Фармакодинаміка.

Механізм дії

Ципрофлоксацин

ЦІЛОКСАН^® містить ципрофлоксацину гідрохлорид із класу хінолонів. Бактерицидна дія хінолонів, що, головним чином, впливає на синтез ДНК бактерій, виражається шляхом пригнічення ДНК-гірази.

Ципрофлоксацин має високу активність in vitro відносно більшості грамнегативних мікроорганізмів, включаючи Pseudomonas aeruginosa. Він також ефективний відносно аеробних грампозитивних мікроорганізмів, таких як стафілококи і стрептококи.

Чутливість до мікроорганізмів

Офтальмологічне застосування

Як при дослідженнях in vitro, так і при клінічному застосуванні при очних інфекціях було доведено, що ципрофлоксацин активний до більшості штамів нижченаведених організмів.

Аеробні грампозитивні мікроорганізми

Staphylococcus aureus (включаючи штами як чутливі до метициліну, так і резистентні до метициліну);

Staphylococcus epidermidis;

Staphylococcus spp., інші коагулазонегативні види Staphylococcus spp., включаючи

S. haemolyticus та S. hominis;

Corynebacterium spp.;

Streptococcus pneumoniaе;

Streptococcus групи Viridans.

Аеробні грамнегативні мікроорганізми

Acinetobacter spp.;

Haemophilus influenzae;

Pseudomonas aeruginosa;

Moraxella spp. (включаючи M. catarrhalis).

Застосування у вухо

Ципрофлоксацин має високу активність in vitro відносно більшості аеробних грамнегативних мікроорганізмів, включаючи Pseudomonas aeruginosa. Він також ефективний відносно аеробних грампозитивних мікроорганізмів, таких як стафілококи і стрептококи. Як показано у нижченаведеній таблиці, ципрофлоксацин демонструє широкий спектр дії in vivo (МПК₉₀^S ≤2 мкг/мл) щодо патогенних мікроорганізмів, виділених у пацієнтів з гострим зовнішнім отитом, в останніх клінічних дослідженнях.

Вид бактерій	Ізоляти N=	МПК_min (мкг/мл)	МПК₅₀ (мкг/мл)	МПК₉₀ (мкг/мл)	МПК_max (мкг/мл)
Pseudomonas aeruginosa	1089	0,03	0,13	0,25	16
Staphylococcus aureus	221	0,13	0,50	1,0	128
Staphylococcus epidermidis	257	0,06	0,25	0,50	128
Staphylococcus caprae	75	0,13	0,50	0,50	2,0
Enterococcus faecalis	53	0,50	1,0	2,0	4,0
Enterobacter cloacae	45	0,004	0,016	0,032	0,25

Ципрофлоксацин є також активним проти патогенних мікроорганізмів, виділених у пацієнтів з гострим отитом середнього вуха з застосуванням тимпаностомічних трубок.

Вид бактерій	Ізоляти N=	МПК_min (мкг/мл)	МПК₅₀ (мкг/мл)	МПК₉₀ (мкг/мл)	МПК_max (мкг/мл)
Streptococcus pneumoniaе	197	0,25	1,0	2,0	8,0
Staphylococcus aureus	134	0,06	0,25	1,0	128
Pseudomonas aeruginosa	132	0,03	0,25	0,50	128
Haemophilus influenzae	122	0,004	0,008	0,016	0,25
Staphylococcus epidermidis	103	0,06	1,0	64	64
Moraxella catarrhalis	37	0,008	0,03	0,06	0,06
Escherichia coli	15	0,008	0,03	128	128

Граничні значення діаметрів зон пригнічення росту мікроорганізмів

Офтальмологічне застосування

Ципрофлоксацин виявився активним in vitro відносно більшості штамів наступних мікроорганізмів; однак клінічна значущість цих даних при офтальмологічних інфекціях невідома. Безпека та ефективність ципрофлоксацину при лікуванні виразок рогівки або кон’юнктивітів, спричинених цими мікроорганізмами, в адекватних та добре контрольованих клінічних дослідженнях не встановлені.

Нижченаведені бактерії вважаються чутливими при оцінці з застосуванням системних граничних значень діаметрів зон пригнічення росту мікроорганізмів. Однак взаємозв’язок між системними значеннями діаметрів зон пригнічення росту мікроорганізмів in vitro та офтальмологічною ефективністю не встановлений. Ципрофлоксацин in vitro демонструє мінімальні пригнічувальні концентрації (МПК) 1 мкг/мл або менше (системні граничні значення діаметрів зон чутливості щодо пригнічення росту мікроорганізмів) проти більшості (90%) штамів нижченаведених очних патогенних мікроорганізмів.

