Фармакодинаміка.

Механізм дії

Препарат Сімбринза^® містить два активні компоненти: бринзоламід та бримонідину тартрат. Ці два компоненти знижують внутрішньоочний тиск (ВОТ) у пацієнтів з відкритокутовою глаукомою (ВКГ) та підвищеним очним тиском (ПОТ) шляхом пригнічення продукування внутрішньоочної рідини, хоча механізм їхньої дії різний.

Бринзоламід діє шляхом пригнічення ферменту карбоангідрази (СА-ІІ) у циліарному відрізку ока, зменшуючи утворення іонів бікарбонату з подальшим зниженням транспортування натрію та рідини через циліарний відрізок, що призводить до зменшення вироблення внутрішньоочної рідини. Бримонідин, альфа-2-адренергічний агоніст, пригнічує утворення аденілатциклази та вироблення внутрішньоочної рідини, яке обумовлено цАМФ. Крім того, застосування бримонідину призводить до поліпшення увеосклерального відтоку внутрішньоочної рідини.

Фармакодинамічна дія

Клінічна ефективність та безпека

Середньодобові показники зниження ВОТ при застосуванні препарату Сімбринза^® 2 рази на день становили 8 мм рт. ст. у ході 6-місячного контрольованого клінічного дослідження механізму розподілення компонентів, у якому брали участь 560 пацієнтів з відкритокутовою глаукомою (включаючи псевдоексфоліативну або синдром диспергування пігменту) та/або очною гіпертензією, у яких, на думку дослідника, недостатньо контролювався ВОТ при застосуванні монотерапії або декількох лікарських засобів для зниження ВОТ та які мали середньодобові вихідні показники ВОТ 26 мм рт. ст. У всіх пацієнтів під час контрольних обстежень протягом дослідження спостерігалося статистично більш значне зниження середнього добового ВОТ при застосуванні препарату Сімбринза^® порівняно з таким при застосуванні бринзоламіду у дозі 10 мг/мл або бримонідину 2 мг/мл 2 рази на день (див. рисунок нижче).

Середні показники зміни ВОТ (мм рт. ст.)

Зміна середніх^а добових показників ВОТ порівняно з вихідними показниками (09:00, + 2 години, + 7 годин) (мм рт. ст.) — дослідження механізму розподілу компонентів

^а Середньоквадратичні значення, отримані зі статистичної моделі, що включає в себе клініку, де проводилося дослідження, вихідний показник ВОТ о 9:00 та корельовані показники ВОТ у одного пацієнта.

Всі відмінності у лікуванні (Сімбринза^® порівняно з окремими компонентами) були статистично значимими з р = 0,0001 або менше.

Середні зниження ВОТ порівняно з вихідними показниками при кожному контрольному обстеженні пацієнтів, яким застосовували препарат Сімбринза^®, були вищими (6–9 мм рт. ст.), ніж під час монотерапії бринзоламідом (5–7 мм рт. ст.) або бримонідином (4–7 мм рт. ст.). Середні показники зниження ВОТ у відсотках після застосування препарату Сімбринза^® становили 23–34%. Відсоток пацієнтів, у яких ВОТ становив менше 18 мм рт. ст., був більшим у групі, де застосовували препарат Сімбринза^®, порівняно з групою пацієнтів, яким застосовували бринзоламід, під час 11-ти з 12-ти обстежень упродовж 6-ти місяців та більшим, ніж у групі пацієнтів, яким застосовували бримонідин, під час усіх 12 контрольних обстежень протягом 6-го місяця. На 3-му місяці дослідження частка пацієнтів, у яких ВОТ був менше 18 мм рт. ст., становила 68,8% у групі, де застосовували препарат Сімбринза^®, 42,3% — у групі пацієнтів, яким застосовували бринзоламід, та 44,0% — у групі пацієнтів, яким застосовували бримонідин, у часовій точці + 2 години (час, що відповідає піку ранкової ефективності) при перевірці первинної ефективності.

