не рекомендується одночасне застосування гепатотоксичних або гематотоксичних ХМАРЗ (наприклад метотрексату).
Активний метаболіт лефлуноміду A771726 має довгий Т_½, який, як правило, становить 1–4 тиж. Можуть виникати серйозні небажані ефекти (наприклад гепатотоксичність, гематотоксичність або алергічні реакції; див. нижче) навіть тоді, коли лікування лефлуномідом було припинено. Таким чином, при виникненні таких токсичних ефектів або з будь-якої іншої причини слід швидко вивести з організму A771726 і провести процедуру виведення. Ця процедура може повторюватися залежно від клінічних потреб.
Процедури виведення та інші рекомендовані дії у разі бажаної або незапланованої вагітності наведено у розділі Застосування у період вагітності або годування грудьми.
Реакції з боку печінки. Повідомлялося про рідкісні випадки тяжкого ураження печінки, у тому числі з летальним наслідком, під час лікування лефлуномідом. Більшість цих випадків виникала протягом перших 6 міс лікування. При цьому часто виявляли одночасне лікування іншими гепатотоксичними лікарськими засобами. Необхідним є суворе дотримання рекомендацій щодо їх одночасного застосування.
Рівні АлАТ (ГПТС) слід перевіряти перед початком застосування лефлуноміду із такою самою регулярністю, як і проведення розгорнутого аналізу крові (1 раз на 2 тиж), протягом перших 6 міс лікування і через кожні 8 тиж після його закінчення.
При підвищенні рівнів АлАТ (ГПТС) в 2–3 рази вище верхньої межі норми слід розглядати можливість зниження дози лефлуноміду з 20 до 10 мг. Рівні АлАТ (ГПТС) необхідно визначати щотижнево. Якщо рівень АлАТ (ГПТС) тривалий час перевищує вдвічі верхню межу норми або якщо виявлено 3-кратне підвищення даного показника, прийом лефлуноміду слід припинити і розпочати процедуру виведення. Після припинення прийому лефлуноміду рекомендується продовжувати моніторинг рівня печінкових ферментів доти, доки дані показники не повернуться до норми.
У зв’язку з можливим виникненням додаткових гепатотоксичних ефектів рекомендується уникати вживання алкоголю під час лікування лефлуномідом.
Оскільки активний метаболіт лефлуноміду A771726 значною мірою зв’язується з білками і виводиться за рахунок печінкового метаболізму і секреції жовчі, передбачається підвищення рівнів A771726 у плазмі крові пацієнтів із гіпопротеїнемією. Лефлуномід протипоказаний пацієнтам з тяжкою формою гіпопротеїнемії або порушенням функції печінки (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Гематологічні реакції. Разом з контролем рівнів АлАТ перед початком лікування лефлуномідом, а також 1 раз на 2 тиж протягом перших 6 міс лікування і 1 раз на 8 тиж після його закінчення слід проводити розгорнутий аналіз крові, включаючи визначення лейкоцитарної формули та кількості тромбоцитів.
У пацієнтів з анемією, лейкопенією та/або тромбоцитопенією, а також у пацієнтів із порушенням функції кісткового мозку або з ризиком пригнічення функції кісткового мозку існує підвищений ризик гематологічних розладів. При виникненні таких ефектів слід розглядати можливість виведення препарату (див. нижче) з метою зниження рівня A771726 у плазмі крові.
У разі виникнення тяжких гематологічних ефектів, включаючи панцитопенію, прийом лефлуноміду та будь-яких мієлосупресивних препаратів слід припинити і розпочинати процедуру виведення лефлуноміду.
Поєднання з іншими способами лікування. Застосування лефлуноміду з протималярійними засобами, які призначають при ревматичних захворюваннях (наприклад з хлорохіном і гідроксихлорохіном), препаратами золота для в/м або перорального прийому, D-пеніциламіном, азатіоприном та іншими імуносупресивними засобами, включаючи α-інгібітори TNF (за винятком метотрексату; див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ) до цього часу не досліджували. Ризик, пов’язаний із комбінованою терапією, особливо при довготривалому лікуванні, невідомий. Оскільки така терапія може призводити до додаткової або навіть взаємопідсилювальної токсичної дії (наприклад гепато- або гематотоксичності), поєднання з іншими ХМАРЗ (наприклад з метотрексатом) не рекомендується.
