агранулоцитоз
Застосування Азапіну може спричинити розвиток агранулоцитозу. Частота агранулоцитозу та коефіцієнт летальності у пацієнтів, у яких розвивається агранулоцитоз, суттєво зменшилися з моменту впровадження моніторінгу за кількістю лейкоцитів та абсолютною кількістю нейтрофілів. Тому нижчезазначені запобіжні заходи є обов’язковими та їх необхідно проводити згідно з офіційними рекомендаціями.
Через ризики, пов’язані із застосуванням лікарського засобу Азапін, його призначення можливе, якщо:
• пацієнти на початковому рівні мають нормальні результати аналізів щодо кількості лейкоцитів (загальна кількість лейкоцитів ≥3500/мм³ (3,5·10⁹/л) та абсолютна кількість нейтрофілів (АКН) ≥2000/мм³ (2,0·10⁹/л))
та
• у пацієнтів обчислення загальної кількості лейкоцитів і абсолютної кількості нейтрофілів (АКН) можна проводити щотижня протягом перших 18 тижнів лікування та принаймні кожні 4 тижні після цього. Моніторинг повинен тривати протягом усього лікування і 4 тижні після повного припинення лікування лікарським засобом Азапін.
Перед початком лікування клозапіном пацієнту слід зробити аналіз крові та зібрати анамнез і провести фізикальний огляд. Пацієнтів з наявністю в анамнезі серцевих захворювань або результатів, що вказують на відхилення у серцево-судинній системі під час медичного обстеження, потрібно направляти до спеціаліста з метою проведення інших досліджень, які повинні включати проведення ЕКГ; пацієнт може отримувати лікування лише тоді, коли очікувана користь від лікування очевидно перевищуватиме ризики. Лікар повинен розглянути необхідність проведення ЕКГ до початку лікування.
Лікарі, які призначають цей лікарський засіб, повинні повністю дотримуватися необхідних заходів безпеки.
До початку лікування лікарі повинні бути впевнені у міру своєї обізнаності у тому, що у пацієнта раніше не спостерігалися небажані гематологічні реакції в результаті застосування клозапіну, що призводили до необхідності припинення прийому лікарського засобу. Рецепт на лікарський засіб не слід видавати на термін довший, ніж інтервал між двома аналізами крові.
У будь-який час при лікуванні Азапіном негайне припинення застосування лікарського засобу є обов’язковим, якщо кількість лейкоцитів є меншою, ніж 3000/мм³ (3,0·10⁹/л), або АКН менша, ніж 1500/мм³ (1,5·10⁹/л). Пацієнтам, яким застосування лікарського засобу Азапін було припинено у зв’язку зі зниженням кількості лейкоцитів або АКН, не слід повторно призначати цей лікарський засіб.
Під час проведення кожної консультації пацієнту, який отримує Азапін, потрібно нагадувати про необхідність негайно зв’язатися з лікарем у разі, якщо у пацієнта починає розвиватися будь-яке інфекційне захворювання. Особливу увагу необхідно приділити скаргам, що стосуються грипоподібного стану, таким як гарячка або біль у горлі, а також іншим ознакам інфекції, які можуть свідчити про розвиток нейтропенії. Пацієнти та особи, які доглядають за ними, повинні бути проінформовані, що у разі появи будь-якого з цих симптомів пацієнтам необхідно негайно провести аналіз крові з підрахунком кількості клітин. Лікарям, які призначають цей лікарський засіб, рекомендується вести облік усіх результатів аналізів крові пацієнта та вживати всіх необхідних заходів для запобігання випадковому повторному призначенню лікарського засобу пацієнтам у майбутньому.
Пацієнтам, які мають в анамнезі первинні порушення з боку кісткового мозку, лікарський засіб слід призначати лише тоді, коли очікуваний ефект від лікування перевищує ризик. Такі пацієнти перед початком лікування лікарським засобом Азапін повинні пройти обстеження у гематолога.
