ЗГТ слід застосовувати лише для лікування постменопаузальних порушень, що мають негативний вплив на якість життя. Необхідно ретельно зважувати співвідношення користь/ризик для кожного випадку терапії щонайменше 1 раз на рік. ЗГТ необхідно проводити лише тоді, коли переваги перевищують ризики.

Дані щодо ризиків, пов’язаних із ЗГТ при лікуванні передчасної менопаузи, обмежені. Однак завдяки низькому рівню абсолютного ризику у жінок молодшого віку співвідношення користі та ризиків у таких жінок є більш сприятливим, ніж у жінок старшого віку.

Медичне обстеження/консультація

Перед початком або поновленням ЗГТ слід докладно вивчити анамнез пацієнтки (в тому числі і родинний анамнез) і провести фізикальне обстеження (включаючи дослідження органів малого таза та молочних залоз), беручи до уваги протипоказання, застереження, і періодично повторювати подібні обстеження. Частота і характер цих обстежень повинні ґрунтуватися на існуючих нормах медичної практики з урахуванням індивідуальних особливостей кожної жінки і включати в себе, серед іншого, мамографію. Жінки мають бути проінформовані про необхідність звертати увагу на можливі зміни в молочних залозах та при їх наявності одразу повідомляти свого лікаря.

Якщо пацієнтка страждає на пролактиному, необхідно проводити регулярне медичне обстеження через короткі проміжки часу (включаючи регулярне вимірювання рівня пролактину).

Ситуації, що вимагають нагляду

Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтки, яка в анамнезі або на даний час має одне з нижчезазначених захворювань або вказані стани існували/погіршувалися під час вагітності чи попередньої гормональної терапії (у тому числі і препаратом Прогінова):

лейоміома (міома матки) або ендометріоз;
тромбоемболії в анамнезі або наявність відповідних факторів ризику (див. нижче);
фактори ризику щодо естрогензалежних пухлин (наприклад раку молочної залози І ступеня у пацієнтки);
артеріальна гіпертензія;
діабет (цукровий діабет) з ураженням/без ураження судин;
жовчнокам’яна хвороба;
розлади печінки (у т. ч. аденома печінки);
мігрень або (сильний) головний біль;
системний червоний вовчак;
гіперплазія ендометрія в анамнезі (див. нижче);
фіброзно-кістозна мастопатія;
епілепсія;
астма;
отосклероз;
синдром Дабіна−Джонсона або Ротора;
серповидноклітинна анемія;
ідіопатична жовтяниця вагітних та тяжкий перебіг свербежу вагітних в анамнезі;
тяжке ожиріння;
мала хорея;
спадковий ангіоневротичний набряк.

Стани, що вимагають негайного припинення лікування

Лікування має бути припинене у разі появи протипоказання, а також у таких випадках:

розвиток жовтяниці або печінкової недостатності;
рецидив холестатичної жовтяниці або холестатичного свербежу, що спостерігалися вперше протягом вагітності або при попередньому застосуванні статевих стероїдів;
значне підвищення артеріального тиску;
перша поява головних болів мігренеподібного типу;
часті та незвично сильні головні болі, що виникають вперше, або інші симптоми, що можуть бути продромальними ознаками порушень мозкового кровообігу;
симптоми тромбозу або підозра на них;
порушення чіткості зору та інші подібні розлади;
вагітність.

Можливе синергетичне збільшення ризику тромбозу слід розглядати у жінок, у яких наявні декілька факторів ризику одночасно або один із факторів ризику більш виражений. У такому випадку цей підвищений ризик може бути більшим, ніж при наявності декількох факторів ризику одночасно. ЗГТ не слід призначати у разі негативної оцінки співвідношення користь/ризик.

Гіперплазія ендометрія

Ризик гіперплазії ендометрія та раку ендометрія підвищується при тривалій монотерапії естрогенами (див. розділ «Побічні реакції»). Для зниження такого ризику необхідно поєднувати прийом естрогенів з прогестагенами у жінок, яким не проводили гістеректомію (див. також розділ «Спосіб застосування та дози»).

Протягом перших місяців лікування можливі слабкі кровотечі або періодичні кров’янисті виділення.

У разі частих нерегулярних кровотеч, які є тривалими або повторюваними:

кровотеч, що з’являються після курсу лікування,
кровотеч, що не припиняються після закінчення лікування, має бути встановлено їх причину та проведено біопсію ендометрія з метою виключення злоякісного переродження ендометрія.

