Гепарин — найстаріший антикоагулянт, який використовується в клінічній медицині. Як не парадоксально, гепарин був виявлений Джеєм Макліном у 1916 р. при спробі виділити тромбопластичний фактор. Гепарин — це полісахарид природного походження, що належить до групи глікозаміногліканів (мукополісахаридів). Подальша робота з його вивчення, у кінцевому підсумку, призвела до введення його в клінічне застосування з 1935 р. З тих пір призначення гепарину було вивчено для різних показань до застосування і в вигляді різних модифікацій (Eziafa I. Oduah et al., 2016).
Гепарин є основним лікарським засобом і найбільш широко застосовуваним клінічним антикоагулянтом у світі. Більш нові антикоагулянти, отримані для певного спеціалізованого застосування в більшості медичних призначень, суттєво не витіснили гепарин і антикоагулянти на його основі. Проте в останнє десятиліття підвищується заклопотаність з приводу безпеки застосування Гепарину. Міжнародна гепаринова криза (гепариновий скандал), яка сталася в 2007–2008 рр., була пов’язана з більше ніж 80 випадками летального результату тільки в США. На жаль, більшу частину світових поставок гепарину отримують з одного виду тварин — свиней — і в одній країні — Китаї.
Останній підтип гепарину був схвалений Управлінням з контролю за харчовими продуктами і лікарськими засобами США (FDA) в 2000-х роках.

