Не приймати лікарський засіб з іншими препаратами, що містять метамізол натрію, парацетамол, кофеїн, фенобарбітал, кодеїн.

Під час терапії лікарським засобом заборонено вживати алкоголь.

Тривале застосування будь-якого знеболювального лікарського засобу для лікування головного болю може призвести до посилення головного болю. Пацієнтів слід поінформувати, що у такому разі їм потрібно звернутися за консультацією до лікаря, а терапію знеболювальним лікарським засобом припинити. Розвиток головного болю, спричиненого надмірною медикаментозною терапією, слід запідозрити у пацієнтів з частим або щоденним головним болем попри регулярне застосування лікарських засобів від головного болю (або через регулярне застосування цих засобів).

Під час застосування лікарського засобу дітям потрібно проводити постійний лікарський контроль (див. розділи «Протипоказання», «Діти»).

Застосування лікарського засобу може впливати на результати аналізів допінг-контролю у спортсменів, на результати лабораторних досліджень щодо вмісту в крові глюкози.

1 таблетка лікарського засобу Пенталгін-ФС містить 1 ммоль (або 23 мг) натрію, що становить 1,15% від рекомендованого ВООЗ максимального добового споживання натрію для дорослої людини (2 г). Пацієнтам, які дотримуються дієти з контрольованим вмістом натрію, слід з обережністю застосовувати цей лікарський засіб.

Лікарський засіб слід приймати у найнижчій ефективній дозі протягом найкоротшого періоду часу, необхідного для контролю симптомів.

Не слід перевищувати рекомендовані дози. У разі передозування слід негайно звернутися до лікаря, навіть якщо пацієнт почуває себе добре, через ризик необоротного ураження печінки (див. розділ «Передозування»).

Лікарський засіб слід застосовувати з обережністю пацієнтам:

літнього віку − може призвести до підвищення частоти побічних реакцій, особливо з боку травної системи;
з наявними алергічними захворюваннями (в т. ч. полінозом) або з попередньою історією цих захворювань, з бронхіальною астмою — підвищується ризик алергічних реакцій;
з порушеннями функцій нирок, із захворюваннями нирок в анамнезі (пієлонефрит, гломерулонефрит);
з порушенням функції печінки (див. розділ «Протипоказання»);
із запальними захворюваннями шлунка та кишечника, включаючи неспецифічний виразковий коліт та хворобу Крона;
з вираженою артеріальною гіпотензією, серцево-судинною недостатністю;
які одночасно застосовують цитостатичні лікарські засоби (тільки під контролем лікаря);
з артритами легкої форми, які приймають аналгетики кожен день, та пацієнтам, які застосовують варфарин або подібні препарати, які мають антикоагулянтний ефект;
при підвищеній чутливості до аналгетиків та НПЗЛЗ, у разі наявності алергічних захворювань, у тому числі в анамнезі (у зв’язку з підвищеним ризиком розвитку анафілактичного шоку у цієї категорії пацієнтів).

Не слід застосовувати лікарський засіб довше встановленого терміну без консультації з лікарем.

Нижче представлена інформація, що властива для діючих речовин лікарського засобу.

Метамізол

Агранулоцитоз

Лікування метамізолом може спричинити агранулоцитоз, який може призвести до летального наслідку (див. розділ «Побічні реакції»). Він може виникнути навіть після попереднього застосування метамізолу без ускладнень.

Агранулоцитоз, індукований метамізолом, є ідіосинкратичною побічною реакцією. Агранулоцитоз не залежить від дози і може виникнути в будь-який час під час лікування, навіть невдовзі після припинення лікування.

Пацієнтам необхідно повідомити до початку лікування про необхідність припинити лікування та негайно звернутися за медичною допомогою у разі появи будь-яких симптомів, що вказують на агранулоцитоз (наприклад, гарячка, озноб, біль у горлі та патологічні зміни слизової оболонки, особливо у роті, носі та горлі або у ділянці статевих органів або анального отвору).

Якщо метамізол застосовують при гарячці, деякі симптоми агранулоцитозу, що розвивається, можуть залишитися непоміченими. Подібним чином симптоми можуть бути замасковані у пацієнтів, які отримують антибіотикотерапію.

При появі ознак і симптомів, що вказують на агранулоцитоз, слід негайно провести загальний аналіз крові (включаючи розгорнутий аналіз крові) і припинити лікування на час очікування результатів. Якщо діагноз підтверджено, лікування поновлювати не можна (див. розділ «Протипоказання»).