Некомпенсована стимуляція естрогенами може призвести до передзлоякісного або злоякісного переродження залишкових осередків ендометріозу. Якщо гістеректомія проводилася з метою хірургічного лікування ендометріозу, рекомендується прийом прогестагенів як доповнення до замісної терапії естрогенами, особливо якщо виявлено залишкові явища ендометріозу.

Після припинення лікування ризик може залишатися підвищеним протягом не менше 10 років.

Рак молочної залози

На підставі плацебо-контрольованого рандомізованого клінічного дослідження «Жіноча ініціатива за здоров’я» (WHI) та епідеміологічних досліджень, включаючи «Дослідження мільйона жінок» (MWS), було виявлено зростання ризику раку молочної залози у жінок, які протягом кількох років приймали естрогени, комбінацію естрогенів і прогестагенів або тиболон у рамках ЗГТ (див. розділ «Побічні реакції»). Ризик розвитку раку молочної залози у жінок, які приймають комбіновану естроген-прогестогенову терапію, проявляється через 3 роки. Через кілька років прийому всі варіанти ЗГТ показують підвищений ризик, який збільшується із тривалістю лікування; але через кілька років (щонайбільше 5 років) після завершення лікування цей ризик повертається до базового рівня, що відповідає окремій віковій категорії.

У дослідженні MWS відносний рівень ризику раку молочної залози при ЗГТ кон’югованими еквінними естрогенами або естрадіолом був вищим при додаванні прогестагенів, при цьому рівень ризику не залежав від типу прогестагену та режиму ЗГТ (безперервний чи послідовний прийом прогестагену). Не було виявлено жодних вказівок на різницю у рівні ризику залежно від різних способів застосування.

У дослідженні WHI, при застосуванні безперервної комбінованої терапії кон’югованими еквінними естрогенами з ацетатом медроксипрогестерону виявляли пухлини молочних залоз, які характеризувалися більшими розмірами та частішим метастазуванням у регіонарні лімфатичні вузли, ніж у групі плацебо.

ЗГТ, зокрема комбіноване лікування естрогенами та прогестагенами, підвищує щільність знімків при мамографічних дослідженнях, що може у деяких випадках негативно впливати на діагностику раку молочної залози.

Венозна тромбоемболія

ЗГТ супроводжується незначним підвищенням відносного ризику венозної тромбоемболії (ВТЕ) (тромбозу глибоких вен або тромбоемболії легеневої артерії). У контрольованому рандомізованому клінічному дослідженні та в епідеміологічних дослідженнях було визначено зростання ризику в 2–3 рази у жінок, які проходили курс лікування, порівняно з жінками, які його не проходили. За оцінками на 1000 жінок, які не отримують терапію вказаними гормональними препаратами, за 5-річний період припадає близько 3 випадків ВТЕ у віковій категорії від 50 до 59 років і 8 випадків у віковій категорії від 60 до 69 років.

Відповідно до такої оцінки на 1000 здорових жінок, які користуватимуться лікарським засобом для ЗГТ протягом 5 років, припадатиме від 2 до 6 додаткових випадків (оптимальний показник = 4) ВТЕ у віковій категорії від 50 до 59 років та від 5 до 15 випадків (оптимальний показник = 9) у віковій категорії від 60 до 69 років. Розвиток ВТЕ є більш вірогідним протягом першого року ЗГТ, ніж у подальшому.

До відомих факторів ВТЕ належать:

відповідна сімейна або особиста схильність;
ожиріння (ІМТ > 30 кг/м²);
системний червоний вовчак (СЧВ);
літній вік;
великі хірургічні втручання;
тривала іммобілізація;
вагітність/післяпологовий період;
рак.

ЗГТ протипоказана, якщо тромбофілічні розлади виявлено у членів сім’ї та/або якщо розлади є тяжкими (наприклад недостатність антитромбіну, протеїну S або протеїну С або комбінація вказаних розладів). Для жінок, які вже приймають постійну антикоагулянтну терапію, слід ретельно зважити користь та ризики застосування ЗГТ.

На даний момент не існує консенсусу щодо потенційної ролі варикозного розширення вен у розвитку ВТЕ.

У пацієнток, які мають ВТЕ в анамнезі або виявлену схильність до розвитку тромбозів (тромбофілію), існує підвищений ризик ВТЕ. ЗГТ може підвищити цей ризик. Існування високої сімейної, особистої схильності до тромбоемболій або повторюваного спонтанного переривання вагітності в анамнезі має бути визначено з метою виключення схильності до розвитку тромбозів. До точної оцінки факторів тромбофілії або до початку лікування антикоагулянтними препаратами ЗГТ таким пацієнткам протипоказана. Для жінок, які вже отримували лікування антикоагулянтами, має бути ретельно зважене співвідношення користь/ризик ЗГТ.

