Протягом майже 150 років кодеїновмісні препарати застосовують у медицині для лікування стійкого непродуктивного кашлю. До їх переваг відносять як основний ефект кодеїну (безпосереднє пригнічення патологічної активності кашльового центру), так і полегшення стану хворого завдяки побічним седативному та ейфоричному ефектам. На сьогодні обіг кодеїновмісних препаратів обмежений з декількох причин. Перш за все, уже давно встановлено, що вказані препарати викликають залежність при тривалому застосуванні. Окрім того, вони використовуються для приготування в кустарних умовах наркотичних засобів морфіноподібної дії (Soares J.X., 2017). Однак рецептурні препарати цього ряду досі не втрачають своєї актуальності в певних клінічних ситуаціях. Одним із таких препаратів є Кодтерпін ІС.

Ефекти активних фармацевтичних інгредієнтів Кодтерпіну ІС

Кодтерпін IC є комбінованим препаратом, його дія реалізується за рахунок трьох основних компонентів: кодеїну, терпінгідрату та натрію гідрокарбонату (інструкція МОЗ України).
Кодеїн є натуральним алкалоїдом опіатного ряду. Історія його клінічного застосування налічує вже майже два сторіччя з того часу, як він був уперше виділений П.Ж. Робіке у 1833 р. з опіумного маку (Papaver somniferum). На сьогодні кодеїн рекомендується не лише як протикашльовий препарат, але й як знеболювальний засіб (WHO, 2018).
Кодеїн реалізує свій ефект пригнічення кашлю, будучи агоністом μ-рецепторів кашльового центру. Цей центр асоціюють із такими стовбуровими структурами, як подвійне ядро, солітарний тракт, медіальні парабрахіальні ядра та ядра шва, а також періакведуктальна сіра речовина (Simera M., 2010).
Кодеїн призначається зазвичай перорально, оскільки він характеризується високою біодоступністю при прийомі всередину — більше 90% (Dahan A., 2014). При цьому близько 50% препарату піддається пресистемному метаболізму у стінці кишечнику та в печінці (Williams D.G., 2001). Метаболізм препарату відбувається завдяки фракції мітохондріального цитохрому Р450 трьома шляхами — N-деметилювання, О-деметилювання та кон’югація із глюкуроновою кислотою (Caraco Y., 1997). Відповідно до шляхів метаболізму похідними кодеїну є норкодеїн, морфін та кодеїн-глюкуронід (Caraco Y., 1996). Цікаво, що в загальному обсязі метаболізму частка морфіну становить тільки 5%, а 80% — кодеїн-6-глюкуронід. Саме з останнім, а не з морфіном, і асоціюють анальгезивний ефект кодеїну (Vree T.B., 2000), оскільки він також є структурним аналогом опіатів з точки зору взаємодії із μ-рецепторами. На користь цього свідчить факт, що знеболювальна дія кодеїну розвивається навіть в осіб із дефіцитом ізоферменту CYP 450 2D (а такий феномен відмічають приблизно у 3% населення Європи (Stingl J.C., 2015)), який відповідає за процес О-деметилювання (тобто перетворення кодеїну на морфін). Зв’язування кодеїну з білками плазми крові становить 56%, а зв’язування його метаболітів досягає 45% (Verwey-van Wissen C.P., 1992). Після одноразового прийому Т_½ кодеїну становить 2,2 год (Somogyi A., 1991). Т_½ його метаболіту кодеїн-6-глюкуроніду незначно більший — 2,4 год. Кодеїн та його метаболіти виводяться із сечею (Luong S., 2014). Окрім того, протягом 48 год після одноразового прийому метаболіти кодеїну виводяться через шкіру у складі поту (Huestis M.A., 1999).
Терпингідрат є ще одним класичним препаратом, який уже протягом багатьох років застосовують для лікування кашлю в комбінації з кодеїном (Brennan E.C., 1967). Він відомий своєю відхаркувальною дією. Препарат стимулює секрецію бронхіальних залоз, через що знижується в’язкість сурфактанту, зменшується резистентність дихальних шляхів та, як наслідок, підвищується парціальний тиск кисню в крові (Löllgen-Horres I., 1974). Окрім того, терпінгідрат певною мірою є антидотом нікотину (Tamura T., 1972). Завдяки цьому препарат може полегшувати кашель, пов’язаний із пасивним вдиханням сигаретного диму.
Натрію гідрокарбонат дисоціює із вивільненням бікарбонатного аніону, що підвищує буферну ємність крові. Завдяки його наявності стабілізується кислотно-лужний баланс крові, усувається дихальний ацидоз, викликаний захворюваннями дихальних шляхів.

