карбамазепін слід призначати лише під медичним наглядом, тільки після оцінки співвідношення користь/ризик та за умови ретельного моніторингу пацієнтів із серцевими, печінковими або нирковими порушеннями, побічними гематологічними реакціями на інші лікарські засоби в анамнезі та пацієнтів із перерваними курсами терапії карбамазепіном.
Рекомендується проведення загального аналізу сечі та визначення рівня азоту сечовини в крові на початку і з певною періодичністю під час терапії.
Карбамазепін проявляє легку антихолінергічну активність, тому пацієнтів із підвищеним внутрішньоочним тиском слід попередити та проконсультувати щодо можливих факторів ризику.
Слід пам’ятати про можливу активацію прихованого психозу, а у пацієнтів літнього віку – про можливість тривожного збудження та активацію сплутаності свідомості.
Лікарський засіб зазвичай неефективний при абсансах (малих епілептичних нападах) та міоклонічних нападах. Окремі випадки свідчать про те, що посилення нападів можливе у пацієнтів з атиповими абсансами.
Гематологічні ефекти. Із застосуванням лікарського засобу пов’язують розвиток агранулоцитозу та апластичної анемії. Однак у зв’язку з тим, що такі стани виникають дуже рідко, важко оцінити значущість ризику. Відомо, що сумарний ризик розвитку агранулоцитозу у загальній популяції, яка не отримувала лікування карбамазепіном, досягав 4,7 випадки на 1 млн населення на рік, а апластичної анемії – 2 випадки на 1 млн населення на рік.
Пацієнтів потрібно проінформувати про ранні ознаки токсичності та симптоми можливих гематологічних порушень, а також про симптоми дерматологічних та печінкових реакцій. Пацієнтів слід попередити, що у випадку появи таких реакцій як жар, ангіна, шкірні висипання, виразки у ротовій порожнині, синці, які легко виникають, крапчасті крововиливи або геморагічна пурпура слід негайно звернутися до лікаря.
Якщо кількість лейкоцитів або тромбоцитів під час терапії значно знижується, необхідно спостерігати за станом пацієнта та контролювати показники загального аналізу крові. Терапію карбамазепіном необхідно припинити, якщо у пацієнта розвивається лейкопенія, яка є серйозною, прогресуючою або супроводжується клінічними проявами, наприклад гарячкою або болем у горлі. Застосування лікарського засобу слід припинити при появі ознак пригнічення функції кісткового мозку.
Періодично або часто відзначається тимчасове або стійке зниження кількості тромбоцитів або лейкоцитів у зв’язку з прийомом карбамазепіну. Однак для більшості цих випадків підтверджена їх тимчасовість і вони не свідчать про розвиток апластичної анемії або агранулоцитозу. До початку терапії та періодично під час її проведення слід здійснювати аналіз крові, включаючи визначення кількості тромбоцитів (а також, можливо, кількості ретикулоцитів та рівня гемоглобіну).
Серйозні дерматологічні реакції. Серйозні дерматологічні реакції, які включають токсичний епідермальний некроліз (ТЕН) або синдром Лаєлла та синдром Стівенса-Джонсона (ССД), при застосуванні карбамазепіну виникають дуже рідко. Пацієнти зі серйозними дерматологічними реакціями потребують госпіталізації, оскільки ці стани можуть загрожувати життю та мати летальний характер. Більшість випадків розвитку ССД/ТЕН відзначаються протягом перших кількох місяців лікування карбамазепіном. При розвитку ознак та симптомів, що свідчать про серйозні дерматологічні реакції (наприклад, ССД, синдром Лаєлла/ТЕН), прийом карбамазепіну слід негайно припинити та призначити альтернативну терапію.
Фармакогеноміка.
З’являється все більше свідчень про вплив різних алелів HLA на схильність пацієнта до виникнення побічних реакцій, пов’язаних з імунною системою.
Зв’язок із (HLA)-В*1502
Ретроспективні дослідження у пацієнтів-китайців етнічної групи Хан продемонстрували виражену кореляцію між шкірними реакціями ССД/ТЕН, пов’язаними з карбамазепіном, та наявністю у цих пацієнтів людського лейкоцитарного антигену (HLA), алелі (HLA)-В*1502. Більша частота повідомлень про розвиток ССД (швидше рідко, ніж дуже рідко) характерна для деяких країн Азії (наприклад, Тайвань, Малайзія та Філіппіни), де серед населення переважає алель (HLA)-В*1502. Кількість носіїв цієї алелі серед населення Азії становить понад 15% на Філіппінах, у Таїланді, Гонконгу та Малайзії, приблизно 10% – у Тайвані, майже 4% – у Північному Китаї, приблизно від 2 до 4% – у Південній Азії (включаючи Індію) і менше 1% – у Японії та Кореї. Поширення алелі (HLA)-В*1502 є незначним серед європейських, африканських народів, серед корінного населення Америки та латиноамериканського населення.