Тяжкі шкірні реакції

Тяжкі шкірні реакції, включаючи синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та індуковану лікарськими засобами еозинофілію із системними симптомами (DRESS-синдром), що можуть загрожувати життю або бути летальними, реєструвались при лікуванні метамізолом.

Перед початком терапії лікарським засобом пацієнтів слід поінформувати про ознаки та симптоми тяжких шкірних реакцій та уважно стежити за станом пацієнтів щодо появи характерних симптомів.

Якщо з’являються ознаки та симптоми, що вказують на ці реакції, застосування лікарського засобу слід відмінити та ні в якому разі не починати його повторно (див. розділ «Протипоказання»).

Не застосовувати лікарський засіб для зняття гострого болю у животі (до з’ясування причини). Оскільки метамізол натрію має протизапальні та знеболювальні властивості, він може маскувати ознаки інфекції, симптоми неінфекційних захворювань і ускладнень з больовим синдромом, що може ускладнювати їх діагностику.

Не рекомендується регулярне тривале застосування лікарського засобу через мієлотоксичність метамізолу натрію. Не слід перевищувати рекомендовані дози.

При тривалому застосуванні, а також при застосуванні лікарського засобу у дозах, які значно перевищують рекомендовані терапевтичні дози, можливе посилення проявів побічних реакцій. При застосуванні лікарського засобу більше 3 діб необхідно контролювати показники функції печінки і нирок. Якщо симптоми зберігаються довше 3 днів або, навпаки, стан здоров’я погіршується (виникає гарячка чи ознаки вторинної інфекції), або з’являються небажані явища, необхідно призупинити застосування лікарського засобу та звернутися за консультацією до лікаря щодо його подальшого застосування.

Медикаментозне ураження печінки

У пацієнтів, які застосовували метамізол, спостерігалися випадки медикаментозного ураження печінки, головним чином гепатоцелюлярного характеру, що виникали через кілька днів чи кілька місяців після початку лікування. Ознаки та симптоми захворювання включають підвищення рівня печінкових ферментів у сироватці крові, з жовтяницею або без неї, часто на тлі реакцій гіперчутливості на інші лікарські засоби (наприклад, висип на шкірі, дискразія крові, гарячка та еозинофілія), або супроводжуються ознаками аутоімунного гепатиту. У більшості пацієнтів стан нормалізувався після відміни терапії метамізолом. Однак повідомлялося про окремі випадки прогресування захворювання до гострої печінкової недостатності, що потребувала трансплантації печінки.

Механізм ураження печінки, спричиненого застосуванням метамізолу, чітко не з’ясований, хоча наявні дані свідчать про імуноалергічний механізм.

Пацієнтів слід повідомити про необхідність звернення до лікаря у разі виникнення симптомів, що свідчать про ураження печінки. В такому разі прийом метамізолу слід припинити та провести оцінку функції печінки.

Якщо виникають такі симптоми, як нудота та блювання, гарячка, відчуття втоми, втрата апетиту, забарвлення сечі у темний колір, забарвлення калу у світлий колір, пожовтіння шкіри або білка ока, свербіж, висипання або біль у верхній частині живота, застосування метамізолу слід припинити та обов’язково звернутися до лікаря. Випадки ураження печінки під час лікування метамізолом натрію є дуже рідкісними, але точну частоту розвитку цієї побічної реакції неможливо розрахувати. У деяких пацієнтів спостерігали рецидиви ураження печінки після повторного застосування метамізолу натрію.

Метамізол не можна повторно застосовувати пацієнтам з епізодом ураження печінки, який було зафіксовано під час лікування метамізолом, якщо не було встановлено інших причин ураження печінки.

При застосуванні метамізолу натрію можливий розвиток агранулоцитозу. У зв’язку з цим пацієнтів слід попередити до початку лікування, що при появі підвищення температури нез’ясованого генезу, ознобу, болю у горлі, утрудненого ковтання, кровоточивості ясен, збліднення шкірних покривів, астенії, при розвитку вагініту або проктиту, при появі висипів на шкірі та слизових оболонках застосування лікарського засобу слід негайно припинити та звернутися до лікаря.

У період лікування можливе забарвлення сечі у червоний колір (за рахунок виведення метаболіту метамізолу натрію), що не має клінічного значення.