Система гемостазу

Кров у здорової людини вільно циркулює по артеріях і венах. Нормально функціонуючий ендотелій судин діє як антитромботична поверхня. При небезпечних для здоров’я і життя людини умовах відбувається запуск системи гемостазу, вона відразу ж стає активною (каскад реакцій). Коли стінка кровоносної судини виявляється пошкодженою, тромбоцити і фібрин об’єднуються, щоб запобігти крововиливу. Хоча швидкий гемостаз необхідний для запобігання втраті крові, надмірна кількість тромбів може призвести до серйозних тромботичних ускладнень.
Основним механізмом гемостазу є агрегація тромбоцитів та адгезія (прилипання) до ушкодженої судини. Вторинний гемостаз опосередковується плазмовими факторами коагуляції, які піддаються біохімічному каскаду, що призводить до утворення тромбоцитарних фібринових згустків.
Первинний гемостаз — тромбоцити
Після пошкодження судин тромбоцити прилипають до ендотеліального колагену, утворюючи «пробку тромбоцитів», що зумовлює первинний гемостаз. Фактор фон Віллебранда сприяє адгезії і агрегації тромбоцитів. Активований тромбоцит дегранулює біоактивні речовини, включаючи серотонін, аденозиндифосфат (АДФ) і тромбоксан А2 (TXA2). Серотонін і тромбоксан А2 мають судинозвужувальний ефект. Крім того, активовані тромбоцити (їх рецептори) зв’язуються з фібриногеном таким чином, що утворюється пробка з тромбоцитів (тромбоцитарний тромб). Цей тромб дозволяє активованим факторам згортання крові збиратися на його поверхні, а потім слідує вторинний гемостаз, що включає плазмовий коагуляційний каскад.
Вторинний гемостаз — біохімічні каскадні реакції
Вторинний гемостаз включає каскад біохімічних реакцій. Цей каскад складається з неактивних зимогенів (або проензимів), так званих факторів згортання крові, які активуються сериновими протеазами (тобто фактор X перетворюється на фактор Xa), які потім можуть активувати наступні фактори згортання (тобто фактор Xa активує фактор II з утворенням фактора IIa ), який у кінцевому підсумку перетворює розчинний білок фібриноген на нерозчинний білок фібрин (містить згусток). Існує два традиційних основних вторинних каскадних шляхи коагуляції: внутрішній і зовнішній. Внутрішній шлях, який також називають контактним шляхом, запускається факторами XII і XI. Коли фактор XII контактує з негативно зарядженою поверхнею (фосфоліпіди в місці пошкодження судин), то відбувається локальне підвищення його (фактора) концентрації, який потім автоматично активується до фактора XIIa. Фактор XIIa потім каталізує перетворення прекалікреїну в високомолекулярний кініноген і фактора XI в XIa. Потім ці активації призводять до утворення фактора IXa.
Зовнішній шлях, який також називають шляхом тканинного фактора, є початковим етапом гемостазу. Взаємодія тканинного фактора (TF) з фактором VII (проконвертин) запускає зовнішній шлях згортання крові, утворюючи комплекс TF-VIIa. Альтернативно також може бути ініційований зовнішній шлях, якщо моноцити і клітини гладких м’язів піддаються впливу цитокінів або інших медіаторів запалення. Цей процес також викликає вивільнення тканинного фактора. Як тільки комплекс TF-VIIa сформується, він перетворює фактор IX в фактор X; фактор IXa в фактор Xa відповідно.
Як тільки фактор IXa формується внутрішнім або зовнішнім шляхом, генерується (формується) комплекс тенази, що складається з фактора IXa, фактора VIIIa, кальцію і фосфоліпідів. Цей теназний комплекс активує фактор X. Після утворення теназного комплексу утворюється протромбіназний комплекс, який складається з фактора Ха, фактора Va, іонів кальцію, аніонних тромбоцитарних фосфоліпідів. Хоча один фактор Ха може каталізувати протромбін (фактор II) в тромбін (фактор IIа), ця активація значно прискорюється фактором Va і протромбіназним комплексом в цілому. Тромбін (фактор згортання II) — серинова протеаза, що утворюється в каскаді коагуляції, є найважливішим компонентом системи згортання крові. Тромбін активує різні компоненти шляху коагуляції, такі як тромбоцити, фактори V, VIII і IX, С-реактивний білок, інгібітори фібринолізу для посилення каскаду коагуляції. І найголовніше, тромбін перетворює фібриноген у фібрин, в кінцевому підсумку утворюючи згусток.
Перетворення з розчинного фібриногену в нерозчинний фібрин є кінцевою стадією процесу коагуляції. Фактор XIIIa каталізує зшивання мономерів фібрину, відбувається процес формування стабілізованого фібринового згустку. Паралельно активується фібринолітична система для контролю розміру фібринових згустків. У процесі фібринолізу відбувається розчинення фібрину. Фібриноліз запобігає закупорці кровоносних судин згустками фібрину. Плазмін є ферментом, відповідальним за фібриноліз.
Антитромбін (AT), раніше відомий як антитромбін III, є інгібітором серинових протеаз, який інактивує різні активовані серинові протеази, включаючи фактори IXa, Xa, комплекс TF-VIIa і тромбін. AT ковалентно зв’язується з сериновим залишком серинових протеаз, викликаючи їх інактивацію. Однак у присутності Гепарину або гепарансульфату (ГС) здатність АТ пригнічувати серинові протеази помітно посилюється і в цьому випадку відбувається утворення комплексу гепарин — АТ — тромбін.
Внутрішній і зовнішній шлях раніше розглядалися як незалежні шляхи активації фактору X. Однак у даний час вважається, що зовнішній шлях ініціює (викликає) генерацію тромбіну (фаза ініціації), а внутрішній шлях підсилює генерацію тромбіну (Eziafa I. Oduah et al., 2016).

Фармакодинаміка

Гепарин — антикоагулянт прямої дії. Він зв’язується з антитромбіном III і пригнічує процес згортання крові шляхом інактивації факторів V, VII, ІХ, Х. При цьому нейтралізується цілий ланцюг факторів, які активують згортання крові (калікреїн, ІХА, Ха, ХІа, ХІІа), порушується перехід протромбіну в тромбін. Співвідношення анти-Ха активності до анти-IIа активності різних гепаринів різне. Більш короткі гепаринові ланцюги, що мають низьку молекулярну масу, демонструють вище відношення анти-Ха/анти-IIа. Молекулярна маса гепарину впливає на механізми і шляхи кліренсу і може перешкоджати застосуванню конкретного гепарину у пацієнтів з нирковою недостатністю (Onishi A. et al., 2016).

