Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Аклідинію бромід є конкурентним, селективним антагоністом мускаринових рецепторів (антихолінергічним засобом) з більш тривалим часом утримання на М₃-рецепторах, ніж на М₂-рецепторах. М₃-рецептори служать посередниками під час скорочення гладкої мускулатури дихальних шляхів. Вдихуваний аклідинію бромід діє місцево в легенях як антагоніст М₃-рецепторів гладкої мускулатури дихальних шляхів і викликає розширення бронхів. Доклінічні дослідження in vitro та in vivo продемонстрували швидке, дозозалежне і тривале інгібування аклідинієм бронхоспазму, викликаного ацетилхоліном. Аклідинію бромід швидко руйнується в плазмі крові, тому кількість системних антихолінергічних побічних реакцій є низькою.

Фармакодинамічна дія.

Дослідження клінічної ефективності показали, що Бретаріс^® Дженyейр^® забезпечує клінічно значиме поліпшення функції легенів (при вимірюванні об’єму форсованого видиху [ОФВ₁]) протягом 12 годин після ранкового та вечірнього застосування, що проявлялося протягом 30 хвилин після прийому першої дози (підвищення ОФВ в порівнянні з вихідним рівнем становить 124–133 мл). Максимальне розширення бронхів досягалося протягом 1–3 годин після прийому дози з середнім піком поліпшень ОФВ₁ стосовно вихідного рівня 227–268 мл у рівноважному стані.

Електрофізіологія серця.

Впливу на інтервал QT (скоректованого методом Фрідеріція або Базетта чи індивідуально скоректованого) не спостерігалося, коли аклідинію бромід (200 мкг або 800 мкг) застосовували здоровим особам один раз на добу протягом 3 днів.

Крім того, клінічно значимого впливу препарату Бретаріс^® Дженyейр^® на серцевий ритм при проведенні 24-годинного холтерівського моніторингу після 3 місяців лікування у 336 пацієнтів (164 з яких застосовували Бретаріс^® Дженyейр^® двічі на добу у дозі 322 мкг) виявлено не було.

Клінічна ефективність і безпека.

Програма клінічного розвитку фази III включала 269 пацієнтів, які застосовували Бретаріс^® Дженyейр^® у дозі 322 мкг двічі на день у ході одного 6-місячного рандомізованого дослідження з контролем плацебо, і 190 пацієнтів, які застосовували Бретаріс^® Дженyейр^® у дозі 322 мкг двічі на добу у ході одного 3-місячного рандомізованого дослідження з контролем плацебо. Ефективність оцінювалася за функцією легень і симптоматичними наслідками, такими як задишка, характерний для захворювання стан здоров’я, застосування препаратів екстреної терапії та наявність загострень. При проведенні довгострокових досліджень безпеки Бретаріс^® Дженyейр^® продемонстрував бронходилатаційну ефективність протягом більше 1 року.

Бронходилатація.

У 6-місячному дослідженні у пацієнтів, що застосовували Бретаріс^® Дженyейр^® у дозі 322 мкг двічі на день, спостерігалося клінічно значиме поліпшення функції легень (виміряне за допомогою ОФВ₁). Максимальна бронходилатаційна дія проявлялася з першого дня та підсилювалася протягом 6-місячного періоду лікування. Після 6 місяців терапії середнє поліпшення перед прийомом ранкової дози (мінімум) ОФВ₁ у порівнянні з плацебо становило 128 мл (95% СІ 85–170; p < 0,0001).

Подібні спостереження були зроблені для Бретаріс^® Дженyейр^® під час проведення 3-місячних досліджень.

Бретаріс^® Дженyейр^® забезпечував клінічно значиме зменшення задишки (оцінене за допомогою динамічного індексу задишки [TDI]) з покращенням TDI після 6-місячного лікування порівняно із 1,0 одиницею плацебо (p < 0,001).

Відсоток пацієнтів із клінічно значущим поліпшенням TDI (визначається як збільшення щонайменше на 1 одиницю зміни TDI) був вищий у групі препарату Бретаріс^® Дженyейр^® порівняно із плацебо (56,9% порівняно з 45,5%; р = 0,004).

