ЗГТ слід розпочинати лише для лікування тих симптомів, характерних для періоду постменопаузи, які серйозно впливають на якість життя. У будь-якому разі слід щонайменше щорічно проводити ретельний аналіз співвідношення користь/ризик. ЗГТ слід продовжувати тільки у тому випадку, коли користь від застосування переважає існуючі ризики.

Існують лише обмежені дані щодо оцінки ризиків ЗГТ при передчасній менопаузі. Оскільки абсолютний ризик виникнення можливих побічних реакцій у жінок молодшого віку нижчий, співвідношення користь/ризик у жінок молодшого віку може бути сприятливішим, ніж у жінок старшого віку.

Медичні дослідження/контрольні дослідження

До початку або відновлення застосування ЗГТ слід ретельно зібрати повний персональний та сімейний анамнез пацієнтки. Об’єктивне обстеження (включаючи гінекологічний огляд та обстеження молочних залоз) повинно проводитися з урахуванням вищевказаних даних, а також протипоказань та застережень щодо застосування цього лікарського засобу. Під час лікування рекомендується проводити регулярні контрольні дослідження, частота та характер яких мають залежати від індивідуальних особливостей кожної жінки.

Жінкам слід пояснити, про які зміни у ділянці молочних залоз вони повинні повідомляти лікаря (див. «Рак молочних залоз» нижче). Дослідження, включаючи такі методи візуалізації, як мамографія, слід проводити відповідно до нормативів сучасної медичної практики з профілактичних заходів та згідно з клінічними потребами кожної жінки.

У деяких пацієнток на фоні ЗГТ можуть з’явитися небажані прояви естрогенної стимуляції, наприклад аномальна маточна кровотеча. Часті або постійні маточні кровотечі протягом лікування є показанням для проведення комплексної оцінки стану ендометрія.

Стани, які вимагають нагляду

Пацієнтка потребує регулярного контролю, якщо в анамнезі або нині в неї спостерігаються один із зазначених нижче станів або захворювань. Також жінка потребує регулярного контролю, якщо протягом вагітності або попереднього гормонального лікування/ЗГТ із застосуванням препарату Клімонорм вона визначала виникнення/погіршення наведених нижче станів або захворювань:

лейоміома (міома матки) або ендометріоз;
фактори ризику виникнення тромбоемболічних порушень (див. нижче);
фактори ризику розвитку естрогенозалежних пухлин, наприклад, раку молочної залози, у родичів першого ступеня;
артеріальна гіпертензія;
цукровий діабет із судинними ускладненнями або без них;
жовчнокам’яна хвороба;
мігрень або (сильний) головний біль;
системний червоний вовчак;
гіперплазія ендометрія в анамнезі (див. нижче);
епілепсія;
астма;
отосклероз;
фіброзно-кістозна мастопатія;
синдром Дабіна−Джонсона або Ротора;
рецидив холестатичної жовтяниці або холестатичного свербежу, що вперше виникли під час вагітності або при попередньому застосуванні стероїдних статевих гормонів;
важке ожиріння;
мала хорея;
спадковий ангіоневротичний набряк;
серповидноклітинна анемія.

Ситуації, що вимагають негайного припинення лікування

Лікування необхідно негайно припинити у разі виникнення будь-якого протипоказання або зазначених нижче станів:

жовтяниця або порушення функції печінки;
значне підвищення артеріального тиску;
поява мігренеподібного головного болю;
вагітність;
рецидив холестатичної жовтяниці або холестатичного свербежу, що вперше виникли під час вагітності або при попередньому застосуванні стероїдних статевих гормонів;
мігрень або часті та незвично сильні головні болі, що виникають вперше або інші симптоми, що можуть бути продромальними ознаками порушень мозкового кровообігу;
симптоми тромбозу або підозра на них;
порушення чіткості зору та інші подібні розлади.

