При комбінованій терапії оксаліплатином та 5-фторурацилом / фоліновою кислотою (5-ФУ/ФК) найчастіше спостерігалися гастроінтестинальні побічні ефекти (діарея, нудота, блювання та мукозит), гематологічні розлади (нейтропенія, тромбоцитопенія) і неврологічні синдроми (гостра та дозозалежна сенсорна периферична нейропатія). Ці побічні ефекти загалом частіше спостерігалися і характеризувалися більш тяжким перебігом при комбінації оксаліплатину з 5-ФУ/ФК, ніж при терапії тільки 5-ФУ/ФК.

Побічні ефекти, зазначені в таблиці 1, спостерігалися в ході клінічних досліджень та отримані в результаті постмаркетингового досвіду.

Частота побічних ефектів, зазначених у таблиці 7, визначалась за допомогою таких критеріїв: дуже часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1 000, <1/100), рідко (>1/10 000, <1/1 000), дуже рідко (>1/10 000), невідомо (не можна визначити на основі доступних даних).

Таблиця 1

Системи органів	Частота побічних реакцій
Системи органів	Дуже часто	Часто	Нечасто	Рідко
Лабораторні дослідження	Підвищення рівнів печінкових ферментів Підвищення рівня лужної фосфатази у крові Підвищення рівня білірубіну у крові Підвищення рівня ЛДГ у крові Збільшення маси тіла (при ад’ювантній терапії)	Підвищення рівня креатиніну Втрата маси тіла (при лікуванні метастатичного раку)
Травми, отруєння та процедурні ускладнення		Падіння
З боку крові та лімфатичної системи*	Анемія Нейтропенія Тромбоцитопенія Лейкопенія Лімфопенія	Фебрильна нейтропенія		Імуноалергічна тромбоцитопенія Гемолітична анемія ***
З боку нервової системи*	Периферична сенсорна нейропатія Сенсорні розлади Порушення смаку Головний біль	Запаморочення Неврит рухового нерва Менінгізм		Дизартрія Синдром оборотної задньої лейкоенцефало-патії (СОЗЛ) (див. розділ «Особливі заходи безпеки»)
З боку органів зору		Кон’юнктивіт Розлади зору		Тимчасове зниження гостроти зору Розлади поля зору Оптичний неврит Тимчасова втрата зору, яка проходить після припинення терапії
З боку інших сенсорних органів			Ототоксичність	Глухота
З боку дихальної системи, грудної клітки та середостіння	Диспное Кашель Носова кровотеча	Гикавка Емболія легеневої артерії		Гострі інтерстиціальні захворювання легень, іноді летальні Легеневий фіброз**
Гастроінтести-нальні розлади*	Нудота Діарея Блювання Стоматит / мукозит Біль у животі Запор	Диспепсія Гастроезофаге- альний рефлюкс Шлунково-кишкова кровотеча Ректальна кровотеча	Парез кишечнику Обструкція кишечнику	Коліт, включаючи діарею, спричинену Clostridium difficile, діарея Панкреатит
З боку нирок та сечовидільної системи		Гематурія Дизурія Порушення частоти сечовипускання
З боку шкіри та підшкірної клітковини	Розлади з боку шкіри Алопеція	Ексфоліація шкіри (наприклад долонно-підошовний синдром) Еритематозний висип Висип Гіпергідроз Розлади з боку нігтів
З боку опорно-рухового апарату	Біль у спині	Артралгія Біль у кістках
Розлади метаболізму та харчування	Анорексія Гіперглікемія Гіпокаліємія Гіпернатріємія	Дегідратація Гіпокальціємія	Метаболічний ацидоз
Інфекції та інвазії*	Інфекції	Риніт Інфекції верхніх дихальних шляхів Нейтропенічний сепсис	Сепсис⁺
З боку судин		Кровотеча Гіперемія Тромбофлебіт глибоких вен Артеріальна гіпертензія Тромбоемболія
Загальні розлади та стан місця введення	Підвищена втомлюваність Гарячка⁺⁺⁺ Астенія Біль Реакція у місці ін’єкції⁺⁺⁺⁺
З боку імунної системи*	Алергія / алергічна реакція⁺⁺
Психічні розлади		Депресія Безсоння	Нервозність

* Докладно див. нижче.

** Див. розділ «Особливі заходи безпеки».

*** Мікроангіопатична гемолітична анемія, асоційована з гемолітико-уремічним синдромом (ГУС), або гемолітична анемія з позитивним тестом Кумбса (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

+ Часто спостерігається септична нейтропенія, в тому числі з летальним наслідком.