Бретаріс^® Дженyейр^® продемонстрував клінічно значиме послаблення симптомів із поліпшенням загальних показників у порівнянні із плацебо — 4,6 одиниці (p < 0,0001). Відсоток пацієнтів, які досягли клінічно значущого поліпшення в порівнянні з вихідним рівнем, був вищий у групі препарату Бретаріс^® Дженyейр^® порівняно із плацебо (57,3% порівняно з 41,0% відповідно; р < 0,001).

Пацієнтам, які застосовували Бретаріс^® Дженyейр^®, було потрібно менше препаратів екстреної терапії, ніж пацієнтам, які застосовували плацебо (зниження на 0,95 впорскувань на день за 6 місяців [p = 0,005]). Бретаріс^® Дженyейр^® також поліпшував денну симптоматику хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ) (диспное, кашель і вироблення мокротиння), а також нічну та ранню ранкову симптоматику.

Пуловий аналіз ефективності 6-місячних і 3-місячних досліджень із контролем плацебо продемонстрував значне зменшення частоти помірних і тяжких загострень (що потребують терапії антибіотиками чи кортикостероїдами або закінчуються госпіталізацією) при застосуванні 322 мкг аклідинію двічі на добу у порівнянні з плацебо.

Довгострокове дослідження безпеки та ефективності при тривалості застосування до 3 років.

Вплив аклідинію броміду на виникнення основних небажаних серцево-судинних явищ (major adverse cardiovascular events, МАСЕ) оцінювали в ході рандомізованого подвійно сліпого плацебо-контрольованого паралельно-групового дослідження за участю 3630 дорослих пацієнтів у віці від 40 до 91 року, які страждають на ХОЗЛ від середнього до дуже тяжкого ступеня та отримували лікування протягом періоду часу до 36 місяців. З них 58,7% становили чоловіки і 90,7% належали до європеоїдної раси із середнім значенням ОФВ₁ після прийому бронходилататора 47,9% від прогнозованого значення та середнім значенням CAT (метод оцінки ХОЗЛ) 20,7. У всіх пацієнтів в анамнезі наявні захворювання серцево-судинної системи або судин головного мозку і/або значні фактори ризику розвитку серцево-судинних захворювань. У 59,8% пацієнтів стався щонайменше один епізод загострення ХОЗЛ протягом останніх 12 місяців після візиту для скринінгу. Приблизно у 48% пацієнтів, які брали участь у дослідженні, в анамнезі спостерігалося принаймні одне задокументоване явище з боку серцево-судинної системи; захворювання судин головного мозку (13,1%), захворювання коронарних артерій (35,4%), периферичних судин або кульгавість (13,6%).

Дослідження мало дизайн, керований подіями, і воно було припинено при досягненні достатнього числа явищ MACE для проведення первинного аналізу безпеки. При виникненні MACE лікування припиняли, а пацієнтів переводили в групу для спостереження після лікування під час дослідження. Відповідно до оцінки дослідника, 70,7% пацієнтів завершили участь у дослідженні. Середній час тривалості лікування в групах пацієнтів, які приймали Бретаріс^® Дженyейр^® і плацебо, становив 1,1 і 1 рік відповідно. Середній час участі в дослідженні в групах пацієнтів, які застосовували Бретаріс^® Дженyейр^® і плацебо, складав приблизно 1,4 і 1,3 року відповідно.

Первинною кінцевою точкою щодо безпеки був час до першої появи MACE, що визначається як будь-яке з таких встановлених явищ: смерть внаслідок серцево-судинних патологій, інфаркт міокарда без летального результату (ІМ) або ішемічний інсульт без летального результату. Частота виникнення принаймні одного MACE у пацієнтів склала 3,85% та 4,23% у групах застосування аклідинію і плацебо відповідно. Застосування лікарського засобу Бретаріс^® Дженyейр^® не призвело до підвищення ризику розвитку MACE у пацієнтів із ХОЗЛ порівняно з плацебо при додаванні до поточної базової терапії (співвідношення ризиків — hazard ratio (HR) [СР] 0,89; 95% ДІ: 0,64, 1,23). Верхня межа довірчого інтервалу виключає зумовлену межу ризику, що становить 1,8.