У ході контрольованого 6-місячного клінічного дослідження ефективності, до якого було залучено 890 пацієнтів з відкритокутовою глаукомою (включаючи псевдоексфоліативну або синдром диспергування пігменту) та/або очною гіпертензією, у яких, на думку дослідника, недостатньо контролювався ВОТ при монотерапії або у разі застосування декількох лікарських засобів для зниження ВОТ та які мали середньодобові вихідні показники ВОТ 26–27 мм рт. ст. під час всіх контрольних візитів протягом дослідження, спостерігали відповідну ефективність препарату Сімбринза^® порівняно з одночасним застосуванням бринзоламіду 10 мг/мл + бримонідину 2 мг/мл (табл.1).

Таблиця 1

Порівняння зміни середньодобових показників ВОТ (мм рт. ст.) з вихідними показниками — дослідження відповідної ефективності

^аСередньоквадратичні значення, отримані зі статистичної моделі, що включає в себе клініку, де проводилося дослідження, вихідний показник ВОТ о 9:00 та корельовані показники ВОТ у одного пацієнта.

При кожному контрольному обстеженні у пацієнтів, яким застосовували препарат Сімбринза^® або супутньо окремі його компоненти, середні показники зниження ВОТ порівняно з вихідними значеннями, виявилися подібними (7–10 мм рт. ст.). Середні показники зниження ВОТ після застосування препарату Сімбринза^® знаходились у діапазоні від 25 до 37%. Під час дослідження протягом усіх контрольних обстежень відсоток пацієнтів, у яких ВОТ становив менше 18 мм рт. ст., був подібним у групі пацієнтів, яким застосовували препарат Сімбринза^®, та у тих, кому застосовували бримонідин та бринзоламід, у тих самих часових точках протягом 6-ти місяців дослідження. На 3-му місяці дослідження відсоток пацієнтів, у яких ВОТ було менше 18 мм рт. ст., становив 71,6% у обох групах у часовій точці + 2 години (час, що відповідає піку ранкової ефективності) при перевірці первинної ефективності.

Застосування дітям

Європейське агентство з медичних продуктів не вимагає виконання зобов’язань надавати результати досліджень препарату Сімбринза^® у всіх підгрупах пацієнтів дитячого віку при лікуванні глаукоми та очної гіпертензії (див. розділ «Спосіб застосування та дози» щодо інформації про застосування дітям).

Фармакокінетика.

Абсорбція

Після місцевого застосування в око бринзоламід абсорбується крізь рогівку. Він також всмоктується у системний кровотік, де в еритроцитах міцно зв’язується з карбоангідразою. Концентрація цього компонента у плазмі крові дуже низька. Період напіввиведення у людини триває довше (більше 100 днів) через зв’язування з карбоангідразою в еритроцитах.

Бримонідин швидко абсорбується в око після місцевого застосування. У кролів максимальна концентрація речовини в оці у більшості випадків досягалася менше ніж за 1 годину після застосування. Максимальна концентрація у плазмі крові людини становить < 1 нг/мл та досягається протягом < 1 год. Рівень речовини у плазмі зменшується протягом періоду напіввиведення, що становить приблизно 2–3 години. При тривалому застосуванні речовина не накопичується в організмі.

У результаті клінічного дослідження місцевого застосування в око, де порівнювали системну фармакокінетичну дію препарату Сімбринза^® у дозуванні 2 або 3 рази на день та окрему дію бринзоламіду або бримонідину у тому ж режимі дозування, рівноважна концентрація бринзоламіду у цільній крові та фармакокінетика N-дезетилбринзоламіду були подібними як при застосуванні комбінованого препарату, так і при застосуванні бринзоламіду окремо. Так само, фармакокінетика рівноважної концентрації бримонідину у плазмі при застосуванні комбінованого препарату була подібна до такої, що спостерігалася при застосуванні бримонідину окремо, за винятком групи пацієнтів, де застосовували препарат Сімбринза^® 2 рази на день, у якій AUC_{0–12 годин} була приблизно на 25% менша, ніж при застосуванні бримонідину 2 рази на день окремо.

Розподіл

Результати досліджень у кролів показали, що максимальна концентрація бринзоламіду в оці після місцевого застосування спостерігається у тканинах передньої частини ока, таких як рогівка, кон’юнктива, внутрішньоочна рідина, райдужна оболонка та циліарне тіло. Утримування речовини у тканинах ока є тривалим через зв’язування з карбоангідразою. Бринзоламід помірно зв’язується з білками плазми крові людини (близько 60%).