Гіперплазія та рак ендометрія

У жінок з невидаленою маткою ризик виникнення гіперплазії та раку ендометрія підвищується при тривалій монотерапії естрогенами. Залежно від тривалості лікування та дози естрогену (див. розділ «Побічні реакції») спостерігається зростання у 2−12 разів ризику розвитку раку ендометрія у жінок при монотерапії естрогенами порівняно з жінками, які не застосовують ЗГТ. Після завершення лікування цей ризик може залишатися високим протягом щонайменше 10 років. Додатковий циклічний прийом гестагену протягом щонайменше 12 днів на місяць або протягом 28-денного циклу, або безперервне комбіноване лікування естрогеном та гестагеном у жінок з невидаленою маткою компенсує додатковий ризик, який виникає внаслідок проведення монотерапії естрогеном.

Протягом перших місяців лікування можуть спостерігатися проривні кровотечі або кровомазання. У разі, якщо проривні кровотечі або кровомазання з’являються після певного часу проведення терапії або продовжуються після припинення лікування, слід визначити причину їх виникнення, що може включати біопсію ендометрію для виключення наявності злоякісних пухлин ендометрію.

Фіброзні пухлини матки (міоми) можуть збільшуватися у розмірі під впливом естрогенів. Якщо це спостерігається, лікування слід припинити.

Якщо протягом лікування спостерігається розвиток ендометріозу, рекомендується припинити терапію.

Рак молочної залози

Існуючі дані вказують на підвищений ризик виникнення раку молочної залози, який залежить від тривалості застосування у жінок, які застосовують комбінації естрогенів та гестагенів. Можливо, це також стосується і ЗГТ із застосуванням монопрепаратів естрогенів. Левоноргестрел/етинілестрадіол протипоказано застосовувати жінкам, які хворіють або хворіли в минулому на рак молочної залози, оскільки рак молочної залози може бути гормонально чутливим (див. розділ «Протипоказання»).

Епідеміологічні дослідження не виявили послідовного зв’язку між застосуванням комбінованих пероральних контрацептивів (КПК) і ризиком раку молочної залози. Дослідження не показують зв’язку між поточним або минулим застосуванням КПК і ризиком раку молочної залози. Проте в деяких дослідженнях виявлено невелике збільшення ризику раку молочної залози серед тих, хто приймає або нещодавно приймав (менше 6 місяців з моменту останнього застосування) КПК (див. розділ «Побічні реакції»).

Комбінована терапія із застосуванням естрогену та гестагену

Результати рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження «Ініціатива здоров’я жінок» (WHI) та епідеміологічного дослідження вказують на зростання ризику розвитку раку молочної залози у жінок, які в рамках ЗГТ застосовували комбінації естрогенів та гестагенів. Підвищений ризик стає очевидним приблизно через 3 роки (див. розділ «Побічні реакції»).

Монотерапія із застосуванням естрогенів

Результати дослідження WHI не засвідчили підвищення ризику розвитку раку молочної залози у жінок з видаленою маткою при проведенні монотерапії із застосуванням естрогенів. Результати спостережень вказують у більшості випадків на незначно підвищений ризик розвитку раку молочної залози при проведенні монотерапії із застосуванням естрогенів, який був значно нижчим, ніж ризик у жінок, які застосовували комбінацію естрогенів та гестагенів (див. розділ «Побічні реакції»).

Підвищений ризик проявляється через кілька років застосування, проте через кілька (не пізніше, ніж через 5) років після завершення лікування повертається до початкового рівня, що відповідає віку.

ЗГТ, особливо комбіноване лікування естрогеном/гестагеном, підвищує щільність тканин молочної залози, що може негативно впливати на радіологічне діагностування раку молочної залози під час проведення мамографічного дослідження.