У пацієнтів, які розглядаються як такі, що генетично належать до груп ризику, перед початком застосування лікарського засобу слід проводити тестування на наявність алелі (HLA)-В*1502. В разі, якщо аналіз пацієнта на наявність алелі (HLA)-В*1502 дає позитивний результат, лікування препаратом розпочинати не слід, окрім випадків, коли відсутні інші варіанти терапевтичного лікування. Пацієнти, які пройшли обстеження та отримали негативний результат щодо (HLA)-B*1502, мають низький ризик розвитку ССД, хоча дуже рідко такі реакції можуть ще траплятися.
Дотепер через відсутність даних точно невідомо, чи у всіх осіб південно-східного азійського походження існують ризики.
Алель (HLA)-В*1502 може бути фактором ризику розвитку ССД/ТЕН у пацієнтів-китайців, які отримують інші протиепілептичні засоби, що можуть бути пов’язані із виникненням ССД/ТЕН. Таким чином, слід уникати застосування інших лікарських засобів, які можуть бути пов’язані з виникненням ССД/ТЕН, пацієнтам, які мають алель (HLA)-В*1502, якщо можна застосовувати іншу, альтернативну терапію. Зазвичай не проводять генетичний скринінг пацієнтів тих національностей, у представників яких низький коефіцієнт алелі (HLA)-В*1502 та у випадках, коли хворі вже отримують карбамазепін, оскільки ризик виникнення ССД/ТЕН значно обмежений першими кількома місяцями, незалежно від наявності у генах пацієнта алелі (HLA)-В*1502.
У пацієнтів європеоїдної раси зв’язок між алелью (HLA)-B*1502 та виникненням ССД відсутній.
Зв’язок із HLA-А*3101
Лейкоцитарний антиген людини може бути фактором ризику розвитку серйозних дерматологічних реакцій, таких як ССД, ТЕН, медикаментозне висипання з еозинофілією та системними симптомами (DRESS), гострий генералізований екзантематозний пустульоз (AGEP), макулопапульозне висипання. Якщо аналіз виявляє наявність алелі HLA-А*3101, то від застосування лікарського засобу слід утриматися.
Обмеження генетичного скринінгу
Результати генетичного скринінгу не повинні заміняти відповідний клінічний нагляд та лікування пацієнтів. Роль у виникненні цих тяжких шкірних побічних реакцій відіграють інші можливі фактори, такі як дозування протиепілептичного засобу, дотримання режиму терапії, супутня терапія. Вплив інших захворювань та рівень моніторингу шкірних порушень не вивчали.
Інші дерматологічні реакції.
Можливий також розвиток скороминущих та таких, що не загрожують здоров’ю, легких дерматологічних реакцій, наприклад ізольованої макулярної або макулопапульозної екзантеми. Зазвичай вони минають через кілька днів або тижнів як при постійному дозуванні, так і після зниження дози. Оскільки ранні ознаки більш серйозних дерматологічних реакцій може бути дуже складно відрізнити від легких скороминучих реакцій, пацієнт повинен перебувати під пильним наглядом, щоб негайно припинити застосування лікарського засобу у разі, якщо з його продовженням реакція погіршиться.
Наявність у пацієнта алелі HLA-А* 3101 пов’язано з виникненням менш серйозних небажаних реакцій на карбамазепін з боку шкіри, таких як синдром підвищеної чутливості до протисудомних засобів або незначні висипання (макулопапульозні висипання). Однак не було встановлено, що наявність (HLA)-В*1502 може свідчити про ризик виникнення вищезазначених шкірних реакцій.
Підвищена чутливість. Карбамазепін може спровокувати розвиток реакцій підвищеної чутливості, включаючи медикаментозні висипання з еозинофілією та системними симптомами (DRESS), множинні реакції підвищеної чутливості повільного типу з гарячкою, висипанням, васкулітом, лімфаденопатією, псевдолімфомою, артралгією, лейкопенією, еозинофілією, гепатоспленомегалією, зміненими показниками функції печінки та синдромом зникнення жовчних протоків (включаючи руйнування та зникнення внутрішньожовчних протоків), які можуть проявлятися у різних комбінаціях. Також можливий вплив на інші органи (легені, нирки, підшлункову залозу, міокард, товстий кишечник).
Наявність у пацієнта алелі HLA-А* 3101 пов’язано з виникненням менш серйозних небажаних реакцій на карбамазепін з боку шкіри, таких як синдром підвищеної чутливості до протисудомних засобів або незначні висипання (макулопапульозні висипання).
