування, що показано в таблиці 10.

Таблиця 10

Показник	Психіатрична когорта N = 4074
Показник	Варениклін N = 1026 n (%)	Бупропіон N = 1017 n (%)	НЗТ N = 1016 n (%)	Плацебо N = 1015 n (%)
Під час лікування
Оцінена кількість	1017	1012	1006	1006
Суїцидальна поведінка та/або мислення	27 (2,7)	15 (1,5)	20 (2,0)	25 (2,5)
Суїцидальна поведінка	0	1 (0,1)	0	2 (0,2)
Суїцидальне мислення	27 (2,7)	15 (1,5)	20 (2,0)	25 (2,5)
Під час подальшого спостереження
Оцінена кількість	833	836	824	791
Суїцидальна поведінка та/або мислення	14 (1,7)	4 (0,5)	9 (1,1)	11 (1,4)
Суїцидальна поведінка	1 (0,1)	0	1 (0,1)	1 (0,1)
Суїцидальне мислення	14 (1,7)	4 (0,5)	9 (1,1)	11 (1,4)

НЗТ — трансдермальний нікотиновий пластир для нікотинозамісної терапії.

Жодного самогубства не було зареєстровано у психіатричній когорті.

Найчастішими побічними реакціями у пацієнтів, що отримували варениклін в цьому дослідженні, були реакції, аналогічні тим, що спостерігалися під час дореєстраційних досліджень.

Пацієнти обох когорт, які отримували лікування вареникліном, демонстрували статистичну перевагу щодо утримання від паління, що підтверджувалось рівнем CO, з 9-го по 12-й тиждень та з 9-го по 24-й тиждень у порівнянні з пацієнтами, які лікувались за допомогою бупропіону, нікотинового пластиру та плацебо (див. таблицю 11). В таблиці 11 наведені основні результати стосовно ефективності.

Таблиця 11

	Непсихіатрична когорта	Психіатрична когорта
Індекс безперервного утримання, тиждень 9−12, n/N (%)
Варениклін	382/1005 (38,0%)	301/1032 (29,2%)
Бупропіон	261/1001 (26,1%)	199/1033 (19,3%)
НЗТ	267/1013 (26,4%)	209/1025 (20,4%)
Плацебо	138/1009 (13,7%)	117/1026 (11,4%)
Порівняння терапій: співвідношення шансів (95% ДІ), значення Р
Варениклін у порівнянні з плацебо	4,00 (3,20, 5,00), P < 0,0001	3,24 (2,56, 4,11), P < 0,0001
Бупропіон у порівнянні з плацебо	2,26 (1,80, 2,85), P < 0,0001	1,87 (1,46, 2,39), P < 0,0001
НЗТ у порівнянні з плацебо	2,30 (1,83, 2,90), P < 0,0001	2,00 (1,56, 2,55), P < 0,0001
Варениклін у порівнянні з бупропіоном	1,77 (1,46, 2,14), P < 0,0001	1,74 (1,41, 2,14), P < 0,0001
Варениклін у порівнянні з НЗТ	1,74 (1,43, 2,10), P < 0,0001	1,62 (1,32, 1,99), P < 0,0001
Індекс безперервного утримання, тиждень 9−24, n/N (%)
Варениклін	256/1005 (25,5%)	189/1032 (18,3%)
Бупропіон	188/1001 (18,8%)	142/1033 (13,7%)
НЗТ	187/1013 (18,5%)	133/1025 (13,0%)
Плацебо	106/1009 (10,5%)	85/1026 (8,3%)
Порівняння терапій: співвідношення шансів (95% ДІ), значення Р
Варениклін у порівнянні з плацебо	2,99 (2,33, 3,83), P < 0,0001	2,50 (1,90, 3,29), P < 0,0001
Бупропіон у порівнянні з плацебо	2,00 (1,54, 2,59), P < 0,0001	1,77 (1,33, 2,36), P < 0,0001
НЗТ у порівнянні з плацебо	1,96 (1,51, 2,54), P < 0,0001	1,65 (1,24, 2,20), P = 0,0007
Варениклін у порівнянні з бупропіоном	1,49 (1,20, 1,85), P = 0,0003	1,41 (1,11, 1,79), P = 0,0047
Варениклін у порівнянні з НЗТ	1,52 (1,23, 1,89), P = 0,0001	1,51 (1,19, 1,93), P = 0,0008

ДІ — довірчий інтервал;

НЗТ — трансдермальний нікотиновий пластир для нікотинозамісної терапії.