Рак яєчників

Рак яєчників виникає набагато рідше, ніж рак молочної залози. При тривалій (не менше 5–10 років) монотерапії естрогенами у жінок в рамках ЗГТ дещо підвищувався ризик розвитку раку яєчників (див. розділ «Побічні реакції»). Результати деяких досліджень, включаючи дослідження WHI, вказують на те, що відповідний ризик у разі довготривалого застосування комбінованої ЗГТ є аналогічним або дещо нижчим (див. розділ «Побічні реакції»).

Венозна тромбоемболія (ВТЕ)

ЗГТ пов’язується з незначним підвищенням ризику виникнення венозної тромбоемболії (ВТЕ) [тромбозу глибоких вен або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА)]. Протягом першого року ЗГТ виникнення ВТЕ є імовірнішим, ніж пізніше (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнтки з відомою тромбофілією мають підвищений ризик виникнення ВТЕ. ЗГТ підвищує цей ризик, а тому є протипоказаною для таких пацієнток (див. розділ «Протипоказання»).

У контрольованому рандомізованому клінічному дослідженні та в епідеміологічних дослідженнях було визначено зростання ризику в 2−3 рази у жінок, які проходили курс ЗГТ, порівняно з жінками, які його не проходили. За оцінками, на 1000 жінок, які не отримують терапію вказаними гормональними препаратами, за 5-річний період виникає близько 3 випадків ВТЕ у віковій категорії від 50 до 59 років і 8 випадків у віковій категорії від 60 до 69 років. Відповідно у 1000 здорових жінок, які користуватимуться лікарським засобом для ЗГТ протягом 5 років, виникатиме від 2 до 6 додаткових випадків (оптимальний показник = 4) ВТЕ у віковій категорії від 50 до 59 років та від 5 до 15 випадків (оптимальний показник = 9) у віковій категорії від 60 до 69 років.

До загальновизнаних факторів ризику розвитку ВТЕ належать: застосування естрогенів, літній вік, великі оперативні втручання, довготривала іммобілізація, значний надлишок маси тіла (ІМТ > 30 кг/м²), вагітність/ післяпологовий період, системний червоний вовчак та рак. Питання про можливу роль варикозного розширення вен у розвитку ВТЕ залишається невизначеним.

Можливе синергетичне збільшення ризику тромбозу слід розглядати, якщо у жінок мають місце декілька факторів ризику одночасно або один із факторів ризику більш виражений. У такому випадку цей підвищений ризик може бути більшим, ніж при наявності декількох факторів ризику одночасно. ЗГТ не слід призначати у разі негативної оцінки співвідношення користь/ризик.

Ризик розвитку ВТЕ може тимчасово підвищуватися внаслідок тривалої іммобілізації, важкої травми або великого хірургічного втручання. Для пацієнтів, які застосовують ЗГТ, як і для всіх пацієнтів після оперативних втручань, необхідно проводити профілактичні заходи щодо запобігання розвитку ВТЕ. Залежно від причини та тривалості іммобілізації слід розглянути тимчасове припинення застосування ЗГТ.

ЗГТ може бути продовжена лише після повного відновлення рухової активності жінки.

У жінок без ВТЕ в анамнезі, але родичі першого ступеня яких у молодому віці хворіли на ВТЕ, слід розглянути питання про проведення скринінгового дослідження тромбофілії. Перед цим необхідно повідомити жінці, що вказане дослідження має обмежену інформативність (ідентифікується лише частина порушень, що можуть призвести до підвищеної схильності до тромбофілії). Якщо встановлено підвищену схильність до утворення тромбів, відомо про випадки тромбозу у родичів або встановлене порушення є серйозним (наприклад, дефіцит антитромбіну, протеїну S та/або C, або має місце комбінація вказаних станів), проведення ЗГТ є протипоказаним.

Жінки, які отримують лікування антикоагулянтами, потребують ретельного аналізу співвідношення користі та ризику застосування ЗГТ.