Ризик розвитку ВТЕ може тимчасово підвищуватися внаслідок тривалої іммобілізації, важкої травми або великого хірургічного втручання. Як і для всіх пацієнтів у післяопераційному періоді, слід ретельно проводити профілактику ВТЕ. Якщо після оперативного втручання, зокрема на органах черевної порожнини або ортопедичної операції на нижніх кінцівках, передбачається тривала іммобілізація, слід забезпечити можливість тимчасового переривання ЗГТ на 4–6 тижнів до запланованої операції. ЗГТ може бути продовжена лише після повного відновлення рухової активності жінки.

Якщо ВТЕ розвивається після початку ЗГТ, прийом лікарського засобу слід припинити. Пацієнтки мають бути поінформовані про необхідність негайно повідомляти лікарю про підозру на появу можливих симптомів тромбоемболії (таких як, набряк нижньої кінцівки, що супроводжується болем, раптові болі в ділянці грудної клітки, задишка).

Ішемічна хвороба серця

Результати одного контрольованого рандомізованого клінічного дослідження не показали переваг для серцево-судинної системи ЗГТ із застосуванням комбінації кон’югованих еквінних естрогенів та МПА у безперервному режимі. Результати двох великих клінічних досліджень (дослідження WHI та HERS (Дослідження серця та естроген/прогестинової замісної терапії)) вказують на зростання ризику розвитку захворювань серцево-судинної системи протягом першого року застосування, при цьому не було виявлено переваг для загального стану здоров’я жінок.

Існує мало даних контрольованих рандомізованих досліджень інших лікарських засобів, що використовують для ЗГТ, в яких вивчали вплив на захворювання серцево-судинної системи або летальність.

Комбінована естроген-прогестагенова терапія

Відносний ризик виникнення ішемічної хвороби серця (ІХС) на тлі застосування комбінованої естроген-прогестагенової ЗГТ є дещо підвищеним. Оскільки базовий абсолютний ризик ІХС значною мірою залежить від віку, кількість додаткових випадків ІХС, зумовлених застосуванням естрогенів та прогестагенів, дуже мала у здорових жінок у близькому до менопаузи віці, але буде зростати у старшому віці.

Монотерапія естрогенами

Дані рандомізованих контрольованих досліджень не показали підвищеного ризику ІХС у жінок після гістеректомії, які отримують монотерапію естрогенами.

Гостре порушення мозкового кровообігу

У масштабному рандомізованому клінічному дослідженні (дослідження WHI) було виявлено підвищення ризику гострих порушень мозкового кровообігу (як вторинної кінцевої точки) у здорових жінок при ЗГТ із застосуванням комбінації кон’югованих еквінних естрогенів та МПА у безперервному режимі.

За оцінками на 1000 жінок, яким не призначають ЗГТ, за період 5 років виникає близько 3 випадків гострих порушень мозкового кровообігу у віковій категорії від 50 до 59 років та 11 випадків у віковій категорії від 60 до 69 років. На 1000 жінок, які протягом 5 років приймають комбінацію кон’югованих еквінних естрогенів та МПА, кількість додаткових порушень мозкового кровообігу така: у віковій категорії від 50 до 59 років − від 0 до 3 випадків (оптимальний показник = 1), а у віковій категорії від 60 до 69 років — від 1 до 9 випадків (оптимальний показник = 4).

Рак яєчників

Тривале застосування (щонайменше 5–10 років) естрогенів як монотерапії при ЗГТ жінок, які перенесли гістеректомію, відповідно до численних епідеміологічних досліджень пов’язують із підвищеним ризиком раку яєчників. На даний час не можна встановити, чи довготривале застосування комбінації естрогенів/прогестинів як ЗГТ не пов’язане з іншими ризиками.

Інші стани

Пацієнтки з рідкісною спадковою непереносимістю фруктози, порушенням всмоктування глюкози, галактози або дефіцитом сахарази-ізомальтази, не повинні приймати препарат Прогінова.

Естрогени можуть спричинити затримку рідини в організмі. За пацієнтками, які мають функціональні серцеві або печінкові розлади, слід здійснювати ретельний нагляд. За пацієнтками з термінальною стадією ниркової недостатності також слід ретельно наглядати, оскільки слід очікувати на підвищення концентрації діючої речовини препарату Прогінова у плазмі крові.