++ Дуже часті алергії / алергічні реакції, що виникали переважно під час проведення інфузії та іноді завершувалися летально. До частих алергічних реакцій належать шкірний висип (зокрема кропив’янка), кон’юнктивіт та риніт. Анафілактичні реакції, включаючи бронхоспазм, ангіоневротичний набряк, артеріальна гіпотензія, відчуття болю у грудній клітці та анафілактичний шок або анафілактоїдні реакції. Повідомлялося про реакції гіперчутливості сповільненого типу, які виникали через кілька годин або навіть днів після інфузії.

+++ Дуже часто спостерігається підвищення температури тіла, озноб (дрижання) як інфекційного походження (з появою фебрильної нейтропенії або без), так і, можливо, імунологічного походження.

++++ Спостерігалися реакції у місці ін’єкції, в тому числі локалізований біль, почервоніння, набряк та тромбоз. Екстравазація також може спричинити місцевий біль і запалення, які можуть бути тяжкими та призвести до ускладнень, у тому числі й некрозу, особливо при інфузійному введенні оксаліплатину у периферичну вену (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Розлади з боку крові та лімфатичної системи

Таблиця 2

Частота розвитку побічних реакцій у пацієнтів (%), за ступенями

Оксаліплатин у комбінації з 5-ФУ/ФК 85 мг/м² кожні 2 тижні	Лікування метастазів			Ад’ювантна терапія
Оксаліплатин у комбінації з 5-ФУ/ФК 85 мг/м² кожні 2 тижні	Усі ступені	Ступінь 3	Ступінь 4	Усі ступені	Ступінь 3	Ступінь 4
Анемія	82,2	3	< 1	75,6	0,7	0,1
Нейтропенія	71,4	28	14	78,9	28,8	12,3
Тромбоцитопенія	71,6	4	< 1	77,4	1,5	0,2
Фебрильна нейтропенія	5	3,6	1,4	0,7	0,7	0
Нейтропенічний сепсис	1,1	0,7	0,4	1,1	0,6	0,4

Рідко (>1/10 000, <1/1 000): дисеміноване внутрішньосудинне зсідання крові (ДВЗ-синдром), в тому числі з летальним наслідком (див. розділ «Особливості застосування»).

Побічні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (з невідомою частотою): гемолітичний уремічний синдром; аутоімунна панцитопенія; панцитопенія; вторинний лейкоз.

Інфекційні та паразитарні захворювання

Частота розвитку побічних реакцій у пацієнтів (%), за ступенями

Таблиця 3

Оксаліплатин у комбінації з

5-ФУ/ФК 85 мг/м² кожні 2 тижні

Лікування метастазів

Всі ступені

Ад’ювантна терапія Всі ступені

Сепсис (у тому числі нейтропенічний сепсис)

1,5

1,7

Побічні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (з невідомою частотою): септичний шок, у тому числі з летальним наслідком.

Розлади з боку імунної системи

Таблиця 4

Оксаліплатин у комбінації з

5-ФУ/ФК 85 мг/м² кожні 2 тижні

Лікування метастазів

Ад’ювантна терапія

Усі ступені тяжкості

Ступінь 3

Ступінь 4

Всі ступені тяжкості

Ступінь 3

Ступінь 4

Алергічні реакції / алергії

9,1

< 1

10,3

2,3

0,6

Побічні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (з невідомою частотою): реакції гіперчутливості сповільненого типу.

Розлади з боку нервової системи. Неврологічна токсичність оксаліплатину залежить від дози. Вона головним чином проявляється у вигляді сенсорних периферичних нейропатій, для яких характерна дизестезія та/або парестезія кінцівок, що супроводжуються або не супроводжуються судомами, які часто спричинені холодом. Ці симптоми спостерігаються приблизно у 95% пацієнтів, які отримують лікування. Тривалість цих симптомів, регресія яких зазвичай настає між курсами лікування, зростає при збільшенні кількості курсів лікування.

Залежно від тривалості симптомів, таких як біль та/або функціональні порушення (див. розділ «Особливості застосування»), необхідна корекція дози або навіть відміна лікування. Таке функціональне порушення як складність виконання точних рухів є можливим наслідком порушення сенсорних функцій. Ризик виникнення стійких симптомів при застосуванні кумулятивної дози близько 850 мг/м² (тобто 10 курсів) становить приблизно 10%, кумулятивної дози 1 020 мг/м²(тобто 12 курсів) — приблизно 20%.

У більшості випадків спостерігається позитивна динаміка неврологічної симптоматики або повне зникнення симптомів на момент припинення лікування.

Через шість місяців після припинення ад’ювантної терапії колоректального раку у 87% пацієнтів симптоми не спостерігалися або проявлялись у легкій формі. Через 3 роки і більше у близько 3% пацієнтів була виявлена або стійка локалізована парестезія помірного ступеня тяжкості (2,3%), або парестезія, яка може заважати функціональній активності (0,5%).