Фармакокінетика

В організмі Гепарин добре зв’язується з глобулінами, фібриногеном, ліпопротеїнами низької щільності. Печінка і ретикуло-ендотеліальна система є місцем біотрансформації гепарину, однак його метаболізм не вивчений належним чином. Невелика частина незмінного гепарину виводиться з сечею. Гепарин не піддається гемодіалізу. T_½ — 1,5 год. T_½ гепарину з плазми крові збільшується з 60 хв (при введенні дози 100 МО/кг) до 150 хв (при введенні дози 400 МО/кг).

Показання

Гепарин показаний для профілактики і лікування венозних тромбозів і подальшого їх розповсюдження, профілактики післяопераційних глибоких венозних тромбозів і тромбоемболії легеневої артерії, а також для запобігання згортанню крові в артеріальній і серцевій хірургії. У кардіології він використовується для запобігання емболії у пацієнтів з фібриляцією передсердь і в якості додаткової антитромбінової терапії у пацієнтів з нестабільною стенокардією та/або інфарктом міокарда без зубця Q (тобто синдром гострої коронарної артерії без підйому сегмента ST), у пацієнтів, які отримують глікопротеїн (IIb/IIIa) — мембранний білок, який відіграє важливу роль в агрегації тромбоцитів, що є мішенню антитромботичних препаратів. Крім цього, гепарин застосовується для запобігання згортанню крові під час діалізу та хірургічних процедур, сприяючи запобіганню коагуляції при переливанні крові in vitro і в зразках крові, взятих для лабораторних досліджень.
Крім застосування його в якості антикоагулянта, з роками підвищується інтерес до потенційного застосування Гепарину для інших медичних цілей. Ці сфери застосування варіюють від протизапального і протипухлинного лікування до профілактики інфекційних захворювань і застосування в якості наноносіїв для доставки ліків (Eziafa I. Oduah et al., 2016).

Шляхи введення

Гепарин необхідно вводити парентерально, оскільки він не всмоктується через слизову оболонку шлунково-кишкового тракту. Зазвичай його вводять внутрішньовенно або глибоко підшкірно. Дія його настає відразу після внутрішньовенної ін’єкції, але після підшкірної ін’єкції — через 20–60 хв.
Порівняння антикоагулянтів
При виборі антикоагулянтних препаратів важливими факторами є їх вартість, доступність антидотів, шлях введення, безпека та ефективність. Двома іншими критичними факторами є їх терапевтичні показання до застосування та протипоказання.
Гепарини набагато дешевші, ніж прямі інгібітори. Гепарини залишаються препаратами вибору. Шлях введення — ще один важливий фактор, який слід враховувати при виборі антикоагулянта. Гепарини зазвичай застосовуються в терапії венозної тромбоемболії в її гострій фазі.

Висновок

Протягом століть з моменту свого відкриття Гепарин успішно застосовувався і продовжує залишатися одним з антикоагулянтів, які застосовуються найчастіше. На сьогодні існує маса успішних відкриттів щодо розуміння механізмів дії і спектру біологічної активності гепарину. Вченими були продемонстровані нові дані про потенційні шляхи в біоінженерії та синтезі гепарину і гепариноподібних молекул. Усі дослідження були спрямовані на задоволення поточної потреби в безпеці і пом’якшення проблеми нестачі нинішніх поставок гепарину. Незважаючи на масу досягнень у цій сфері, існує величезний спектр напрямків для подальшого вивчення. До деяких з них належать краще розуміння структурно-функціональних зв’язків самої речовини, потенційна диверсифікація речовини для включення її молекули в структуру протипухлинних, протизапальних лікарських засобів та/або впровадження Гепарину в терапію інфекційних захворювань. Модифікація поверхні наночастинок гепарином може також застосовуватися в діагностичних і терапевтичних цілях в онкології. Наномедицина — новий напрямок в медицині, і тут все ще необхідні додаткові дослідження щодо безпеки та ефективності як на доклінічному, так і клінічному рівнях (Eziafa I. Oduah et al., 2016).

Аналоги Гепарин-Індар