Пацієнтам з низькою кількістю лейкоцитів внаслідок доброякісної етнічної нейтропенії слід приділяти особливу увагу, а лікування лікарським засобом Азапін можна розпочати лише після отримання згоди гематолога.
Моніторинг кількості лейкоцитів та абсолютної кількості нейтрофілів
За 10 днів до початку лікування Азапіном необхідно підрахувати кількість лейкоцитів та лейкоцитарну формулу, щоб впевнитися в тому, що лікарський засіб будуть отримувати тільки пацієнти з нормальними показниками кількості лейкоцитів (≥3,5·10⁹/л [3500/мм³] і абсолютної кількості нейтрофілів (≥2,0·10⁹/л [2000/мм³]). Кількість лейкоцитів і, якщо можливо, абсолютну кількість нейтрофілів потрібно контролювати щотижня протягом перших 18 тижнів, у подальшому – не менше одного разу на місяць протягом усього періоду лікування. Моніторинг повинен тривати протягом усього періоду лікування і 4 тижні після повного припинення застосування лікарського засобу Азапін або до відновлення гематологічних показників. Під час кожного візиту потрібно нагадувати пацієнту про необхідність негайного звернення до лікаря при виникненні перших ознак інфекції, підвищення температури тіла, болю в горлі або інших грипоподібних симптомів. У таких випадках потрібно негайно підрахувати лейкоцитарну формулу крові.
Зниження кількості лейкоцитів та абсолютної кількості нейтрофілів
Якщо під час лікування Азапіном кількість лейкоцитів знижується до 3,5·10⁹/л (3500/мм3) та 3,0·10⁹/л (3000/мм³) або абсолютна кількість нейтрофілів знижується до 2,0·10⁹/л (2000/мм³) та 1,5·10⁹/л (1500/мм³), аналізи гематологічних показників потрібно проводити щонайменше 2 рази на тиждень, поки показники кількості лейкоцитів та АКН пацієнта не стабілізуються до діапазону значень відповідно 3000-3500/мм³ (3,0–3,5·10⁹/л) та 1500–2000/мм³ (1,5–2,0·10⁹/л) або вище.
Під час лікування лікарським засобом Азапін негайне припинення лікування є обов’язковим, якщо кількість лейкоцитів є меншою, ніж 3000/мм³ (3,0·10⁹/л), або АКН менша, ніж 1500/мм³ (1,5·10⁹/л).
Надалі кількість лейкоцитів та лейкоцитарну формулу крові слід підраховувати щодня, а пацієнти повинні знаходитися під ретельним наглядом щодо розвитку грипоподібних симптомів або інших симптомів, що вказують на наявність інфекції. Рекомендується підтвердити значення гематологічних показників шляхом виконання двох аналізів крові протягом двох послідовних днів, проте застосування лікарського засобу Азапін слід припинити після проведення першого аналізу крові.
Після припинення застосування лікарського засобу Азапін аналіз гематологічних показників потрібно проводити до їх відновлення.
Таблиця 1

Кількість клітин крові		Дії, які необхідно виконати
Лейкоцити/мм³ (/л)	АКН/мм³ (/л)	Дії, які необхідно виконати
≥3500 (≥3,5·10⁹)	≥2000 (≥2,0·10⁹)	Продовжити лікування лікарським засобом Азапін
3000–3500 (3,0–3,5·10⁹)	1500–2000 (1,5–2,0·10⁹)	Продовжити лікування лікарським засобом Азапін; проводити аналіз крові 2 рази на тиждень до стабілізації або підвищення гематологічних показників
<3000 (<3,0·10⁹)	<1500 (<1,5·10⁹)	Негайно припинити лікування лікарським засобом Азапін; проводити аналіз крові щодня до повернення гематологічних показників до нормальних значень. Повторно цей лікарський засіб пацієнту призначати не слід

Якщо після відміни лікарського засобу Азапін спостерігається подальше зниження кількості лейкоцитів до рівня нижче 2000/мм³ (2,0·10⁹/л) або АКН нижче 1000/мм³ (1,0·10⁹/л), лікування необхідно проводити під керівництвом досвідченого гематолога.