Жінки з підвищеним рівнем тригліцеридів плазми крові в анамнезі потребують особливого спостереження протягом ЗГТ естрогенами та естрогенами/прогестинами, оскільки в рамках лікування естрогенами за таких обставин були рідкісні випадки значного підвищення концентрації тригліцеридів у плазмі крові, що спровокувало розвиток панкреатиту.

Естрогени підвищують концентрацію тироксинзв’язуючого глобуліну. Це спричиняє підвищення загальної концентрації гормонів щитовидної залози у плазмі крові (визначаються за допомогою протеїнзв’язаного йоду, рівня T₄ (хроматографічний або радіоімунний аналіз) або рівня T₃ (радіоімунний аналіз)). Всмоктування T₃ знижується, що вказує на збільшення тироксинзв’язуючого глобуліну. Концентрації вільних T₄ та T₃ не змінюються. Концентрації інших зв’язуючих протеїнів можуть збільшуватися у плазмі крові, наприклад транскортину і глобуліну, що зв’язує статеві гормони, що, у свою чергу, призводить до зростання концентрації циркулюючих кортикостероїдів або статевих гормонів. Концентрації інших вільних та біологічно активних гормонів залишаються незміненими. Можуть підвищуватися рівні інших білків плазми крові (ангіотензиноген/субстрат реніну, α1-антитрипсин, церулоплазмін).

Не існує беззаперечних доказів покращення когнітивних властивостей завдяки ЗГТ. Дослідження WHI вказує на зростання ризику деменції у жінок, які отримують ЗГТ із застосуванням комбінації кон’югованих еквінних естрогенів та МПА у безперервному режимі після 65 років. Невідомо, чи дані ризики стосуються також молодших жінок із постменопаузальним синдромом або пов’язані з іншими препаратами ЗГТ.

У жінок, які страждають на спадковий ангіоневротичний набряк, прийом естрогенів може спричинити або погіршити симптоми ангіоневротичного набряку.

Лікування препаратом Прогінова не виявляє контрацептивного ефекту та не захищає від ВІЛ.

Жінкам зі схильністю до хлоазми або з хлоазмою в анамнезі слід звести до мінімуму перебування на відкритому сонці або вплив ультрафіолетового опромінювання.

Відомо, що естрогени сприяють утворенню конкрементів у жовчовидільній системі. У деяких жінок виявляється схильність до розвитку захворювань жовчного міхура протягом періоду прийому естрогенів.

У рідкісних випадках після застосування гормональних речовин, що входять до складу Прогінови, спостерігалися доброякісні та, ще рідше, злоякісні пухлини печінки. В окремих випадках ці пухлини призводили до загрозливої для життя кровотечі у черевній порожнині.

Не було встановлено зв’язку між ЗГТ та розвитком артеріальної гіпертензії. Повідомлялося про незначні підвищення артеріального тиску у жінок, які отримували ЗГТ, але клінічно значимі підвищення спостеригалися рідко. Однак якщо в окремих випадках протягом ЗГТ реєструються стабільно високі цифри артеріального тиску, слід розглянути можливість припинення ЗГТ.

Ретельне спостереження необхідне за пацієнтками з нетяжкими порушеннями функції печінки, включаючи гіпербілірубінемію, таку як синдром Дубіна−Джонсона або синдром Ротора, а також необхідно проводити періодичний контроль показників функції печінки. У разі погіршення показників функції печінки слід припинити ЗГТ.

Хоча ЗГТ може вплинути на периферичну резистентність до інсуліну та толерантність до глюкози, загалом зміна терапії пацієнткам із цукровим діабетом, які отримують ЗГТ, не потрібна. Але протягом ЗГТ необхідний ретельний моніторинг стану здоров’я жінок, хворих на цукровий діабет.

У деяких пацієнток на фоні ЗГТ можуть виникати небажані прояви естрогенної стимуляції, наприклад аномальна маткова кровотеча. Часті або постійні маткові кровотечі протягом лікування є показанням для проведення комплексної оцінки стану ендометрія.

Фіброзні пухлини матки (міоми) можуть збільшуватися у розмірі під впливом естрогенів. Якщо це спостерігається, лікування слід припинити.

Якщо протягом лікування спостерігається повторний розвиток ендометріозу, рекомендується припинити терапію.

Пацієнткам із пролактиномою необхідний ретельний медичний нагляд (включаючи періодичне визначення рівня пролактину).

У рідкісних випадках можуть виникати хлоазми, особливо у жінок із хлоазмою вагітних в анамнезі. Жінкам зі схильністю до хлоазми слід уникати впливу сонячних променів або ультрафіолетового випромінювання під час ЗГТ.

Аналоги Прогінова