Частота прояву загострень ХОЗЛ середнього або тяжкого ступеня, розрахована на пацієнта в рік, протягом першого року лікування була оцінена як первинна кінцева точка ефективності дослідження. У пацієнтів, які отримували Бретаріс^® Дженyейр^®, спостерігалося статистично значуще зниження на 22% порівняно з плацебо (співвідношення частот [СЧ] 0,78; 95% ДІ від 0,68 до 0,89; р < 0,001). Крім того, застосування лікарського засобу Бретаріс^® Дженyейр^® призвело до статистично значущого зниження частоти госпіталізацій на 35% внаслідок загострень ХОЗЛ під час лікування протягом першого року порівняно з плацебо (СЧ 0,65; 95% ДІ від 0,48 до 0,89; р = 0,006).

У групі пацієнтів, які приймали Бретаріс^® Дженyейр^®, затримка в часі до першого загострення захворювання середнього або тяжкого ступеня під час лікування була статистично значущою порівняно з групою пацієнтів, які отримували плацебо. У групі пацієнтів, які приймали аклідинію бромід, спостерігалося відносне зниження ризику загострення захворювання на 18% (СР 0,82; 95% ДІ [0,73, 0,92], р < 0,001).

Толерантність до фізичних навантажень.

У 3-тижневому перехресному, рандомізованому, плацебо-контрольованому клінічному дослідженні застосування препарату Бретаріс^® Дженyейр^® було пов’язано зі статистично значущим поліпшенням витривалості фізичних навантажень у порівнянні з 58 секундами при застосуванні плацебо. Бретаріс^® Дженyейр^® статистично значно знижував гіперінфляцію легень в стані спокою, а також збільшував об’єм вдиху та знижував задишку під час вправ.

Фармакокінетика.

Всмоктування.

Аклідинію бромід швидко всмоктується з легенів, досягаючи максимальної концентрації в плазмі крові протягом 5 хвилин після інгаляції у здорових суб’єктів і звичайно протягом перших 15 хвилин у пацієнтів з ХОЗЛ. Фракція інгальованої дози, що досягла системної циркуляції у вигляді незміненого аклідинію, була дуже низькою, менш ніж 5%.

У рівноважному стані пікова концентрація в плазмі крові, досягнута в пацієнтів з ХОЗЛ після інгаляції сухого порошку у дозі 400 мкг аклідинію броміду, становила приблизно 224 пг/мл. Рівноважний стан у плазмі крові був досягнутий протягом 7 днів при застосуванні двічі на добу.

Розподіл.

Загальна кількість аклідинію броміду, інгальованого через інгалятор Бретаріс^® Дженyейр^®, що потрапляє в легені, склала приблизно 30% відміряної дози.

Зв’язування аклідинію броміду з білками плазми крові in vitro відповідає, найімовірніше, зв’язуванню метаболітів з білками у зв’язку зі швидким гідролізом аклідинію броміду в плазмі крові. Зв’язування з білками плазми крові становило 87% для метаболіту карбонової кислоти та 15% для спиртового метаболіту. Основним білком плазми крові, що зв’язує аклідинію бромід, є альбумін.

Біотрансформація.

Аклідинію бромід швидко й активно гідролізується до своїх фармакологічно неактивних спиртових дериватів і дериватів карбонової кислоти. Відбувається як хімічний гідроліз (не ферментативний), так і ферментативний за участю естераз. Основною естеразою, залученою в гідроліз у людини, є бутирилхолінестераза. Рівень кислотного метаболіту в плазмі крові після інгаляції приблизно в 100 разів вищий, ніж рівень спиртового метаболіту та незміненої діючої речовини. Низька абсолютна біодоступність аклідинію броміду при інгаляційному введенні (< 5%) пов’язана з тим, що аклідинію бромід піддається активному системному та пресистемному гідролізу як у легенях, так і при застосуванні всередину. Біотрансформація за участю ферментів CYP450 відіграє незначну роль у загальному метаболічному кліренсі аклідинію броміду.