Аеробні грампозитивні мікроорганізми

види Bacillus.

Аеробні грамнегативні мікроорганізми

Acinetobacter calcoaceticus;

Enterobacter aerogenes;

Escherichia coli;

Haemophilus parainfluenzae;

Klebsiella pneumoniae;

Neisseria gonorrhoeae;

Proteus mirabilis;

Proteus vulgaris;

Serratia marcescens.

Інші

Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium acnes, та Clostridium perfringens є чутливими мікроорганізмами.

Нечутливі

Деякі штами Burkholderia cepacia та Stenotrophomonas maltophilia є резистентними до ципрофлоксацину, як і деякі анаеробні бактерії, особливо Bacteroides fragilis.

Інша інформація

Мінімальна бактерицидна концентрація (МБК), як правило, не перевищує мінімальну пригнічувальну концентрацію (МПК) більше ніж на коефіцієнт 2.

Застосування в отології

Ципрофлоксацин виявився активним in vitro відносно більшості штамів нижченаведених мікроорганізмів; однак клінічна значущість цих даних при вушних інфекціях невідома. Безпека та ефективність ципрофлоксацину при лікуванні гострого зовнішнього отиту, спричиненого цими мікроорганізмами, в адекватних та добре контрольованих клінічних дослідженнях не встановлювались.

Нижченаведені бактерії вважаються чутливими при оцінці з застосуванням граничних системних значень діаметрів зон пригнічення росту мікроорганізмів. Проте взаємозв’язок між системними значеннями діаметрів зон пригнічення росту мікроорганізмів in vitro та ефективністю при застосуванні у вухо не встановлений. Ципрофлоксацин демонструє in vitro мінімальну пригнічувальну концентрацію (МПК) 1 мкг/мл або менше (системні граничні значення діаметрів зон чутливості щодо пригнічення росту мікроорганізмів) проти більшості (90%) штамів нижченаведених патогенних мікроорганізмів.

Аеробні грампозитивні мікроорганізми

види Bacillus;

види Corynebacterium;

Enterococcus faecalis;

Staphylococcus aureus;

Staphylococcus epidermidis;

Staphylococcus caprae;

Staphylococcus capitis;

Staphylococcus haemolyticus;

Streptococcus pneumoniaе;

Streptococcus групи Viridans.

Аеробні грамнегативні мікроорганізми

Achromobacter xylosoxidans subsp. хylosoxidans;

Acinetobacter baumanii;

Acinetobacter junii;

Acinetobacter Iwoffi;

Acinetobacter radioresistans;

геновиди Acinetobacter 3;

Citrobacter freundii;

Citrobacter koseri;

Enterobacter aerogenes;

Enterobacter cloacae;

Escherichia coli;

Haemophilus influenzae;

Klebsiella oxytoca;

Klebsiella pneumoniae;

Moraxella catarrhalis;

Proteus mirabilis;

Pseudomonas stutzeri;

Serratia marcescens.

Також ципрофлоксацин виявився активним in vitro проти більшості штамів нижченаведених мікроорганізмів, які спричиняють отит середнього вуха:

Аеробні грампозитивні мікроорганізми

Staphylococcus aureus;

Staphylococcus epidermidis;

Streptococcus pneumoniae.

Аеробні грамнегативні мікроорганізми

Escherichia coli;

Haemophilus influenzae;

Moraxella catarrhalis;

Pseudomonas aeruginosa.

Резистентність до ципрофлоксацину, як правило, розвивається повільно. Однак у цієї групи інгібіторів гірази спостерігається паралельна резистентність.

У результаті досліджень чутливості бактерій виявлено, що більшість мікроорганізмів, резистентних до ципрофлоксацину, є резистентними також до інших фторхінолонів. У ході клінічних досліджень частота виділення штамів із набутою резистентністю до ципрофлоксацину була низькою.

Завдяки особливому способу дії не існує перехресної резистентності між ципрофлоксацином та іншими антибактеріальними засобами з різними хімічними структурами, такими як бета-лактамні антибіотики, аміноглікозиди, тетрацикліни, макроліди та пептиди, а також сульфонаміди, похідні триметоприму та нітрофурану. Таким чином мікроорганізми, резистентні до цих лікарських засобів, можуть бути чутливими до ципрофлоксацину.