Переривання курсу терапії з причин, пов’язаних із гематологічними показниками
Пацієнтам, у яких застосування лікарського засобу Азапін було припинено в результаті зниження кількості лейкоцитів або АКН (див. вище), не слід повторно призначати цей лікарський засіб.
Лікарям, які призначають Азапін, рекомендується вести облік усіх результатів аналізів крові пацієнта та вживати всіх необхідних заходів для запобігання випадковому повторному призначенню лікарського засобу таким пацієнтам у майбутньому.
Переривання курсу терапії з причин, не пов’язанихі з гематологічними показниками
Тим пацієнтам, у яких терапія Азапіном, що тривала понад 18 тижнів, була перервана більше ніж на 3 дні, але менше ніж на 4 тижні, показаний щотижневий контроль кількості лейкоцитів протягом додаткових 6 тижнів. За умови, що не відзначається відхилень показників від норми, подальший контроль можна здійснювати не частіше ніж один раз на 4 тижні. Якщо ж терапію Азапіном було припинено на 4 тижні або більше, протягом наступних 18 тижнів лікування необхідний щотижневий контроль, а дозу лікарського засобу потрібно відтитрувати повторно.
Інші запобіжні заходи
Азапін містить лактозу, моногідрат. Пацієнтам з рідкісними спадковими станами непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози–галактози не слід застосовувати цей лікарський засіб.
У разі розвитку еозинофілії рекомендується припинення застосування лікарського засобу Азапін, якщо кількість еозинофілів піднімається вище 3000/мм³ (3,0·10⁹/л); повторно лікування можна розпочати лише після того, як кількість еозинофілів знизиться до рівня нижче 1000/мм³ (1,0·10⁹/л).
У разі розвитку тромбоцитопенії рекомендується припинення застосування лікарського засобу Азапін, якщо кількість тромбоцитів нижче 50000/мм³ (50·10⁹/л).
Серцево-судинні розлади
Під час проведення лікування лікарським засобом Азапін може розвинутися ортостатична гіпотензія з/без синкопе. У рідкісних випадках колапс може бути тяжким та може супроводжуватися зупинкою серця та/або дихання. Такі реакції розвиваються наймовірніше при одночасному застосуванні бензодіазепіну або будь-якого іншого психотропного засобу та на початковому етапі титрування дози у зв’язку зі швидким підвищенням дози лікарського засобу; у дуже рідкісних випадках такі реакції спостерігалися навіть після застосування першої дози лікарського засобу. Отже, на початку лікування лікарським засобом Азапін необхідно проводити ретельне медичне спостереження за пацієнтами. Моніторинг артеріального тиску в положенні пацієнта лежачи та стоячи необхідно проводити протягом перших тижнів лікування пацієнтів з хворобою Паркінсона.
Відомо, що застосування лікарського засобу Азапін пов’язано з підвищеним ризиком розвитку міокардиту, особливо протягом перших двох місяців лікування, але не обмежуючись цим періодом. Іноді міокардит був летальним. У зв’язку із застосуванням лікарського засобу Азапін були також зареєстровані перикардит/перикардіальний випіт та кардіоміопатія; ці повідомлення також включають випадки з летальними наслідками. Розвиток міокардиту або кардіоміопатії слід підозрювати у пацієнтів, які відчувають постійну тахікардію у спокої, особливо в перші два місяці лікування, та/або прискорене серцебиття, аритмію, біль у грудній клітці та інші ознаки і симптоми серцевої недостатності (наприклад нез’ясовану втому, задишку, тахіпное) або симптоми, які імітують інфаркт міокарда. Інші симптоми, що можуть спостерігатися на додаток до вищевказаних симптомів, включають грипоподібні симптоми. Якщо підозрюється розвиток міокардиту або кардіоміопатії, лікування лікарським засобом Азапін слід негайно припинити, а пацієнта потрібно негайно направити до кардіолога.
