Мієлосупресія

Лікування із застосуванням нілотинібу часто супроводжується тромбоцитопенією, нейтропенією і анемією (3 та 4 ступінь згідно з загальними критеріями токсичності Національного інституту раку [NCI CTC]). Частота таких випадків вища у пацієнтів з ХМЛ за наявності резистентності до іматинібу або його непереносимості, зокрема у пацієнтів з ХМЛ-ФА. Розгорнутий аналіз крові слід проводити кожні два тижні протягом перших 2 місяців і потім щомісячно або за клінічними показаннями. В більшості випадків мієлосупресія є оборотною і регулюється тимчасовим припиненням застосування нілотинібу або зниженням дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Подовження інтервалу QT

Отримані дані свідчать про те, що нілотиніб може подовжувати фазу реполяризації шлуночків серця (інтервал QT на ЕКГ) залежно від концентрації.

У ході дослідження фази ІІІ за участю пацієнтів з уперше діагностованою ХМЛ в хронічній фазі зміна середнього значення за часом інтервалу QTcF у стадії рівноваги в групі нілотинібу (300 мг двічі на добу) становила 6 мсек. У жодного з пацієнтів не зафіксовано абсолютного значення QTsF, що перевищує 480 мсек. Явища двонаправленої шлуночкової тахікардії не спостерігалось.

У ході дослідження фази ІІ у пацієнтів з ХМЛ за наявності резистентності до іматинібу або його непереносимості в хронічній фазі і фазі акселерації при застосуванні нілотинібу у дозі 400 мг 2 рази на добу зміна середнього значення за часом інтервалу QTcF в рівноважному стані становила відповідно 5 і 8 мсек. Значення QTcF, що перевищує 500 мсек, зафіксоване у 4 пацієнтів (< 1% пацієнтів). В клінічних дослідженнях епізоди двобічної шлуночкової тахікардії не спостерігалися.

У ході дослідження за участю здорових добровольців при експозиції, порівнянній з експозицією у хворих, середнє за часом значення зміни QTcF, за винятком застосування плацебо, становило 7 мсек (ДІ ± 4 мсек). У жодного учасника довжина QTcF не перевищувала 450 мсек. Крім того, під час проведення дослідження не зафіксовано випадків клінічно значущої аритмії. Зокрема, не спостерігалося епізодів двонаправленої шлуночкової тахікардії (тимчасової або стійкої).

Можливе значне подовження інтервалу QT у випадках, коли нілотиніб застосовують неправильно — разом з їжею та/або сильними інгібіторами CYP3A4, та/або лікарськими препаратами з відомою здатністю пролонгувати QT (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Наявність гіпокаліємії і гіпомагніємії може додатково підсилювати цей ефект. Подовження інтервалу QT може призводити до летального наслідку.

Препарат Тасигна слід застосовувати з обережністю пацієнтам із пролонгованим QT або з високим ризиком виникнення подовження QT, а саме:

пацієнтам із вродженим синдромом пролонгації QT;
пацієнтам з неконтрольованими або тяжкими захворюваннями серця, включаючи недавно перенесений інфаркт міокарда, застійну серцеву недостатність, нестабільну стенокардію або клінічно значущу брадикардію;
тим, хто приймає антиаритмічні лікарські засоби або інші речовини, що призводять до подовження QT.

Рекомендовано проводити ретельний контроль за впливом на інтервал QTc, а також доцільно зробити базову ЕКГ до початку лікування препаратом Тасигна і в подальшому за клінічними показаннями. Гіпокаліємія або гіпомагніємія потребують корекції до призначення нілотинібу і періодичного контролю протягом лікування.

Раптова смерть

У ході клінічних досліджень отримано повідомлення про нечасті випадки (від 0,1 до 1%) раптової смерті пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі або фазі акселерації за наявності резистентності до іматинібу або його непереносимості, які застосовували препарат Тасигна і мали в анамнезі захворювання серця або істотні фактори ризику розвитку серцевих захворювань. Часто відмічались супутні захворювання, в тому числі злоякісні новоутворення, що вимагають одночасного медикаментозного лікування. Порушення реполяризації шлуночків також могли бути сприяючими чинниками. Не було повідомлень про випадки раптової смерті в ході дослідження фази ІІІ при вперше діагностованій ХМЛ в хронічній фазі.

Затримка рідини та набряки

Тяжкі форми затримки рідини, такі як плевральний випіт, набряк легенів та перикардіальний випіт спостерігались нечасто (від 0,1 до 1%) у дослідженні III фази пацієнтів з уперше діагностованою ХМЛ. Подібні явища спостерігались у постмаркетинговий період. Слід ретельно досліджувати непередбачене швидке збільшення маси тіла. При появі ознак значної затримки рідини під час лікування нілотинібом необхідно оцінити причину цього явища та призначити пацієнту відповідну терапію (див. рекомендації з усунення негематологічної токсичності у розділі «Спосіб застосування та дози»).