Фенобарбітал

При застосуванні фенобарбіталу було зареєстровано випадки розвитку небезпечних для життя шкірних реакцій, зокрема синдрому Стівенса-Джонсона або токсичного епідермального некролізу (синдрому Лаєлла). Тому при появі характерних симптомів зазначених вище реакцій (наприклад, прогресивного шкірного висипу, часто з пухирями, та уражень слизової оболонки) застосування лікарського засобу слід припинити і надалі ні в якому разі не застосовувати лікарські засоби, що містять фенобарбітал. Ризик розвитку синдрому Стівенса-Джонсона або синдрому Лаєлла є найбільшим у перші тижні лікування. Рання діагностика та негайне припинення застосування лікарського засобу, який міг спричинити симптоми синдрому Стівенса-Джонсона або токсичного епідермального некролізу, дають змогу досягти найкращих результатів у лікуванні.

Слід уникати тривалого застосування лікарського засобу у зв’язку з можливістю кумуляції фенобарбіталу та розвитку залежності. Для барбітуратів характерний синдром відміни.

З обережністю слід застосовувати лікарський засіб при виразковій хворобі шлунка та дванадцятипалої кишки у стадії ремісії, при порушеннях функції печінки та нирок (див. розділ «Протипоказання»), захворюваннях щитовидної залози (у т. ч. гіпертиреозі, див. розділ «Протипоказання»), захворюваннях сечовивідних шляхів, при гіперкінезах, бронхіальній астмі, хронічних інфекціях дихальних шляхів, при пневмонії, порушеннях дихальної функції, гіпофункції надниркових залоз, гострому та постійному болю, гострій інтоксикації лікарськими засобами, при лікуванні цитостатиками (тільки під контролем лікаря).

Парацетамол

При захворюваннях печінки або нирок перед застосуванням лікарського засобу необхідно порадитися з лікарем (див. розділ «Протипоказання»).

Слід враховувати, що в пацієнтів із захворюваннями печінки збільшується ризик гепатотоксичної дії парацетамолу.

Ризик передозування лікарського засобу вищий у пацієнтів з нециротичним алкогольним ураженням печінки.

Зафіксовано випадки порушення функції печінки/печінкової недостатності у пацієнтів, які мали знижений рівень глутатіону, що може виникати при серйозному виснаженні організму, анорексії, низькому індексі маси тіла, хронічному алкоголізмі або сепсисі.

Повідомлялося про випадки метаболічного ацидозу з високим аніонним проміжком (HAGMA) як наслідок піроглутамінового ацидозу у пацієнтів із тяжкими захворюваннями, такими як тяжка ниркова недостатність та сепсис, або у пацієнтів з недостатнім харчуванням чи за наявності інших причин дефіциту глутатіону (наприклад, хронічний алкоголізм), які лікувалися парацетамолом у терапевтичній дозі протягом тривалого періоду або комбінацією парацетамолу та флуклоксациліну. При підозрі на HAGMA, спричиненого піроглутаміновим ацидозом, рекомендується негайно припинити застосування парацетамолу та проводити ретельний моніторинг за станом пацієнта. Вимірювання рівня 5-оксопроліну в сечі може бути корисним для ідентифікації піроглутамінового ацидозу як основної причини HAGMA у пацієнтів з множинними факторами ризику.

З особливою обережністю слід застосовувати парацетамол пацієнтам зі зневодненням, дефіцитом глутатіону, хронічною недостатністю харчування, порушенням функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації, ШКФ ≤ 50 мл/хв), порушенням функції печінки (див. розділ «Протипоказання»), пацієнтам з масою тіла < 50 кг, у разі супутнього застосування лікарських засобів, які впливають на функцію печінки.

У пацієнтів зі зниженням рівня глутатіону, при прийомі парацетамолу підвищується ризик виникнення метаболічного ацидозу. Симптомами метаболічного ацидозу є глибоке, прискорене чи утруднене дихання, нудота, блювання, втрата апетиту. Слід негайно звернутися до лікаря у разі появи цих симптомів.

Тривале застосування анальгетиків, особливо в комбінації з декількома знеболювальними засобами, може призвести до незворотного ураження нирок з ризиком розвитку ниркової недостатності (анальгетична нефропатія).

Препарат може впливати на результати визначення вмісту в крові глюкози, сечової кислоти.