Якщо ВТЕ розвивається після початку ЗГТ, застосування препарату слід відмінити. Пацієнткам необхідно вказати на те, що вони повинні негайно звернутися до лікаря, якщо помітили можливі симптоми розвитку тромбоемболії (особливо болісний набряк нижніх кінцівок, раптовий біль у ділянці грудної клітини, задишку).

Ішемічна хвороба серця (ІХС)

Результати рандомізованих контрольованих досліджень не продемонстрували, що комбінована ЗГТ із застосуванням естрогенів/гестагенів або монотерапія естрогенами захищають жінок від інфаркту міокарда незалежно від наявності або відсутності у них ІХС.

Результати двох великих клінічних досліджень [дослідження WHI та НЕRS (Дослідження серця та естроген/прогестинової замісної терапії)] вказують на зростання ризику розвитку захворювань серцево-судинної системи протягом першого року їх застосування, при цьому не було виявлено переваг для загального стану здоров’я жінок. Даних контрольованих рандомізованих досліджень інших лікарських засобів, що використовують для ЗГТ, в яких вивчали вплив на захворювання серцево-судинної системи або летальність, недостатньо.

Комбінована терапія із застосуванням естрогенів/гестагенів

Відносний ризик розвитку ІХС при проведенні комбінованої терапії із застосуванням естрогенів/гестагенів є дещо підвищеним. Оскільки вихідний ризик розвитку ІХС значною мірою залежить від віку, кількість випадків що додатково виникають, пов’язаних із ЗГТ із застосуванням естрогенів/гестагенів, у здорових жінок до менопаузного періоду дуже незначна. Проте їх кількість зростає із підвищенням віку.

Монотерапія із застосуванням естрогенів

Результати рандомізованих контрольованих досліджень не вказують на підвищення ризику розвитку ІХС у жінок із видаленою маткою при проведенні монотерапії естрогенами.

Інсульт

Комбіноване лікування із застосуванням естрогенів/гестагенів та монотерапія естрогенами пов’язані з підвищенням ризику виникнення інсульту у 1,5 раза. Відносний ризик не залежить від віку та проміжку часу, який пройшов від початку менопаузи. Оскільки основний ризик виникнення інсульту значною мірою залежить від віку, загальний ризик виникнення інсульту у жінок у разі проведення ЗГТ зростає з віком (див. розділ «Побічні реакції»).

У масштабному рандомізованому клінічному дослідженні (дослідження WНІ) було виявлено зростання ризику гострих порушень мозкового кровообігу (як вторинної кінцевої точки) у здорових жінок при ЗГТ із застосуванням комбінації кон’югованих еквінних естрогенів та медроксипрогестерону ацетату (МПА) у безперервному режимі.

За оцінками у 1000 жінок, яким не призначають ЗГТ, за період у 5 років виникає близько 3 випадків гострих порушень мозкового кровообігу у віковій категорії від 50 до 59 років та 11 випадків у віковій категорії від 60 до 69 років. Серед 1000 жінок, які протягом 5 років будуть приймати комбінацію кон’югованих еквінних естрогенів та МПА, кількість додаткових порушень мозкового кровообігу буде такою: у віковій категорії від 50 до 59 років виникатиме від 0 до 3 випадків (оптимальний показник = 1), а у віковій категорії від 60 до 69 років−від 1 до 9 випадків (оптимальний показник = 4).

Інші стани

Лікування препаратом не має контрацептивного ефекту та не захищає від ВІЛ.

Застосування естрогенів може призводити до затримки рідини. Зважаючи на це, пацієнтки з функціональним порушенням серцевої або ниркової діяльності повинні перебувати під ретельним наглядом. Необхідно пильно стежити за станом пацієнток із термінальною нирковою недостатністю, оскільки очікується, що в цих випадках підвищуються рівні циркулюючих діючих речовин препарату Клімонорм.

У рідкісних випадках можуть виникати хлоазми, особливо у жінок із хлоазмою вагітних в анамнезі. Жінкам зі схильністю до хлоазми, або з хлоазмою в анамнезі слід звести до мінімуму перебування на відкритому сонці або вплив ультрафіолетового опромінювання.