Застосування терифлунаміду з лефлуномідом не рекомендується, оскільки терифлунамід є метаболітом останнього.
Перехід на інші способи лікування. Оскільки лефлуномід на довгий час залишається в організмі, перехід на інший ХМАРЗ (наприклад метотрексат) без проведення процедури виведення препарату (див. нижче) може підвищити ймовірність додаткових ризиків навіть після тривалого періоду після переходу (кінетична взаємодія, токсичний вплив на органи).
Так само нещодавно перенесене лікування гепатотоксичними або гематотоксичними лікарськими засобами (наприклад метотрексатом) може призводити до посилення побічних реакцій. Таким чином, починати лікування лефлуномідом необхідно після ретельної оцінки користі/ризику, а на початковому етапі після переходу рекомендується ретельний моніторинг стану пацієнта.
Реакції з боку шкіри. У разі виникнення виразкового стоматиту прийом лефлуноміду слід припинити.
Повідомлялося про дуже рідкісні випадки синдрому Стівенса — Джонсона, токсичного епідермального некролізу та DRESS-синдрому у пацієнтів, які лікувалися лефлуномідом. У разі виникнення реакцій з боку шкіри та/або слизових оболонок, які можуть асоціюватися з розвитком вищезазначених реакцій з боку шкіри, прийом лефлуноміду і будь-яких інших лікарських засобів, які, ймовірно, можуть бути пов’язаними з виникненням таких реакцій, слід припинити і негайно розпочати процедуру виведення лефлуноміду. У таких випадках важливе значення має повне виведення препарату. Повторне застосування лефлуноміду у таких хворих протипоказане (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Повідомлялося про випадки пустульозного псоріазу і загострення псоріазу після прийому лефлуноміду. За необхідності може бути розглянуте припинення лікування з урахуванням хвороби пацієнта й анамнезу.
Під час застосування лефлуноміду у пацієнтів можуть виникнути виразки шкіри. Якщо є підозра на виразку шкіри, пов’язану з лефлуномідом, або якщо виразки шкіри не зникають, незважаючи на відповідну терапію, слід розглянути можливість припинення прийому лефлуноміду та застосування процедури повного вимивання препарату. Рішення про відновлення лікування лефлуномідом після виразок шкіри має ґрунтуватися на клінічній оцінці належного загоєння рани.
Інфекційні захворювання. Відомо, що лікарські засоби з імуносупресивними властивостями, подібними до властивостей лефлуноміду, можуть викликати у пацієнтів більшу схильність до інфекційних захворювань, включаючи опортуністичні інфекційні захворювання. Інфекційні захворювання можуть бути більш серйозними і, таким чином, потребувати раннього і інтенсивного лікування. У разі тяжких неконтрольованих інфекційних захворювань може виникнути необхідність у припиненні лікування лефлуномідом і проведенні процедури виведення препарату, яка описується нижче.
Повідомлялося про рідкісні випадки прогресуючої мультифокальної лейкоцеребральної дистрофії у пацієнтів, які отримували лефлуномід разом з іншими імуносупресивними засобами.
Перед початком лікування лефлуномідом всі пацієнти повинні бути обстежені щодо виявлення активного або неактивного (латентного) туберкульозу відповідно до загальноприйнятих рекомендацій. Це може включати історію хвороби, можливі попередні контакти з носіями туберкульозу та/або, якщо необхідно, відповідний огляд (рентген легенів, туберкулінова проба і/або аналіз інтерферон-гами). Лікарі, які призначають препарати, повинні пам’ятати про ризик хибнонегативних результатів туберкулінової шкірної проби, особливо у тяжкохворих пацієнтів або пацієнтів, які страждають на імунодефіцитні захворювання.
За станом пацієнтів, що мають обтяжений анамнез щодо туберкульозу та отримують лефлуномід, слід ретельно спостерігати через ризик реактивації інфекції.