Випробування in vitro показали, що аклідинію бромід у терапевтичній дозі або його метаболіти не пригнічують і не індукують жодні ферменти цитохрому P450 (CYP450) і не пригнічують активність естераз (карбоксилестерази, ацетилхолінестерази та бутирилхолінестерази). Випробування in vitro показали, що аклідинію бромід або його метаболіти не є субстратами або інгібіторами глікопротеїну Р.

Виведення.

У пацієнтів із ХОЗЛ після інгаляції препарату двічі на добу у дозі 400 мкг кінцевий період напіввиведення й ефективний період напіввиведення аклідинію броміду становлять близько 14 годин і 10 годин відповідно.

Після внутрішньовенного введення здоровим випробовуваним особам 400 мкг радіоактивно міченого аклідинію броміду близько 1% дози виводилося в незміненому вигляді з сечею. До 65% дози виводилося у вигляді метаболітів із сечею й до 33% — у вигляді метаболітів з фекаліями.

Після інгаляційного введення здоровим особам та пацієнтам з ХОЗЛ 200 мкг і 400 мкг аклідинію броміду дуже мала кількість, близько 0,1% прийнятої дози, виводилася в незміненому вигляді з сечею, що вказує на те, що нирковий кліренс відіграє незначну роль у загальному кліренсі аклідинію з плазми крові.

Лінійність/нелінійність.

Аклідинію бромід у терапевтичному діапазоні продемонстрував кінетичну лінійність та незалежну від часу фармакокінетику.

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти з порушенням функції печінки.

Дослідження за участю пацієнтів із порушенням функції печінки не проводилися. Оскільки аклідинію бромід метаболізується в основному шляхом хімічного та ферментативного розщеплення в плазмі крові, дуже малоймовірно, що порушення функції печінки змінюють його системний вплив. Для пацієнтів з ХОЗЛ і порушенням функції печінки корекція дози не потрібна.

Пацієнти літнього віку.

Фармакокінетичні властивості аклідинію броміду в пацієнтів з ХОЗЛ від помірного до тяжкого ступеня є аналогічними таким у пацієнтів віком 40–59 років і пацієнтів віком понад 70 років. Тому для пацієнтів літнього віку з ХОЗЛ корекція дози не потрібна.

Пацієнти з порушенням функції нирок.

У пацієнтів із нормальною функцією нирок та з її порушенням значимих розходжень у фармакокінетиці виявлено не було. Тому для пацієнтів з ХОЗЛ і порушенням функції нирок корекція дози та додаткове спостереження не потрібні.

Расова приналежність.

У жителів Японії та європейців після повторних інгаляцій спостерігався схожий системний вплив аклідинію броміду.

Фармакокінетичне/фармакодинамічне співвідношення.

Зважаючи на те, що аклідинію бромід чинить місцеву дію в легенях і швидко руйнується в плазмі крові, прямого співвідношення між фармакокінетикою та фармакодинамікою немає.

Доклінічні дані з безпеки.

У доклінічних даних з безпеки, що ґрунтуються на традиційних фармакологічних дослідженнях безпеки, токсичності при багаторазовому застосуванні, генотоксичності, а також канцерогенної дії, репродуктивної токсичності, особливих ризиків для людини не виявлено. При проведенні доклінічних досліджень ефекти відносно параметрів серцево-судинної системи (збільшення частоти серцевих скорочень у собак), репродуктивної токсичності (фетотоксична дія) та фертильності (невелике зниження частоти зачать, кількості жовтих тіл і пре- та постімплантаційна загибель ембріонів) спостерігалися тільки при значеннях експозиції, що значно перевищують максимальний вплив на людину, що вказує на невелику значимість для клінічного застосування. Низька токсичність, виявлена при проведенні доклінічних досліджень токсичності, частково обумовлена швидкістю метаболізму аклідинію броміду в плазмі та відсутністю значимої фармакологічної активності більшості метаболітів. Діапазон безпеки для людини при системній експозиції, що становить 400 мкг два рази на добу, в цих випробуваннях варіює від 7- до 73-кратного значення максимальної дози препарату, що не призводить до розвитку спостережуваних побічних реакцій.

Аналоги Бретаріс® Дженуейр®