Метааналіз безпеки для нервово-психічної діяльності та обсерваційні дослідження

Аналіз даних клінічних досліджень не виявив підвищеного ризику виникнення серйозних психоневрологічних явищ під час прийому вареникліну порівняно з плацебо. Крім того, незалежні клінічні спостереження не підтвердили підвищеного ризику виникнення серйозних психоневрологічних явищ у пацієнтів, які отримували лікування вареникліном, порівняно з пацієнтами, яким було призначено нікотинозамісну терапію або бупропіон.

Припинення лікування

Частота припинення лікування через розвиток побічних реакцій становила 11,4% у групі пацієнтів, які приймали варениклін, порівняно з 9,7% у групі плацебо. У пацієнтів, які приймали варениклін, частота припинення лікування через найпоширеніші побічні реакції становила: нудота (2,7% порівняно з 0,6% у групі плацебо), головний біль (0,6% порівняно з 1,0% в групі плацебо), безсоння (1,3% порівняно з 1,2% у групі плацебо) та аномальні сновидіння (0,2% порівняно з 0,2% у групі плацебо).

Аналіз даних клінічних досліджень

Було проведено метааналіз 5 рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень, у яких брали участь 1907 пацієнтів (1130 приймали варениклін, 777 — плацебо), для оцінювання суїцидального мислення та поведінки за Колумбійською шкалою оцінки серйозності суїцидальних намірів (Columbia-Suicide Severity Rating Scale, C-SSRS). Цей метааналіз включав одне дослідження (N = 127) за участю пацієнтів із шизофренією або шизоафективним розладом в анамнезі та ще одне дослідження (N = 525) за участю пацієнтів із депресією в анамнезі. Результати не продемонстрували підвищення частоти розвитку суїцидального мислення та/або поведінки в пацієнтів, які отримували лікування вареникліном, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо, як показано в таблиці 12. З 55 пацієнтів, у яких спостерігалося суїцидальне мислення або поведінка, 48 (24, що приймали варениклін, і 24 — плацебо) були з двох досліджень за участю пацієнтів із шизофренією, шизоафективним розладом чи депресією в анамнезі. Кілька пацієнтів повідомили про такі явища в трьох інших дослідженнях (4, що приймали варениклін, і 3 — плацебо).

Таблиця 12

Кількість пацієнтів і відношення ризиків розвитку суїцидального мислення та/або поведінки за шкалою C-SSRS на основі метааналізу даних 5 клінічних досліджень, у яких порівнювали варениклін і плацебо

Показник	Варениклін (N = 1130)	Плацебо (N = 777)
Пацієнти з суїцидальним мисленням та/або поведінкою* [n (%)]**	28 (2,5)	27 (3,5)
Пацієнто-роки застосування	325	217
Відношення ризиків^# (95% ДІ)	0,79 (0,46; 1,36)
* З них один пацієнт у кожній групі повідомляв про суїцидальну поведінку. ** Пацієнти, у яких згадані явища спостерігалися впродовж 30 днів після лікування;% не визначається дослідженням. # Відношення ризиків частоти виникнення на 100 пацієнто-років.

Було проведено метааналіз 18 рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих клінічних досліджень для оцінювання безпеки вареникліну для нервово-психічної діяльності. Ці дослідження включали 5 вищезгаданих досліджень, у яких використовувалася шкала C-SSRS і загалом брали участь 8521 пацієнт (5072, що отримували варениклін, 3449 — плацебо), у деяких з них спостерігалися психічні розлади. Результати продемонстрували аналогічну частоту виникнення комбінованих психоневрологічних побічних реакцій, окрім порушень сну, у пацієнтів, яких лікували вареникліном, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо, з відношенням ризиків 1,01 (95% ДІ: 0,89–1,15). Об’єднані дані цих 18 досліджень продемонстрували аналогічну частоту виникнення окремих категорій психічних явищ у пацієнтів, яких лікували вареникліном, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо. У таблиці 13 вказано категорії психічних побічних реакцій, окрім порушень сну, про які повідомлялося найчастіше (≥ 1%).