Повідомлялося про гострі нейросенсорні порушення. Ці симптоми виникають протягом кількох годин після введення препарату, часто у результаті дії холоду. Вони характеризуються минущою парестезією, дизестезією та гіпостезією. Цей гострий синдром фаринголарингеальної дизестезії, частота прояву якого, за оціночними даними, становить 1–2%, характеризується суб’єктивним відчуттям дисфагії або диспное / відчуттям ядухи без жодних об’єктивних ознак респіраторного дистрес-синдрому (не супроводжується ціанозом або гіпоксією), ларингоспазму або бронхоспазму (без стридору або свистячого дихання).

Хоча у таких випадках призначали антигістамінні препарати та бронходилататори, ці симптоми швидко минають, навіть при відсутності лікування. Продовження часу інфузії протягом наступних курсів сприяє зменшенню частоти проявів даного синдрому (див. розділ «Особливості застосування»).

Спостерігалися й інші симптоми: спазми щелеп, м’язовий спазм, мимовільні скорочення м’язів, міоклонуси, розлади координації рухів, порушення ходи, атаксія, порушення рівноваги, стискування глотки або грудної клітки, пригніченість, дискомфорт та біль. Крім того, одночасно або окремо може виникати пошкодження краніальних нервів у вигляді птозу повік, диплопії, афонії, дисфонії, хрипоти, що іноді називають паралічем голосових зв’язок, дизестезії язика або дизартрії, яку іноді називають афазією, невралгії трійчастого нерва, болю в обличчі або очах, зниження гостроти зору, розладів поля зору.

Інші неврологічні симптоми, такі як дизартрія, втрата глибоких сухожильних рефлексів та симптом Лермітта, спостерігалися під час лікування оксаліплатином. Також були поодинокі випадки невриту зорового нерва.

Побічні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (з невідомою частотою): судоми, ішемічні і геморагічні цереброваскулярні порушення. Часто — падіння.

Розлади з боку серця. Побічні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (з невідомою частотою): подовження інтервалу QT, яке може призводити до виникнення шлуночкових аритмій, у тому числі поліморфної шлуночкової тахікардії (torsade de pointes), яка може мати летальний наслідок (див. розділ «Особливості застосування»). Частота невідома — гострий коронарний синдром, включаючи інфаркт міокарда, коронарний артеріоспазм і стенокардію у пацієнтів, які отримували оксаліплатин у поєднанні з 5-FU або бевацизумабом.

Розлади з боку органів дихання, грудної клітки і середостіння. Побічні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (з невідомою частотою): ларингоспазм; пневмонія і бронхопневмонія, в тому числі з летальним наслідком.

Гастроінтестинальні розлади

Таблиця 5

Частота розвитку побічних реакцій у пацієнтів (%), за ступенями

Оксаліплатин у комбінації з 5-ФУ/ФК 85 мг/м² кожні 2 тижні	Лікування метастазів			Ад’ювантна терапія
Оксаліплатин у комбінації з 5-ФУ/ФК 85 мг/м² кожні 2 тижні	Усі ступені	Ступінь 3	Ступінь 4	Усі ступені	Ступінь 3	Ступінь 4
Нудота	69,9	8	< 1	73,7	4,8	0,3
Діарея	60,8	9	2	56,3	8,3	2,5
Блювання	49	6	1	47,2	5,3	0,5
Мукозит / стоматит	39,9	4	< 1	42,1	2,8	0,1

Показане лікування або профілактичний прийом потужних протиблювальних засобів.

Тяжка діарея / блювання можуть призвести до зневоднення, паралітичної непрохідності кишечнику, закупорки кишечнику, гіпокаліємії, метаболічного ацидозу та ниркової недостатності, особливо при комбінованому застосуванні оксаліплатину з 5-фторурацилом.

Побічні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (з невідомою частотою): ішемія кишечнику, в тому числі з летальним наслідком (див. розділ «Особливості застосування»), езофагіт.

Виразки та перфорації шлунково-кишкового тракту, які можуть бути летальними (див. розділ «Особливості застосування»).

Гепатобіліарні розлади. Дуже рідко (≤ 1/10 000): синдром обструкції синусоїдів печінки, відомий також як венооклюзійний печінковий синдром, або патологічні відхилення, пов’язані з ним, які включають пеліоз печінки, вузлову регенеративну гіперплазію та перисинусоїдальний фіброз. Клінічними проявами можуть бути портальна гіпертензія та/або підвищення рівня трансаміназ.

Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини. Побічні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (з невідомою частотою): рабдоміоліз, у тому числі з летальним наслідком (див. розділ «Особливості застосування»).

Розлади з боку нирок та сечовидільної системи. Дуже рідко (≤ 1/10 000): гострий тубулярний некроз, гострий інтерстиційний нефрит і гостра ниркова недостатність.

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини. Побічні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (з невідомою частотою): лейкоцитокластичний васкуліт.

Повідомлення про побічні реакції.

Повідомлення про побічні реакції піcля реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь / ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутність ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Аналоги Оксол