При застосуванні Азапіну пацієнтам з діагнозом кардіоміопатія існує ризик розвитку недостатності мітрального клапана. Про недостатність мітрального клапана повідомляли у випадках кардіоміопатії, пов’язаних з лікуванням клозапіном. Випадки недостатності мітрального клапана (виявлені на двомірній ехокардіографії (2D-Echo), про які повідомляли під час застосування клозапіну, були легкого або середнього ступеня тяжкості.
Пацієнтам, у яких розвиваються міокардит або кардіоміопатія, індуковані застосуванням клозапіну, не слід повторно призначати лікування лікарським засобом Азапін.
Інфаркт міокарда
Є повідомлення про виникнення інфаркту міокарда, який міг бути летальним. Оцінка причин виникнення у більшості випадків була ускладнена раніше існуючим тяжким захворюванням серця.
Подовження інтервалу Q–T
Як і при застосуванні інших антипсихотичних лікарських засобів, рекомендується проявляти обережність при застосуванні лікарського засобу пацієнтам з відомими серцево-судинними захворюваннями або наявністю в сімейному анамнезі подовження інтервалу Q–T.
Як і при застосуванні інших антипсихотичних лікарських засобів, рекомендується проявляти обережність при призначенні клозапіну разом з лікарськими засобами, які, як відомо, збільшують інтервал Q–Tc.
Цереброваскулярні небажані явища
Підвищення ризику виникнення цереброваскулярних небажаних явищ спостерігалося при застосуванні деяких антипсихотичних засобів. Механізм виникнення цих явищ невідомий. Азапін слід з обережністю застосовувати пацієнтам із факторами ризику розвитку інсульту.
Метаболічні порушення
Атипові антипсихотичні засоби, включаючи Азапін, асоціюються з метаболічними порушеннями, які можуть підвищити ризик виникнення серцево-судинних/ цереброваскулярних порушень. Ці явища можуть включати гіперглікемію, дисліпідемію, збільшення маси тіла.
Гіперглікемія
Були повідомлення про випадки цукрового діабету та тяжкої гіперглікемії, які іноді призводили до кетоацидозу або гіперосмолярної коми, навіть у пацієнтів, які в анамнезі не мали гіперглікемії або цукрового діабету. Не було встановлено причинного зв’язку з клозапіном, хоча у більшості пацієнтів рівні глюкози в крові поверталися до норми після відміни Азапіну. Іноді повторне призначення лікарського засобу супроводжувалося рецидивом гіперглікемії. Дію Азапіну на метаболізм глюкози у пацієнтів із цукровим діабетом, який був раніше, не досліджували. У пацієнтів, які застосовують Азапін та у яких розвивається гіперглікемія з такими симптомами, як полідипсія, поліурія, поліфагія або слабкість, слід розглядати можливість порушення толерантності до глюкози. Для пацієнтів із вираженою гіперглікемією, пов’язаною з лікуванням, слід розглянути можливість припинення застосування Азапіну. Пацієнтам з діагнозом цукровий діабет, які застосовують атипічні антипсихотичні засоби, слід ретельно контролювати рівень глюкози. Пацієнтам із факторами ризику виникнення цукрового діабету (такими як ожиріння, сімейний анамнез), які починають лікування антипсихотичними засобами, слід проводити тестування рівня глюкози у крові натще на початку лікування та періодично протягом лікування. Пацієнтам із симптомами гіперглікемії слід провести тестування рівня глюкози у крові натще.
Дисліпідемія
Небажані явища, пов’язані з показниками ліпідів, спостерігалися у пацієнтів, які отримували атипові антипсихотичні засоби, у тому числі Азапін. Рекомендовано проводити клінічний моніторинг, включаючи оцінку ліпідів, на початку лікування та періодично протягом лікування.