Відомо, що естрогени сприяють утворенню конкрементів у жовчовидільній системі. У деяких жінок виявляється схильність до розвитку захворювань жовчного міхура протягом періоду прийому естрогенів.

У рідкісних випадках після застосування гормональних речовин, таких як ті, що входять до складу препаратів для ЗГТ, спостерігалися доброякісні та, ще рідше, злоякісні пухлини печінки. В окремих випадках ці пухлини призводили до загрозливої для життя кровотечі у черевній порожнині.

Не було встановлено зв’язку між ЗГТ та розвитком артеріальної гіпертензії. Повідомлялося про незначне підвищення артеріального тиску у жінок, які проходили ЗГТ, але клінічно значимі підвищення зустрічаються рідко. Однак, якщо в окремих випадках протягом ЗГТ реєструються стабільні високі цифри артеріального тиску, слід розглянути можливість припинення ЗГТ.

Ретельне спостереження необхідне за пацієнтками з нетяжкими порушеннями функції печінки, включаючи гіпербілірубінемію, таку як синдром Дабіна-Джонсона або синдром Ротора, а також необхідно проводити періодичний контроль показників функції печінки. У разі погіршення показників функції печінки слід припинити ЗГТ. Хоча ЗГТ може вплинути на периферичну резистентність до інсуліну та толерантність до глюкози, загалом зміна терапії пацієнткам із цукровим діабетом, які проходять ЗГТ, не потрібна. Але протягом ЗГТ необхідно проводити ретельний моніторинг стану здоров’я жінок, хворих на цукровий діабет.

Пацієнткам із пролактиномою необхідний ретельний медичний нагляд (включаючи періодичне визначення рівня пролактину).

Жінки із гіпертригліцеридемією в анамнезі потребують особливого спостереження під час монотерапії естрогенами або ЗГТ із застосуванням комбінації естроген/прогестоген, оскільки при монотерапії естрогенами при наявності цього стану були зареєстровані окремі випадки значного зростання рівня тригліцеридів у плазмі крові, що призводить до розвитку панкреатиту.

Естрогени підвищують рівень глобуліну, що зв’язує тироксин, що призводить до зростання циркулюючого загального тиреоїдного гормону, який визначається за допомогою йоду, зв’язаного з білками, рівнем Т4 (хроматографічне розділення або радіоімунологічне дослідження) або рівнем T3 (радіоімунологічне дослідження). Поглинання T3 смолою знижується, що відображає підвищення тироксин-зв’язуючого глобуліну (ТЗГ). Концентрації вільних Т4 і Т3 залишаються без змін. Можуть підвищуватися рівні інших протеїнів у сироватці крові, наприклад, глобуліну, що зв’язує кортикоїди (ГЗК), глобуліну, що зв’язує статеві стероїди (ГЗСC), внаслідок чого зростають концентрації циркулюючих кортикостероїдів та статевих стероїдів відповідно. Концентрації вільних або біологічно активних гормонів залишають без змін. Можуть зростати рівні інших протеїнів у плазмі крові (ангіотензіноген/субстрату реніну, альфа-1-антитрипсину, церулоплазміну).

Відсутні дані щодо покращення когнітивної функції. Проте деякі дані вказують на підвищення ризику можливого розвитку деменції у жінок, які розпочинають безперервну комбіновану ЗГТ або монотерапію естрогенами у віці від 65 років.

У жінок зі спадковим ангіоневротичним набряком екзогенні естрогени можуть індукувати або посилювати симптоми ангіоневротичного набряку.

Інші допоміжні речовини

Пацієнткам з рідкою спадковою непереносимістю фруктози, мальабсорбцією глюкози-галактази або недостатністю сахарози-ізомальтази протипоказаний прийом препарату Клімонорм.

Клімонорм (Klimonorm)