Бримонідин демонструє афінність до пігментних структур ока, особливо до райдужної оболонки та циліарного тіла, завдяки відомим властивостям зв’язуватися з меланіном. Однак дані клінічних та доклінічних досліджень щодо безпеки застосування підтвердили, що бримонідин добре переноситься та є безпечним при тривалому застосуванні.

Біотрансформація

Бринзоламід метаболізується в печінці за допомогою ізоферментів цитохрому Р 450, зокрема CYP3А4, CYP2А6, CYP2В6, CYP2С8 та CYP2С9. Первинним метаболітом є N-дезетилбринзоламід, наступні продукти метаболізму — N-дезметоксипропіл та О-дезметил, а також аналог N-пропіонової кислоти, яка утворюється при окисленні N-пропілової бічної ланки О-дезметилбринзоламіду. Бринзоламід та N-дезетилбринзоламід у концентрації, що у 100 разів перевищує максимальний рівень у системному кровотоці, не пригнічують ізоферменти цитохрому Р 450.

Бримонідин активно метаболізується за допомогою альдегідоксидази з утворенням 2-оксобримонідину, 3-оксобримонідину та 2,3-діоксобримонідину (основні метаболіти). Також спостерігається окислювальне розчеплення імідазольного кільця до 5-бромо-6-гуанідино-хіноксаліну.

Виведення

Бринзоламід виводиться переважно із сечею у незміненому вигляді. У людини кількість бринзоламіду та N-дезетилбринзоламіду, що виводиться з сечею, становить 60% та 6% від дози відповідно. Дослідження на щурах демонструють також, що невелика кількість (приблизно 30%) виводиться з жовчю, переважно у вигляді метаболітів.

Бримонідин виводиться переважно із сечею у вигляді метаболітів. У щурів та мавп частина метаболітів, що виводяться із сечею, становить 60–75% дози при пероральному або внутрішньовенному введенні.

Лінійність/нелінійність

Фармакокінетика бринзоламіду є нелінійною через насичене зв’язування з карбоангідразою у крові та різних тканинах. Рівноважна концентрація речовини не збільшується пропорційно до збільшення дози. І навпаки, бримонідин демонструє лінійну фармакокінетику в межах терапевтичного діапазону дозування.

Співвідношення фармакокінетичних/фармакодинамічних властивостей

Препарат Сімбринза^® призначений для місцевого застосування в око. Оцінити вплив на око людини при застосуванні ефективних доз неможливо. Співвідношення фармакокінетичних/фармакодинамічних властивостей у людини з метою зниження ВОТ не встановлювалося.

Застосування окремим групам пацієнтів

Досліджень дії препарату Сімбринза^® залежно від віку, раси, а також при порушенні функції нирок та печінки не проводилось. Результати дослідження застосування бринзоламіду японцям порівняно з представниками інших національностей продемонстрували подібні фармакокінетичні властивості в обох групах пацієнтів. Дослідження бринзоламіду за участю пацієнтів з порушенням функції нирок продемонстрували 1,6–2,8-кратне підвищення системного впливу бринзоламіду та N-дезетилбринзоламіду у пацієнтів з порушенням функції нирок середнього ступеня порівняно з впливом у пацієнтів з нормально функціонуючими нирками. Таке підвищення рівноважної концентрації в еритроцитах речовин, пов’язаних з бринзоламідом, не пригнічувало активність карбоангідрази в еритроцитах до рівнів, що асоціюються з виникненням побічних ефектів системного характеру. Однак комбінований препарат не рекомендується застосовувати пацієнтам з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 30 мл/хв).

С_макс, AUC та період напіввиведення бримонідину є подібними у пацієнтів літнього (> 65 років) та молодого віку. Вплив порушення функції нирок та печінки на фармакокінетичні властивості системного характеру бримонідину не оцінювали. Зважаючи на низьку системну дію бримонідину після місцевого застосування в око, очікується, що зміни у плазмі не будуть клінічно значимі.

Застосування дітям

Фармакокінетичні властивості системного характеру бринзоламіду та бримонідину при застосуванні дітям окремо або у комбінації не досліджувалися.

Аналоги Сімбринза®