Таблиця 13

Психічні побічні реакції, що спостерігали у ≥ 1% пацієнтів, за даними 18 клінічних досліджень

	Варениклін (N = 5072)	Плацебо (N = 3449)
Тривожні розлади і симптоми тривоги	253 (5,0)	206 (6,0)
Депресивні розлади та порушення настрою	179 (3,5)	108 (3,1)
Некласифіковані розлади та порушення настрою	116 (2,3)	53 (1,5)
Числа (відсотки) відповідають кількості пацієнтів, щодо яких повідомлялось про відповідні реакції.

Клінічні спостереження

У чотирьох клінічних спостереженнях, кожне з яких включало від 10 000 до 30 000 пацієнтів, яких лікували вареникліном, в скоректованих аналізах порівнювався ризик виникнення серйозних психоневрологічних явищ, включаючи госпіталізацію у зв’язку з психоневрологічними явищами й летальним і нелетальним заподіянням собі шкоди, у пацієнтів, які отримували лікування вареникліном, порівняно з пацієнтами, яким було призначено нікотинозамісну терапію або бупропіон. Усі дослідження були ретроспективними когортними дослідженнями, у яких брали участь пацієнти із психічними порушеннями в анамнезі та без них. У всіх дослідженнях були застосовані статистичні методи контролю факторів, котрі ускладнюють інтерпретацію результатів, включаючи переважне призначення вареникліну здоровішим пацієнтам, тому певна можливість спотворення даних все ж існує.

У двох дослідженнях не було виявлено відмінностей у ризиках госпіталізації із психоневрологічних причин між пацієнтами, яких лікували вареникліном, та пацієнтами, яких лікували нікотиновими пластирами (відношення ризиків 1,14; 95% довірчий інтервал [ДІ]: 0,56–2,34 у першому дослідженні та 0,76; 95% ДІ: 0,40–1,46 у другому дослідженні). Можливість виявлення відмінностей у цих двох дослідженнях була обмежена. Третє дослідження не продемонструвало відмінностей у ризиках виникнення психічних побічних реакцій, діагностованих під час відвідування відділення невідкладної допомоги або прийому в стаціонар, між пацієнтами, яких лікували вареникліном та пацієнтами, яких лікували бупропіоном (відношення ризиків 0,85; 95% ДІ: 0,55–1,30). За даними звітів, отриманих після виходу препарату на ринок, застосування бупропіону може бути пов’язане із виникненням психоневрологічних побічних реакцій.

Четверте дослідження не продемонструвало підвищення ризику летального й нелетального заподіяння собі шкоди (відношення ризиків 0,88; 95% ДІ: 0,52–1,49) у пацієнтів, яким було призначено варениклін, порівняно з пацієнтами, яким було призначено нікотинозамісну терапію. Випадки самогубств упродовж трьох місяців після початку лікування пацієнтів кожним із лікарських засобів спостерігалися рідко (2 випадки на 31 260 пацієнтів, котрих лікували вареникліном, і 6 випадків на 81 545 пацієнтів, яким надавали замісну терапію).

Когортне дослідження застосування під час вагітності

У популяційному когортному дослідженні проводили порівняння немовлят, які зазнали впливу препарату Чемпікс in utero (N=335), з немовлятами, матері яких палили під час вагітності (N=78412), та з немовлятами, матері яких не палили (N=806438). У цьому дослідженні немовлята, які зазнали впливу препарату Чемпікс in utero, у порівнянні з немовлятами, матері яких палили під час вагітності, мали нижчі рівні вроджених мальформацій (3,6% у порівнянні з 4,3%); у жінок, які приймали Чемпікс, спостерігалися нижчі рівні мертвонародження (0,3% у порівнянні з 0,5%), передчасних пологів (7,5% у порівнянні з 7,9%), низької маси тіла плода відповідно до гестаційного віку (12,5% у порівнянні з 17,1%) та передчасного розриву плодових оболонок (3,6% у порівнянні з 5,4%).

Аналоги Чемпікс