Кодеїн

Застосування лікарського засобу під час гострого нападу астми протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Кодеїн слід застосовувати з обережністю або зменшити дозу препарату при лікуванні астми та зниженні респіраторного резерву. Необхідно уникати застосування кодеїну під час гострого нападу астми (див. розділ «Протипоказання»). Кодеїн слід застосовувати з обережністю пацієнтам зі зниженою функцією нирок або печінки, із захворюваннями жовчного міхура (зокрема жовчнокам’яною хворобою), із наявністю в анамнезі зловживання наркотиками, при порушеннях дихальної функції та астмі в анамнезі.

Слід зменшити дозу кодеїну ослабленим пацієнтам, пацієнтам з артеріальною гіпотензією (див. розділ «Протипоказання»), гіпотиреозом, гіпертрофією передміхурової залози; гіпофункцією надниркових залоз (наприклад, із хворобою Аддісона); для пацієнтів із нирковою недостатністю (див. розділ «Протипоказання»), із запальними захворюваннями кишечнику, включаючи неспецифічний виразковий коліт та хворобу Крона (кодеїн знижує перистальтику, підвищує тонус та сегментацію кишечнику та може підвищувати тиск у товстій кишці) (див. розділ «Протипоказання»), зі стриктурою уретри, судомними станами, пацієнтам у шоковому стані, міастенією gravis. Слід зменшити дозу кодеїну для пацієнтів із нирковою недостатністю. Кодеїн слід застосовувати з обережністю при застосуванні лікарського засобу пацієнтам із захворюваннями нирок в анамнезі (пієлонефрит, гломерулонефрит); пацієнтам, які нещодавно перенесли хірургічні втручання на кишечнику (через можливе зниження моторики шлунково-кишкового тракту) або сечових шляхах (такі пацієнти більш схильні до затримки сечовипускання, спричиненої безпосередньо спазмом уретрального сфінктера та запором внаслідок застосування кодеїну). Кодеїн слід застосовувати з обережністю пацієнтам з феохромоцитомою (опіоїди можуть стимулювати вивільнення катехоламіну шляхом індукції вивільнення ендогенного гістаміну).

У пацієнтів, які можуть мати фізичну залежність, припинення лікування слід проводити поступово, щоб уникнути прискорення розвитку симптомів синдрому відміни.

Метаболізм за участі CYP2D6

Кодеїн перетворюється на його активний метаболіт — морфін — у печінці з участю ферменту CYP2D6. Якщо пацієнт має дефіцит цього ферменту або якщо у пацієнта CYP2D6 повністю відсутній, адекватний знеболювальний ефект не буде отриманий. До 7% кавказького населення може мати цю особливість метаболізму з участю CYP2D6. Однак, якщо пацієнт має надшвидкий метаболізм з участю CYP2D6, існує підвищений ризик розвитку побічних ефектів — симптомів опіоїдної токсичності — навіть при застосуванні звичайних доз. У таких пацієнтів перетворення кодеїну у морфін швидко призводить до встановлення більш високого рівня морфіну в сироватці крові, ніж очікувалося.

Загальні симптоми опіоїдної токсичності: сплутаність свідомості, сонливість, поверхневе дихання, звужені зіниці, нудота, блювання, запор, відсутність апетиту. У тяжких випадках можливі симптоми циркуляторної та дихальної депресії, які можуть бути небезпечними і дуже рідко летальними.

Дані про поширеність надшвидких метаболізаторів з участю CYP2D6 в різних популяціях наведені нижче:

Популяція	Поширення,%
Африканці/ефіопи	29
Афроамериканці	3,4–6,5
Монголоїди	1,2–2
Кавказці	3,6–6,5
Греки	6
Угорці	1,9
Північні європейці	1–2

Післяопераційне застосування дітям

Існують повідомлення про те, що застосування кодеїну дітям після тонзилектомії та/або аденоїдектомії задля запобігання виникненню обструктивного апное під час сну зрідка призводило до життєво небезпечних побічних явищ, у т. ч. з летальними наслідками (див. розділ «Протипоказання»). Всі діти отримували дози кодеїну у відповідному діапазоні доз. Однак є свідчення того, що ці діти були або ультрашвидкими, або екстенсивними метаболізаторами кодеїну.

Діти зі скомпрометованою дихальною функцією

Застосування кодеїну протипоказано дітям, у яких дихальна функція може бути скомпрометована нервово-м’язовими порушеннями, тяжкими серцевими або респіраторними захворюваннями, інфекціями верхніх дихальних шляхів або легенів, мультитравмами або масштабними хірургічними втручаннями. Ці фактори можуть посилити симптоми токсичності морфіну.