Доклінічні дані з безпеки

Ципрофлоксацин та інші хінолони спричиняють виникнення артропатії у молодих тварин більшості видів, які досліджувалися після перорального застосування. При застосуванні ципрофлоксацину 30 мг/кг дія на суглоби була мінімальною. Ця доза у 270 разів перевищує рекомендовану дозу для клінічного застосування у вухо при лікуванні дитини з масою тіла 10 кг із застосуванням 0,27 мг ципрофлоксацину в кожне вухо двічі на добу. У ході одномісячного дослідження на молодих собаках (біглях) при місцевому застосуванні очних крапель ЦІЛОКСАН^® не було виявлено жодних уражень суглобів. Також не було виявлено жодних доказів того, що місцеве застосування якимось чином впливає на суглоби. Окрім цього, у 634 дітей, які перорально приймали ципрофлоксацин, при клінічному та рентгенологічному дослідженні не було виявлено будь-якого токсичного впливу на скелет.

Дослідження репродуктивної функції, які проводили на щурах та мишах із застосуванням доз, що у 50 разів перевищували максимальну офтальмологічну добову дозу для людини, а також у 900 разів перевищували рекомендовану дозу для закапування у вухо (при лікуванні дитини з масою тіла 10 кг або дорослої людини з масою тіла 50 кг із застосуванням 0,27 мг або 0,36 мг ципрофлоксацину відповідно у кожне вухо двічі на день), не виявили жодних доказів порушення фертильності або шкідливого впливу на плід, спричинених застосуванням ципрофлоксацину.

Ципрофлоксацин при пероральному застосуванні у дозах 30 та 100 мг/кг не призвів до виникнення тератогенних ефектів у кролів, хоча при застосуванні обох цих доз спостерігався значний токсичний вплив на самок. Після внутрішньовенного застосування доз до 20 мг/кг токсичного впливу на самок ембріональної токсичності або тератогенних ефектів не спостерігалося.

Фармакокінетика.

Після місцевого застосування в око людини ципрофлоксацин добре всмоктується. Концентрація ципрофлоксацину, виявлена у слізній плівці, рогівці та передній камері ока, від десяти до декількох сотень разів вища за МПК₉₀ для чутливих очних патогенних мікроорганізмів.

Системна абсорбція ципрофлоксацину після місцевого застосування в око низька. Рівні ципрофлоксацину у плазмі після семиденного місцевого застосування коливалися від рівнів, що не піддаються кількісному визначенню (<1,25 нг/мл), до 4,7 нг/мл. Середнє значення максимальної концентрації ципрофлоксацину у плазмі крові, отримане після місцевого застосування в око, було приблизно у 450 разів менше за значення, що спостерігалося після перорального застосування одноразової дози ципрофлоксацину, що становила 250 мг.

У дітей з отореєю із застосуванням тимпаностомічної трубки або з перфорацією барабанної перетинки місцеве застосування ципрофлоксацину у вухо призводило до рівнів концентрації ципрофлоксацину у плазмі крові, що не піддаються кількісному визначенню, при межі виявлення 5 нг/мл. У шиншил ципрофлоксацин розподілявся у плазмі та рідині середнього вуха після внутрішньом’язової ін’єкції та всмоктувався у внутрішнє вухо після місцевого застосування у середнє вухо.

Системні фармакокінетичні властивості ципрофлоксацину добре вивчені.

Ципрофлоксацин добре розподіляється у тканинах тіла, з рівнями вмісту у тканинах, як правило, вищими за рівні вмісту у плазмі. Об’єм розподілу у стабільному стані становить 1,7–2,71 л/кг. Зв’язування з білком сироватки становить 16–43%. Період напіввиведення ципрофлоксацину з сироватки крові становить 3–5 годин. Після перорального застосування однократної дози, що коливається від 250 до 750 мг, у дорослих пацієнтів з нормальною функцією нирок 15–50% дози виділяється у сечу у вигляді незміненої лікарської речовини та 10–15% — у вигляді метаболітів протягом 24 годин. Як ципрофлоксацин, так і його чотири первинні метаболіти виділяються у сечу та кал. Нирковий кліренс ципрофлоксацину, як правило, становить 300–479 мл/хв. Приблизно
20–40% дози виводиться з калом у незміненому вигляді та у вигляді метаболітів протягом 5 днів.

Діагнози, при яких застосовують Цілоксан ®