Стани, що потребують застосування протикашльових засобів

Описані вище ефекти діючих речовин обумовлюють доцільність їхньої комбінації при таких станах:
– гострий непродуктивний кашель у дітей та дорослих (Goldman R.D., 2010);
– хронічний «сухий» нічний кашель за відсутності медикаментозних альтернатив (Gardiner S.J., 2016);
– як допоміжний засіб у ЛОР-практиці для полегшення стану після аденотонзилектомії (Andrzejowski P., 2016).
У клінічній практиці необхідно чітко розрізняти типи кашлю при різних захворюваннях. Продуктивний кашель (із виділенням слизу) пригнічувати не варто, оскільки він сприяє адекватному дренуванню бронхіального дерева. Проте якщо відкашлюється мінімальна кількість слизу або не відкашлюється нічого — такий кашель є непродуктивним, тому в його лікуванні слід зосередитися на основній ланці патогенезу — патологічній активності кашльового центру. Непродуктивний кашель зазвичай асоціюють насамперед із коклюшем, гострим інфекційним захворюванням, патогенез якого пов’язаний із некрозом епітелію респіраторного тракту, що призводить до тяжкого спастичного кашлю (Bush L.M., 2018). Окрім того, даний симптом специфічний для таких інфекцій, як кір, паракоклюш, респіраторний хламідіоз та мікоплазмоз (Кузьменко Л.Г., 2005), а також грип. Зазначені причини непродуктивного кашлю більш характерні для дітей та потребують симптоматичної терапії. У дорослих же непродуктивний кашель пов’язують з бронхіальною астмою, фіброзуючим альвеолітом, гастроезофагеальною рефлюксною хворобою та серцевою недостатністю. У такому випадку лікування має бути спрямованим на усунення провідного патофізіологічного механізму захворювання, а не симптомів.
Гострий кашель зазвичай триває протягом невеликого проміжку часу — до 3 тиж. При тривалості кашлю від 3 до 8 тиж його класифікують як підгострий, зазвичай постінфекційного характеру (Morice A.H., 2004). При тривалості кашлю понад 8 тиж він розцінюється як хронічний. При цьому Американська колегія лікарів-фахівців із захворювань грудної клітки (ACCP) рекомендує відмовитися від лікування інфекції на користь пошуку інших причин (новоутворення, сторонні тіла тощо) (Irwin R.S. et al., 2006).
Під час вибору дози препарату для лікування кашлю у дітей необхідно враховувати, що добова доза кодеїну в даній віковій групі має становити 1–3 мг/кг маси тіла (Williams D.G., 2001). Препарат призначають дітям тільки віком старше 12 років і тільки за умови відсутності компроментації дихальної функції (в анамнезі немає епізодів апное без органічної причини).

Primum non nocere!