Пацієнтам із захворюваннями жовчовивідних шляхів (зокрема із жовчнокам’яною хворобою) слід уникати застосування опіоїдних аналгетиків або застосовувати їх у комбінації зі спазмолітиками.

Ризик розвитку серотонінового синдрому

Повідомляли про випадки серотонінового синдрому у пацієнтів, які приймали опіоїди, особливо у разі одночасного застосування з іншими серотонінергічними лікарськими засобами, включаючи СІЗЗС, ІЗЗСН, трициклічні антидепресанти, інгібітори МАО (див. розділ «Протипоказання»). Якщо супутнє лікування опіоїдами є клінічно обгрунтованим, рекомендується проводити відповідне медичне спостереження за станом пацієнта.

Застосування петидину і, можливо, інших опіоїдних аналгетиків пацієнтами, які приймають інгібітори MAO, може бути пов’язане з дуже тяжкими реакціями, іноді — з летальним наслідком. Якщо застосування кодеїну пацієнтам, які приймають інгібітори MAO, є життєво необхідним, слід припинити застосування інгібіторів МАО за 14 днів до початку лікування кодеїном (див. розділи «Протипоказання», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Ризик, пов’язаний із одночасним застосуванням седативних лікарських засобів, таких як бензодіазепіни або лікарські засоби з дією, подібною до дії бензодіазепінів

Супутнє застосування кодеїну і седативних лікарських засобів, таких як бензодіазепіни або лікарські засоби з дією, подібною до дії бензодіазепінів, може призвести до седації, пригнічення дихання, коми та летального наслідку (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Тому призначення кодеїну у комбінації з седативними засобами можливе лише у разі відсутності альтернативних варіантів лікування. Якщо одночасне застосування кодеїну і седативних лікарських засобів є необхідним, слід застосовувати найнижчі ефективні дози, а тривалість лікування повинна бути якомога коротшою. Під час супутньої терапії потрібно контролювати стан пацієнта. Пацієнтів, які отримують супутню терапію, та осіб, які за ними доглядають, слід проінформувати про симптоми пригнічення дихання та седації.

Слід уникати застосування алкоголю під час лікування кодеїном.

У пацієнтів літнього віку метаболізм та елімінація кодеїну можуть відбуватися повільніше (див. розділ « Спосіб застосування та дози»).

Опіоїдні аналгетики знижують слиновиділення, що може спричинити розвиток карієсу та кандидамікозу слизової оболонки ротової порожнини.

Регулярне чи тривале застосування кодеїну може призвести до розвитку психічної та фізичної залежності. Кодеїн слід застосовувати з обережністю пацієнтам зі зловживанням психоактивними речовинами (у тому числі в анамнезі) або психічними захворюваннями (див. розділ «Протипоказання»). Неправильне застосування кодеїну може призвести до передозування та/або летального наслідку (див. розділ «Передозування»).

Застосування кодеїну потребує регулярної оцінки лікарем співвідношення користь/ризик.

Кофеїн

Під час застосування лікарського засобу не рекомендується надмірне вживання чаю, кави, інших тонізуючих напоїв, алкоголю, а також застосування лікарських засобів, що містять кофеїн, оскільки це може спричинити посилення побічних ефектів кофеїну, таких як запаморочення, підвищена збудливість, безсоння, неспокій, почуття тривоги, роздратованість, головний біль, порушення з боку ШКТ, тахікардія.

У випадку тривалого застосування препарату можливий розвиток медикаментозної залежності. Раптове припинення лікування призводить до посилення гальмування ЦНС (сонливість, депресія).

Дія препарату значною мірою залежить від типу нервової системи та може проявлятися як збудженням, так і гальмуванням вищої нервової діяльності.

Кофеїн може стати причиною хибного підвищення сечової кислоти у крові, що визначається методом Bittner.

Кофеїн може підвищувати рівень 5-гідроксиіндолоцтової кислоти (5-HIAA), ванілілмигдалевої кислоти (VMA) та катехоламінів у сечі, що може призвести до хибнопозитивних результатів діагностики феохромоцитоми та нейробластоми.

З обережністю застосовувати препарат пацієнтам із виразковою хворобою шлунка і дванадцятипалої кишки в анамнезі.

У разі передозування слід негайно звернутися до лікаря через ризик ураження печінки, навіть якщо пацієнт почуває себе добре.

Діагнози, при яких застосовують Пенталгін-ФС