Реакції з боку дихальної системи. Повідомлялося про випадки інтерстиціальної хвороби легень, а також окремі випадки легеневої гіпертензії під час лікування лефлуномідом (див. ПОБІЧНА ДІЯ). Ризик виникнення цих захворювань може бути вищим у пацієнтів, які мають дане захворювання в анамнезі. Інтерстиціальна хвороба легень може мати летальний наслідок, який може розвинутися гостро під час терапії. Такі симптоми з боку легень, як кашель і диспное, можуть бути причиною для припинення терапії і, залежно від ситуації, проведення подальшого обстеження.
Периферичні нейропатії. Випадки периферичних нейропатій були описані у пацієнтів, що застосовували лефлуномід. Більшість випадків закінчувалися покращенням стану пацієнтів після припинення прийому препарату. Однак наслідки периферичних нейропатій можуть бути різними. Зокрема, у деяких пацієнтів прояви нейропатій повністю зникають, а у деяких — відмічено персистуючий перебіг симптомів ускладнення. Ризик появи периферичних нейропатій зростає у пацієнтів віком старше 60 років при одночасному прийомі інших нейротоксичних засобів та у хворих на цукровий діабет. Якщо у пацієнта на фоні прийому лефлуноміду розвинулися ознаки периферичної нейропатії, слід розглянути питання щодо припинення терапії та виконання процедури виведення препарату (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Коліти. Повідомлялося про виникнення колітів, включаючи мікроскопічні коліти, при терапії лефлуномідом. Поява хронічної діареї невідомого ґенезу у пацієнтів на фоні терапії лефлуномідом потребує проведення відповідних діагностичних процедур.
АТ. АТ слід перевіряти перед початком лікування лефлуномідом і періодично після його проведення.
Репродукція (рекомендації для чоловіків). На сьогодні немає доклінічних та клінічних даних, які демонструють ризик токсичної дії на ембріон/плід сперми чоловіків, які застосовують лефлуномід. Однак існування такої ймовірності не виключене. Тому пацієнти чоловічої статі повинні бути попереджені про необхідність застосовування надійної контрацепції під час лікування. Для мінімізації будь-якого ризику чоловікам, які бажають стати батьками, слід розглянути можливість припинення прийому лефлуноміду і подальшого проведення процедури виведення препарату. У будь-якому випадку слід двічі (одразу після припинення прийому препарату та з інтервалом щонайменше 14 діб) визначити концентрацію A771726 у плазмі крові. Якщо обидва рази концентрація A771726 у плазмі крові <0,02 мг/л, а також через 3 міс після припинення терапії лефлуномідом, ризик токсичної дії на плід вважається дуже низьким.
Процедура виведення лефлуноміду. Приймати холестирамін по 8 г 3 рази на добу або 50 г активованого вугілля, подрібненого в порошок, 4 рази на добу. Тривалість процедури повного виведення, як правило, становить 11 діб та може змінюватися залежно від клінічних або лабораторних показників.
Вплив на результати визначення вмісту іонізованого кальцію в плазмі крові.
Під час застосування лефлуноміду та/або терифлуноміду (активний метаболіт лефлуноміду) залежно від аналізатора, що використовується (наприклад, газоаналізатор крові), можуть спостерігатися хибні результати визначення вмісту іонізованого кальцію в плазмі крові у вигляді помилкового зниження даного показника. Таким чином, зниження рівня іонізованого кальцію у пацієнта, який отримує лікування лефлуномідом або терифлуномідом, може не відповідати дійсності. У разі сумнівних результатів дослідження рекомендується визначення концентрації кальцію в плазмі крові (з поправкою на загальний альбумін).
Допоміжні речовини
Лактоза. До складу препарату входить лактоза. Якщо у Вас встановлено непереносимість деяких цукрів, проконсультуйтеся з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб.
Крохмаль кукурудзяний. До складу препарату входить крохмаль кукурудзяний, тому цей лікарський засіб не слід застосовувати у хворих на целіакію (глютенову ентеропатію).
Натрій. Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.
Застосування у період вагітності або годування грудьми
Вагітність. Є підозри на те, що активний метаболіт лефлуноміду А771726 є причиною тяжких дефектів розвитку плода при застосуванні лефлуноміду у період вагітності. Препарат Лефно протипоказаний у період вагітності.
