Фармакодинаміка.

Механізм дії

Оргалутран^® є антагоністом гонадотропін-рилізинг гормону (ГнРГ), який модулює гіпоталамо-гіпофізарно-гонадальну систему шляхом конкурентного зв’язування з рецепторами ГнРГ у гіпофізі. Унаслідок цього відбувається швидке повне та зворотне пригнічення вивільнення ендогенних гонадотропінів без попередньої стимуляції, як це спостерігається при введенні агоністів ГнРГ. Після багаторазового введення 0,25 мг препарату Оргалутран^® жінкам концентрації ЛГ (лютеїнізуючого гормону), ФСГ (фолікулостимулюючого гормону) та E₂ (естрадіолу) у сироватці крові максимально зменшувались на 74%, 32% і 25% через 4, 16 і 16 годин після ін’єкції відповідно. Рівень гормонів у сироватці крові відновлювався до початкових значень протягом 2 днів після останньої ін’єкції.

Фармакодинамічні ефекти

Середня тривалість лікування препаратом Оргалутран^® у дозі 0,25 мг на добу у пацієнток, які проходять процедуру контрольованої стимуляції яєчників, становить 5 днів. Під час лікування препаратом Оргалутран^® середня частота підвищення рівня ЛГ (> 10 МО/л) з одночасним збільшенням концентрації прогестерону (> 1 нг/мл) становить 0,3–1,2%, що можна порівняти з аналогічним показником агоністів ГнРГ (0,8%). Спостерігалася тенденція до збільшення кількості випадків підвищення концентрації ЛГ і прогестерону у жінок з більш високою масою тіла (> 80 кг), але це не впливало на клінічний результат. Проте, ґрунтуючись на невеликій кількості пацієнтів, які отримували лікування до теперішнього часу, такий вплив не може бути виключений.

У випадку високої оваріальної відповіді, що виникає в результаті високої експозиції гонадотропінів або високої реактивності яєчників, передчасне підвищення ЛГ може спостерігатися раніше 6-го дня стимуляції. Початок лікування препаратом Оргалутран^® на 5-й день стимуляції може попередити таке передчасне підвищення ЛГ без подальшого впливу на клінічний результат.

Клінічна ефективність та безпека

У контрольованих дослідженнях застосування препарату Оргалутран^® із ФСГ при використанні протоколу тривалого застосування агоніста ГнРГ як еталону, лікування за допомогою схеми препаратом Оргалутран^® призводило до більш швидкого росту фолікулів упродовж перших днів стимуляції, але остаточна кількість зростаючих фолікулів була дещо меншою і вони продукувались, в середньому, менше естрадіолу. Така різниця у характері росту фолікулів вимагає, щоб корекція дози ФСГ залежала від кількості і розміру зростаючих фолікулів, а не від концентрації естрадіолу в циркулюючій крові. Аналогічні порівнювальні дослідження корифолітропіну альфа із застосуванням антагоніста ГнРГ або протоколу тривалого застосування агоністів не проводилися.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні показники після багаторазового підшкірного введення препарату Оргалутран^® (ін’єкція 1 раз на добу) подібні до показників після одноразового підшкірного введення. Після багаторазового введення 0,25 мг на добу постійний рівень концентрації у крові приблизно 0,6 нг/мл досягається протягом 2–3 днів.

Фармакокінетичний аналіз свідчить про зворотний взаємозв’язок між масою тіла і концентрацією препарату Оргалутран^® у сироватці крові.

Абсорбція

Протягом перших 1–2 годин (t_max) після одноразового підшкірного введення 0,25 мг препарату Оргалутран^® спостерігається швидке зростання концентрації ганіреліксу у сироватці крові з максимальним значенням (С_max) приблизно 15 нг/мл. Біодоступність препарату Оргалутран^® після підшкірного введення становить приблизно 91%.

Метаболічний профіль

Основним компонентом, сполукою, що є у плазмі крові, є ганірелікс. Ганірелікс є також основною сполукою, що виводиться із сечею. З калом виводяться тільки метаболіти. Метаболіти являють собою невеликі пептидні фрагменти, які утворюються шляхом ферментативного гідролізу ганіреліксу в обмежених ділянках. Метаболічний профіль препарату Оргалутран^® у людей подібний до того, який спостерігався у тварин.

Виведення

Період напіввиведення (t_½) становить близько 13 годин, а кліренс — приблизно 2,4 л/год. Препарат виводиться разом з калом (приблизно 75%) та сечею (приблизно 22%).

Доклінічні дані з безпеки

Доклінічні дані свідчать про відсутність специфічного ризику для людини, виходячи з результатів досліджень з фармакологічної безпеки, токсичності при застосуванні повторних доз та генотоксичності.

Дослідження репродуктивної функції, що проводилися із застосуванням ганіреліксу в дозах від 0,1 до 10 мкг/кг/добу (підшкірно) у щурів і в дозах від 0,1 до 50 мкг/кг/добу (підшкірно) у кролів, продемонстрували підвищення частоти резорбції плода в групах застосування максимальних доз. Тератогенних ефектів не спостерігалося.

Діагнози, при яких застосовують Оргалутран ®