Серйозним побічним ефектом при застосуванні кодеїновмісних препаратів є пригнічення функції зовнішнього дихання, яке може становити реальну загрозу для життя пацієнта (Tobias J.D., 2016). Таким чином, препарати вказаної групи протипоказані при тяжкій патології легень — бронхіальній астмі, респіраторному дистрес-синдромі дорослих, набряку легень.
Окрім того, комбінація кодеїну та терпінгідрату може викликати пошкодження печінки за типом токсичного гепатиту (Faierman D., 1973), тому її не рекомендовано призначати при патології печінки.
Необхідно враховувати, що пригнічення кашльового рефлексу за певних умов (фізичне навантаження у пологах, наркоз, стан алкогольного сп’яніння) може зумовлювати регургітацію шлункового вмісту в трахею із подальшим розвитком аспіраційної пневмонії.
Дослідженнями (Meny R.G., 1993) доведено, що кодеїн та його метаболіт морфін виділяються у грудне молоко. Їх значущі концентрації після одноразового прийому фіксуються у грудному молоці в інтервалі від 20 хв до 4 год після прийому. Це необхідно враховувати у разі самостійного застосування пацієнтками кодеїновмісних протикашльових препаратів у період годування грудьми, оскільки похідні кодеїну впливають на дихальний центр та гіпотетично можуть спричинити апное немовлят. Окрім того, описаний можливий причинно-наслідковий зв’язок між прийомом кодеїну в період вагітності та вадами розвитку дихальної чи серцево-судинної системи у плода. Також систематичне застосування кодеїну в період вагітності може викликати у дитини абстинентний синдром або пригнічення дихальної функції після народження. Тому в даний час прийом кодеїновмісних препаратів у період вагітності або годування грудьми протипоказаний.
Зафіксовані випадки (Бойко Г.Ф., 1966) безбольової форми ішемії міокарда при передозуванні препаратів кодеїну. До того ж є повідомлення про можливий розвиток набряку легень при передозуванні кодеїну, аналогічно до інших опіатів (Sklar J., 1977).
За аналогією з іншими похідними морфіну кодеїн може впливати на психічну сферу, викликаючи галюцинації або сновидіння загрожувального змісту, раптові зміни настрою, неспокій, седативний ефект аж до вираженої сонливості. Окрім того, оцінювати неврологічний статус пацієнта під час застосування препарату слід з урахуванням його властивості викликати порушення зору (розмитість, двоїння в очах), фотосенсибілізацію та звуження зіниць.
Дуже важливо знати симптоми та обставини передозування препарату. Оскільки при тривалому прийомі кодеїну до нього розвивається толерантність, яка швидко знижується після відміни препарату. Тому після короткочасної відмови від застосування кодеїну прийом дози, яка раніше викликала терапевтичний ефект, може призвести до передозування. Передозування проявляється такими симптомами, як значне пригнічення дихання (сповільнення дихальних рухів, ціаноз), сонливість, підвищене потовиділення, почервоніння обличчя та звуження зіниць. Окрім цього, можуть спостерігатися судоми, нудота та блювання, різке зниження артеріального тиску.
При наданні допомоги необхідно враховувати властивість кодеїну та морфіну виділятися зі слиною (Coucke L.D., 2016) та шлунковим соком, тому для виведення максимальної кількості препарату з організму потрібні багаторазове промивання шлунка та застосування ентеросорбентів. Також використовують засоби для симптоматичної терапії та специфічний антидот кодеїну — налоксон.
До того ж необхідно враховувати, що після курсу лікування кодеїном у емоційно лабільних пацієнтів можуть спостерігатися прояви синдрому відміни — дратівливість, тривожність, безсоння, депресія та ін. Однак ці симптоми зазвичай минають самостійно і не потребують додаткової корекції схеми лікування.

Висновки

Кодтерпін IC є класичним комбінованим препаратом, який полегшує стан пацієнта при стійкому непродуктивному кашлі. Проте існує багато обмежень щодо його застосування. Незважаючи на виражений протикашльовий та знеболювальний ефекти, на перший план виходить ризик пригнічення дихальної функції, а також можливість розвитку медикаментозної залежності (Tobias J.D., 2016). Окрім того, генетично зумовлені особливості метаболізму кодеїну (дефіцит або гіперактивність ізоферменту CYP 450 2D6) викликають значну варіабельність індивідуальної непереносимості препарату. Однак його властивість впливати безпосередньо на кашльовий центр забезпечує конкурентоспроможність Кодтерпіну IC у порівнянні з іншими протикашльовими препаратами.

Аналоги Кодтерпін ІС®