Серцево-судинні явища

Серцево-судинні явища були зареєстровані в рандомізованому дослідженні нілотинібу фази III у пацієнтів із вперше діагностованою ХМЛ та спостерігались в постмаркетингових звітах. При середній тривалості терапії 60,5 місяця в клінічних дослідженнях випадки серцево-судинних явищ 3/4 ступеня включали оклюзійні захворювання периферичних артерій (1,4% і 1,1% при застосуванні 300 мг та 400 мг два рази на день відповідно), ішемічну хворобу серця (2,2% і 6,1% при застосуванні 300 мг та 400 мг два рази на день відповідно) та ішемічні судинні явища (1,1% та 2,2% при застосуванні 300 мг та 400 мг два рази на день відповідно). Якщо виникають гострі ознаки або симптоми серцево-судинних явищ, пацієнтам слід негайно звернутися до лікаря. Стан серцево-судинної системи пацієнтів має бути оцінений, також необхідні спостереження та контроль щодо факторів ризику з боку серцево-судинної системи під час терапії нілотинібом згідно зі стандартами лікування. Відповідну терапію слід призначати для усунення серцево-судинних факторів ризику (див. рекомендації з усунення негематологічної токсичності у розділі «Спосіб застосування та дози»).

Реактивація гепатиту B

Реактивація гепатиту B у пацієнтів, які є хронічними носіями цього вірусу, відбувалася після того, як ці пацієнти отримували інгібітори BCR-ABL-тирозинкінази. У деяких випадках це спричиняло гостру печінкову недостатність або гепатит з фульмінантним перебігом, що призводило до трансплантації печінки або летальних наслідків. Перед початком лікування нілотинібом пацієнтів необхідно обстежити на наявність HBV-інфекції.

Перед початком лікування пацієнтів з позитивною серологічною реакцією на гепатит B (включаючи пацієнтів із хворобою в активній фазі) та пацієнтів, у яких визначена наявність НВV-інфекції, слід направити на консультацію до інфекціоністів та гепатологів, які мають досвід лікування гепатиту В. Носіїв вірусу гепатиту B, які потребують лікування нілотинібом, слід ретельно перевіряти щодо наявності симптомів активної інфекції гепатиту B під час лікування та протягом декількох місяців після закінчення терапії (див. розділ «Побічні реакції»).

Спеціальний моніторинг пацієнтів із хронічною Ph+ ХМЛ, які досягли тривалої глибокої молекулярної відповіді

Критерії для припинення лікування

Слід зважити можливість припинення лікування для пацієнтів, які демонструють експресію типових транскриптів BCR-ABL, e13a2/b2a2 або e14a2/b3a2. У пацієнтів мають бути наявні типові транскрипти BCR-ABL, які дають змогу провести кількісне визначення BCR-ABL, оцінку глибини молекулярної відповіді та аналіз можливої втрати молекулярної ремісії після припинення застосування нілотинібу.

Моніторинг стану пацієнтів, які припинили лікування

Частий моніторинг рівнів транскриптів BCR-ABL у пацієнтів, які є кандидатами для припинення лікування, має здійснюватися із використанням кількісного діагностичного тесту, валідованого для вимірювання рівнів молекулярної відповіді, з чутливістю щонайменше MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032% IS). Необхідно оцінювати рівні транскриптів BCR-ABL до та після припинення лікування (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакодинаміка»).

Втрата великої молекулярної відповіді (MMR=BCR-ABL/ABL ≤ 0,1% IS) у хворих на ХМЛ, які отримували нілотиніб як терапію першої або другої лінії, або підтверджена втрата MR4 (за результатами двох послідовних сеансів вимірювання з інтервалом щонайменше 4 тижні, які вказують на втрату MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤ 0,01% IS) у хворих на ХМЛ, які отримували нілотиніб як терапію другої лінії, є підставою для відновлення лікування протягом 4 тижнів після того, як стало відомо про втрату ремісії. Під час фази без лікування можливий молекулярний рецидив, отже, довгострокові результати поки що відсутні. Тому дуже важливо проводити частий моніторинг рівнів транскриптів BCR-ABL та загальний клінічний аналіз крові з підрахунком формених елементів з метою виявлення можливої втрати ремісії (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Для пацієнтів, які не можуть досягти MMR після трьох місяців повторного лікування, слід провести тестування на мутацію домену кінази BCR-ABL.

Лабораторні тести та моніторинг

Ліпідний профіль крові

У дослідженні фази ІІІ за участю пацієнтів із вперше діагностованою ХМЛ у 1,1% пацієнтів, що отримували 400 мг нілотинібу двічі на день, встановлено підвищення рівня холестерину 3–4 ступеня; однак у групі пацієнтів, що отримували 300 мг нілотинібу двічі на день, підвищення рівня холестерину 3–4 ступеня не відзначено. Рекомендується визначати профіль ліпідів до початку терапії нілотинібом і проводити моніторинг через 3 та 6 місяців після початку лікування та щонайменше щорічно при тривалому лікуванні. У разі виникнення необхідності лікування інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази (ліпідознижувальними засобами) перед початком лікування слід ознайомитись із особливостями взаємодії цих засобів, оскільки певні інгібітори ГМГ-КоА-редуктази метаболізуються тим же шляхом, що і CYP3A4.