Збільшення маси тіла
Збільшення маси тіла спостерігається у разі застосування лікарського засобу Азапін. Рекомендовано проводити клінічний моніторинг маси тіла.
Під час лікування лікарським засобом Азапін слід ретельно спостерігати за станом пацієнтів з епілепсією в анамнезі, оскільки було зареєстровано появу дозозалежних судом. У таких випадках необхідно зменшити дозу лікарського засобу і, якщо необхідно, розпочати протисудомне лікування.
Пацієнти з існуючими захворюваннями печінки стабільного перебігу можуть отримувати Азапін, але потребують регулярного дослідження показників функції печінки в процесі терапії. У пацієнтів, у яких під час лікування лікарським засобом Азапін розвиваються симптоми можливого порушення функції печінки, такі як нудота, блювання та/або анорексія, потрібно провести дослідження функціональних печінкових проб. У разі, якщо підвищення отриманих значень є клінічно значущим (більш ніж у 3 рази від верхньої межі норми (ВМН)) або якщо розвиваються симптоми жовтяниці, лікування лікарським засобом Азапін слід припинити. Лікування можна відновити тільки тоді, коли показники результатів функціональних печінкових проб повертаються до норми. У таких випадках після повторного застосування лікарського засобу Азапін слід ретельно контролювати печінкову функцію.
Азапін проявляє антихолінергічну активність, що може призвести до розвиту небажаних ефектів у всьому організмі. Ретельний моніторинг необхідний при наявності збільшення передміхурової залози та вузькокутової глаукоми. Імовірно через свої антихолінергічні властивості Азапін може призводити до порушення перистальтики кишечнику різного ступеня тяжкості: від запору до кишкової непрохідності, калової пробки та паралітичної непрохідності кишечнику. Рідко ці випадки можуть бути летальними. Особлива обережність необхідна щодо пацієнтів з наявністю в анамнезі захворювань товстої кишки або хірургічного втручання в нижній частині черевної порожнини, які отримують супутні лікарські засоби, що завідомо можуть стати причиною запору (особливо лікарські засоби з антихолінергічними властивостями, такі як деякі антипсихотичні препарати, антидепресанти та антипаркінсонічні засоби), оскільки такі лікарські засоби можуть погіршити ситуацію. Надзвичайно важливим є визначення та лікування запору.
Під час терапії лікарським засобом Азапін пацієнти можуть відчувати транзиторне підвищення температури тіла вище 38 °С з піком захворюванності у перші 3 тижні лікування. Це підвищення температури, як правило, доброякісне. Іноді це може бути пов’язано зі збільшенням або зменшенням кількості лейкоцитів у крові. Пацієнтів з підвищеною температурою тіла потрібно ретельно обстежити, щоб виключити можливість розвитку інфекції, яка лежить в основі цього явища, або можливість розвитку агранулоцитозу. У пацієнтів з високою температурою тіла слід розглядати можливість розвитку злоякісного нейролептичного синдрому (ЗНС). Якщо даний діагноз підтверджено, застосування лікарського засобу слід негайно припинити та вжити відповідних лікувальних заходів.
Під час лікування клозапіном рідко повідомляли про порушення толерантності до глюкози та/або розвиток чи загострення цукрового діабету. Механізм цього явища на даний час залишається невизначеним. Випадки розвитку тяжкої гіперглікемії, що супроводжувалася кетоацидозом або гіперосмолярною комою, були зареєстровані дуже рідко у пацієнтів з відсутністю в анамнезі гіперглікемії; деякі з цих випадків були летальними. Було встановлено, що припинення застосування клозапіну призводило, головним чином, до зниження порушеної толерантності до глюкози, а повторне призначення лікарського засобу призводило до повторної появи цього явища. Питання про припинення застосування клозапіну слід розглядати для пацієнтів, у яких активне лікування гіперглікемії лікарськими засобами було неефективним.