Пацієнтів із реакціями підвищеної чутливості на карбамазепін потрібно проінформувати про те, що приблизно 25−30 % таких пацієнтів також можуть мати реакції підвищеної чутливості на окскарбазепін.
При застосуванні карбамазепіну та фенітоїну можливий розвиток перехресної підвищеної чутливості.
При появі ознак та симптомів, що вказують на підвищену чутливість, застосування лікарського засобу слід негайно припинити.
Напади. Карбамазепін слід з обережністю застосовувати пацієнтам зі змішаними нападами, які включають абсанси (типові або нетипові). За таких обставин карбамазепін може провокувати напади. У разі провокування нападів застосування лікарського засобу слід негайно припинити.
Підвищення частоти нападів можливе під час переходу від пероральних форм лікарського засобу до супозиторіїв.
Функція печінки. Упродовж терапії лікарським засобом необхідно проводити оцінку функції печінки на початковому рівні та періодичну оцінку цієї функції протягом терапії, особливо у пацієнтів із захворюваннями печінки в анамнезі та у пацієнтів літнього віку. Пацієнтам при загостренні порушень функції печінки або пацієнтам з активною фазою захворювання печінки необхідно негайно припинити прийом лікарського засобу.
Деякі показники лабораторних аналізів, за допомогою яких оцінюють функціональний стан печінки, у пацієнтів, які приймають карбамазепін, можуть виходити за межі норми, зокрема гамма-глутамілтрансфераза (ГГТ). Це, імовірно, відбувається через індукцію печінкових ферментів. Індукція ферментів може також призводити до помірного підвищення рівня ЛФ. Таке підвищення функціональної активності печінкового метаболізму не є показанням для відміни карбамазепіну.
Тяжкі реакції з боку печінки через застосування карбамазепіну спостерігаються дуже рідко. У разі виникнення ознак і симптомів печінкової дисфункції або активного захворювання печінки необхідно терміново обстежити пацієнта, а застосування препарату призупинити до отримання результатів обстеження.
Функція нирок. Рекомендується проводити оцінку функції нирок та визначення рівня азоту сечовини крові на початку та періодично протягом курсу терапії.
Гіпонатріємія. Відомі випадки розвитку гіпонатріємії при застосуванні карбамазепіну. У пацієнтів з уже існуючими порушеннями функції нирок, які пов’язані зі зниженим рівнем натрію, або у пацієнтів із супутнім застосуванням лікарських засобів, які знижують рівень натрію (такими як діуретики, лікарські засоби, які асоціюються з неадекватною секрецією антидіуретичного гормону), перед лікуванням слід виміряти рівень натрію в крові. Далі слід вимірювати кожні 2 тижні, потім – з інтервалом в один місяць протягом перших трьох місяців лікування або згідно з клінічною необхідністю. Це стосується насамперед пацієнтів літнього віку. У даному випадку слід обмежувати вживання води.
Гіпотиреоз. Карбамазепін може знижувати концентрацію гормонів щитовидної залози, у зв’язку з цим необхідне збільшення дози замісної терапії гормонами щитовидної залози для пацієнтів із гіпотиреозом.
Антихолінергічні ефекти. Лікарський засіб проявляє помірну антихолінергічну активність. Таким чином, пацієнти з підвищеним внутрішньоочним тиском та затримкою сечі повинні перебувати під пильним наглядом під час терапії.
Психічні ефекти. Слід пам’ятати про імовірність активізації латентного психозу, а у пацієнтів літнього віку – сплутаності свідомості або збудженості.
Суїцидальні думки та поведінка. Було зареєстровано кілька свідчень про суїцидальні думки і поведінку у пацієнтів, які отримували протиепілептичні лікарські засоби. Метааналіз даних, отриманих у процесі плацебо-контрольованих досліджень протиепілептичних препаратів, також показав невелике підвищення ризику появи суїцидальних думок і поведінки. Механізм виникнення такого ризику невідомий, а доступні дані не виключають підвищення ризику суїцидальних думок і поведінки при застосуванні карбамазепіну. Тому пацієнтів необхідно перевірити на наявність суїцидальних думок та поведінки і, якщо потрібно, призначити відповідне лікування. Пацієнтам (та особам, які доглядають за пацієнтами) слід рекомендувати звернутися до лікаря у разі появи ознак суїцидальних думок та поведінки.
Ендокринні ефекти. Внаслідок індукції ферментів печінки карбамазепін може стати причиною зниження терапевтичного ефекту препаратів естрогену та/або прогестерону. Це може призвести до зниження ефективності контрацепції, рецидиву симптомів або проривних кровотеч чи кров’яних виділень. Пацієнтки, які приймають карбамазепін і для яких гормональна контрацепція є необхідною, повинні отримувати лікарський засіб, що містить не менше 50 мкг естрогену, або для таких пацієнток слід розглянути можливість використання альтернативних негормональних методів контрацепції.