Жінкам репродуктивного віку слід використовувати ефективні засоби контрацепції протягом лікування препаратом та до 2 років після його закінчення (див. Період очікування нижче) або до 11 днів після закінчення лікування (див. Процедура вимивання лефлуноміду нижче).
Пацієнтку слід попередити, що у разі затримки менструації або за наявності інших ознак, що вказують на настання вагітності, вона має негайно повідомити про це лікаря з метою діагностики вагітності. Якщо тест виявиться позитивним, лікар має обговорити із пацієнткою ризики терапії лефлуномідом для плода. Ризик для плода через приймання пацієнткою лефлуноміду можна зменшити за допомогою швидкого зниження рівня активного метаболіту в крові шляхом призначення процедури вимивання лефлуноміду з організму при затримці менструацій.
У невеликому дослідженні за участю жінок, які неочікувано завагітніли під час прийому лефлуноміду протягом не більше ніж трьох тижнів після зачаття та після процедури вимивання препарату, не спостерігалося суттєвих відмінностей у загальній частоті тяжких дефектів розвитку плода порівняно з будь-якою з груп порівняння (у відповідній групі захворювання та у здорових вагітних).
Жінкам, які приймають лефлуномід і бажають завагітніти, рекомендовано виконати одну з процедур вимивання лефлуноміду з метою максимального зменшення можливого токсичного впливу А771726 на плід (цільовий рівень А771726 має бути нижчим за 0,02 мг/л).
Період очікування
Можна очікувати, що концентрація А771726 у плазмі крові буде вище 0,02 мг/л протягом тривалого періоду. Вважається, що його концентрація зменшується до рівня нижче 0,02 мг/л через 2 роки після припинення лікування лефлуномідом. Перший раз визначають концентрацію А771726 у плазмі крові після закінчення дворічного періоду очікування. Повторно концентрація А771726 у плазмі крові визначається як мінімум через 14 днів. Якщо показники концентрації А771726 при обох визначеннях нижче 0,02 мг/л, не очікується тератогенного ризику.
Процедура виведення лефлуноміду.
Після припинення лікування лефлуномідом:
– холестирамін по 8 г перорально 3 рази на добу протягом 11 днів;
– як альтернатива, перорально по 50 г активованого вугілля, подрібненого в порошок, 4 рази на добу протягом 11 днів.
Незалежно від обраного способу елімінації препарату, до моменту запліднення слід двічі, з інтервалом щонайменше 14 днів, перевіряти концентрацію А771726 у плазмі, після чого зачекати із заплідненням протягом 45 днів з моменту, коли в аналізі вперше зафіксована концентрація А771726 нижча 0,02 мг/л.
Жінкам репродуктивного віку слід повідомити, що перед настанням вагітності необхідно перечекати 2 роки після відміни препарату. Якщо період очікування приблизно 2 роки за умов надійної контрацепції визнаний неприйнятним, то необхідно рекомендувати профілактичне проведення процедури вимивання лефлуноміду.
І холестирамін, і активоване вугілля можуть впливати на абсорбцію естрогенів і прогестогенів, тому надійні пероральні протизаплідні засоби не дають 100% гарантії у період процедури вимивання лефлуноміду. Рекомендується використовувати альтернативні методи контрацепції.
Період годування груддю. Дослідження на тваринах свідчать, що лефлуномід і його метаболіти потрапляють у грудне молоко. У зв’язку з цим жінкам, які годують груддю, протипоказаний прийом лефлуноміду.
Вплив на фертильність. Дослідження на тваринах не продемонстрували впливу лефлуноміду на фертильність у осіб жіночої та чоловічої статі. Проте у дослідженнях токсичності повторних доз спостерігалися побічні реакції з боку чоловічої репродуктивної системи.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. У разі виникнення такого побічного ефекту, як запаморочення, може порушитися здатність пацієнта концентрувати увагу та виявляти необхідну реакцію. У подібних випадках пацієнту слід утриматися від керування автомобілем і роботи зі складними механізмами.

Лефно® (Lefno®)

Лефно^® (Lefno^®)