Оскільки застосування лікарського засобу Азапін може бути пов’язано з розвитком тромбоемболії, іммобілізації пацієнтів слід уникати. При застосуванні антипсихотичних засобів були зареєстровані випадки розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ). Оскільки у пацієнтів, які отримували антипсихотичні лікарські засоби, часто виявляються набуті фактори ризику ВТЕ, всі можливі фактори ризику розвитку ВТЕ потрібно визначити до і під час лікування лікарським засобом Азапін та провести профілактичні заходи щодо цього.
Після раптового припинення застосування клозапіну були зареєстровані гострі реакції відміни лікарського засобу, тому рекомендується поступова відміна лікарського засобу. Якщо є необхідність у раптовому припиненні застосування лікарського засобу (наприклад, через розвиток лейкопенії), за пацієнтом слід ретельно спостерігати щодо повторної появи психотичних симптомів та симптомів, пов’язаних з поновленням холінергічної активності, таких як профузне потовиділення, головний біль, нудота, блювання та діарея.
Застосування пацієнтам віком від 60 років. Розпочинати лікування пацієнтам літнього віку рекомендується з найнижчої дози лікарського засобу (12,5 мг 1 раз на добу у перший день лікування), потім дозу можна збільшувати до 25 мг на добу.
Лікування лікарським засобом Азапін може супроводжуватися появою ортостатичної гіпотензії; також були зареєстровані випадки тахікардії, яка може бути стійкою. Пацієнти віком від 60 років, особливо з ослабленою серцево-судинною системою, можуть бути більш сприйнятливими до цих ефектів.
Пацієнти літнього віку можуть бути також більш сприйнятливими до антихолінергічних ефектів лікарського засобу Азапін, таких як затримка сечі та запор.
Пацієнти віком від 60 років з деменцією. Встановлено, що пацієнти літнього віку з деменцією, які отримують лікування антипсихотичними лікарськими засобами, мають незначний підвищений ризик летального наслідку порівняно з тими пацієнтами, які не отримують лікування. Як фактори ризику у літературних джерелах наведено наявність серцевої аритмії, легеневі захворювання (наприклад пневмонія, з аспірацією або без неї). Наявних даних недостатньо, щоб дати надійну оцінку точної величини ризику; причина підвищеного ризику залишається на даний час невідомою.
Азапін не схвалений для лікування поведінкових розладів, пов’язаних із деменцією, у пацієнтів віком від 60 років.
Застосування у період вагітності і годування груддю.
Вагітність. Щодо клозапіну наявні лише обмежені клінічні дані про вплив препарату на вагітність. При застосуванні лікарського засобу вагітним слід дотримуватися обережності та призначати тільки у разі, коли очікувана користь від лікування перевищує потенційний ризик для плода.
Неонатальна експозиція антипсихотичних лікарських засобів (у тому числі лікарського засобу Азапін) протягом ІІІ триместру вагітності призводить до ризику розвитку небажаних реакцій, включаючи екстрапірамідні симптоми та/або симптоми відміни лікарського засобу, які можуть варіювати за тяжкістю та тривалістю після пологів. Повідомляли про випадки збудження, артеріальної гіпертензії, артеріальної гіпотензії, тремору, сонливості, розладів з боку дихання або розладів харчування. Таким чином, новонароджені повинні знаходитися під ретельним наглядом.
Годування груддю. Жінкам, які отримують лікування лікарським засобом Азапін, не слід годувати груддю.
Жінки репродуктивного віку. У результаті переходу з іншого нейролептика на Азапін можливе відновлення нормальної менструальної функції. Отже, жінки репродуктивного віку повинні користуватися відповідними контрацептивними засобами.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. У зв’язку зі здатністю лікарського засобу Азапін виявляти седативний ефект і знижувати поріг пароксизмів пацієнтам слід уникати керування автомобілем або роботи з механічними пристроями, особливо у перші тижні лікування.

Діагнози, при яких застосовують Азапін