Глюкоза крові

У дослідженні фази ІІІ за участю пацієнтів із вперше діагностованою ХМЛ у 6,9% пацієнтів, що отримували 400 мг нілотинібу двічі на день, та у групі пацієнтів (7,2%), що отримували 300 мг нілотинібу двічі на день, встановлено підвищення рівня глюкози 3–4 ступеня. Рекомендується проводити оцінку рівня глюкози до початку терапії нілотинібом, протягом лікування та за відповідними клінічними показаннями. У разі виникнення необхідності лікування слід застосовувати стандартні його схеми.

Взаємодія з лікарськими засобами

Слід уникати призначення нілотинібу разом із сильними інгібіторами CYP3A4 і препаратами, що можуть подовжувати інтервал QT, такими як антиаритмічні засоби (включаючи кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, кларитроміцин, телітроміцин, ритонавір, але не обмежуючись ними). Якщо потрібне лікування із застосуванням одного з цих засобів, рекомендується по можливості перервати терапію нілотинібом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо тимчасове переривання застосування нілотинібу неможливе, показане ретельне спостереження за станом пацієнта для виявлення подовження інтервалу QT (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Спосіб застосування та дози», «Фармакокінетика»).

Одночасне застосування нілотинібу з препаратами, що є потужними індукторами CYP3A4 (наприклад фенітоїном, рифампіцином, карбамазепіном, фенобарбіталом та звіробоєм), ймовірно, призводитиме до клінічно значущого зниження експозиції нілотинібу. Таким чином, для одночасного застосування пацієнтам, які застосовують препарат Тасигна, слід обирати альтернативні терапевтичні засоби з менш вираженою здатністю індукувати CYP3A4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Вплив їжі

Їжа підвищує біодоступність нілотинібу. Препарат Тасигна не можна приймати разом з їжею.

Препарат слід застосовувати через 2 години після їди. Їжу не слід приймати принаймні протягом однієї години після прийому дози. Вживання грейпфрутового соку і інших харчових продуктів з відомою здатністю інгібувати CYP3A4 слід уникати у будь-який час.

Пацієнти, які не можуть проковтнути капсулу, можуть висипати вміст капсули в одну чайну ложку яблучного пюре і відразу прийняти. Не слід використовувати більше однієї ложки яблучного пюре або інший продукт.

Порушення функції печінки

Вплив порушення функції печінки на фармакокінетику нілотинібу незначний. Застосування разової дози нілотинібу 200 мг призводило до збільшення AUC відповідно на 35%, 35% і 19% у пацієнтів з легкою, помірною і тяжкою печінковою недостатністю порівняно з контрольною групою пацієнтів з нормальною функцією печінки. Прогнозована в рівноважному стані С_max нілотинібу показала підвищення на 29%, 18% і 22% відповідно. З клінічних досліджень виключали пацієнтів з рівнем аланінамінотрансферази і/або аспартатамінотрансферази, що більше ніж у 2,5 раза (або більше ніж у 5 разів за наявності захворювання) перевищують верхню межу норми, і/або з рівнем загального білірубіну, що більше ніж в 1,5 раза перевищує верхню межу норми. Метаболізм нілотинібу відбувається переважно в печінці, внаслідок цього пацієнти з порушенням функції печінки можуть мати підвищену експозицію нілотинібу. Отже, рекомендується з обережністю застосовувати препарат пацієнтам з печінковою недостатністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Сироваткова ліпаза

Спостерігалося підвищення рівня сироваткової ліпази. Рекомендується з обережністю застосовувати препарат пацієнтам з панкреатитом в анамнезі. Якщо підвищення рівня ліпази супроводжується абдомінальними симптомами, слід припинити застосування препарату і провести відповідні діагностичні заходи для виключення панкреатиту.

Тотальна гастректомія

Біодоступність нілотинібу може бути зниженою у пацієнтів, які перенесли тотальну гастректомію. Слід розглянути питання про частіші спостереження стану таких пацієнтів.

Синдром лізису пухлини

У зв’язку з можливим виникненням синдрому лізису пухлини (TLS) рекомендується проведення корекції клінічно значущого зневоднення і лікування високого рівня сечової кислоти до початку лікування нілотинібом (див. розділ «Побічні реакції»).

Лактоза

Оскільки капсули містять лактозу, Тасигна не рекомендується пацієнтам із такими рідкісними спадковими захворюваннями, як непереносимість галактози, тяжкий дефіцит лактази або синдромом мальабсорбції глюкози-галактози.