Моніторинг рівня лікарського засобу у плазмі крові. Незважаючи на те, що кореляція між дозуванням та рівнем карбамазепіну у плазмі крові, а також між рівнем карбамазепіну у плазмі крові та клінічною ефективністю і переносимістю лікарського засобу недостовірна, моніторинг його рівня у плазмі крові може бути доцільним у таких випадках: при раптовому підвищенні частоти нападів, перевірці комплаєнсу пацієнта, у період вагітності, у разі лікування дітей та підлітків, при підозрі на порушення абсорбції, при підозрюваній токсичності та при застосуванні більше одного лікарського засобу.
Зниження дози та відміна лікарського засобу. Раптова відміна лікарського засобу може спровокувати напади, тому карбамазепін слід відміняти поступово протягом 6 місяців. За необхідності раптової відміни карбамазепіну, пацієнтам з епілепсією перехід на новий протиепілептичний препарат слід здійснювати на тлі терапії відповідним лікарським засобом (наприклад, діазепам внутрішньовенно, ректально або фенітоїн внутрішньовенно).
Важлива інформація про допоміжні речовини.
Цей лікарський засіб містить сполуки натрію, тому слід бути обережним при застосуванні його пацієнтам, які застосовують натрійконтрольовану дієту.
Застосування у період вагітності і годування груддю.
У тварин пероральне застосування карбамазепіну спричиняло розвиток дефектів.
У дітей, матері яких страждають на епілепсію, відзначається схильність до порушень внутрішньоутробного розвитку, у тому числі вроджених вад розвитку. Повідомлялося про імовірність того, що карбамазепін, як і більшість протиепілептичних засобів, підвищує частоту даних порушень, однак переконливі докази у рамках контрольованих досліджень монотерапії карбамазепіном відсутні. Також повідомлялося про асоційовані із застосуванням карбамазепіну порушення внутрішньоутробного розвитку та вроджені вади розвитку, у тому числі про щілину хребта та інші вроджені аномалії, наприклад щелепно-лицьові дефекти, кардіоваскулярні вади розвитку, гіпоспадію, та аномалії розвитку різних систем організму.
Слід мати на увазі наступні дані.
Застосування карбамазепіну вагітним жінкам, хворим на епілепсію, потребує особливої уваги.
Якщо жінка, яка отримує карбамазепін, завагітніла, планує вагітність або у період вагітності з’являється необхідність застосування лікарського засобу, слід ретельно зважити потенційну користь застосування лікарського засобу і можливий ризик (особливо у I триместрі вагітності).
Жінкам репродуктивного віку за можливості карбамазепін слід призначати як монотерапію.
Рекомендується призначати мінімальні ефективні дози та здійснювати моніторинг рівня карбамазепіну у плазмі крові.
Пацієнток потрібно поінформувати про можливість підвищення ризику розвитку вроджених вад та слід надавати їм можливість антенатального скринінгу.
У період вагітності не слід переривати ефективну протиепілептичну терапію, оскільки загострення захворювання загрожуватиме здоров’ю як матері, так і дитини.
Спостереження та профілактика. Відомо, що у період вагітності можливий розвиток недостатності фолієвої кислоти. Протиепілептичні лікарські засоби можуть підвищувати рівень недостатності фолієвої кислоти, тому рекомендується додаткове призначення фолієвої кислоти перед та у період вагітності.
Новонароджені. З метою профілактики порушень згортання крові у новонароджених рекомендовано призначати вітамін К1 матерям протягом останніх тижнів вагітності та новонародженим дітям.
Відомі кілька випадків судом та/або пригнічення дихання у новонароджених, кілька випадків блювання, діареї та/або поганого апетиту у новонароджених, які пов’язують із прийомом препарату та інших протисудомних препаратів.
Період годування груддю. Карбамазепін проникає у грудне молоко (25−60% концентрації у плазмі крові). Переваги грудного вигодування з віддаленою імовірністю розвитку побічних ефектів у немовляти слід ретельно зважити. Матері, які отримують карбамазепін, можуть годувати груддю за тієї умови, що немовля знаходиться під наглядом щодо розвитку можливих побічних реакцій (наприклад, надмірної сонливості, алергічних шкірних реакцій).
Фертильність. Дуже рідко повідомлялося про випадки порушення фертильності у чоловіків та/або про відхилення від норми показників сперматогенезу.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Здатність пацієнта, який приймає карбамазепін, до швидкої реакції (особливо на початку терапії або у період підбору дози) може бути порушена внаслідок виникнення запаморочення і сонливості, тому при керуванні автомобілем або роботі з іншими механізмами пацієнту слід бути обережним.

Діагнози, при яких застосовують Карбамазепін-Дарниця