Фармакодинаміка.

Механізм дії

Таптіком^® — це комбінований препарат, що містить дві діючі речовини — тафлупрост і тимолол. Ці дві діючі речовини знижують внутрішньоочний тиск (ВОТ) за допомогою додаткових механізмів дії, а комбінована дія призводить в результаті до додаткового зниження ВОТ порівняно з дією тільки однієї з двох речовин.

Тафлупрост є фторованим аналогом простагландину F_2ɑ. Тафлупростова кислота, біологічно активний метаболіт тафлупросту, є високоактивним селективним антагоністом простаноїдного FP рецептора людини.

Фармакодинамічні дослідження на тваринах вказують на те, що тафлупрост знижує внутрішньоочний тиск, збільшуючи увеосклеральний відтік рідини ока.

Тимололу малеат є неселективним бета-адреноблокатором. Точний механізм дії тимололу малеату щодо зниження внутрішньоочного тиску ще до кінця не встановлений, хоча дослідження з флуоресцеїном і дослідження методом тонографії свідчать про те, що основна дія може бути пов’язана зі зменшеним утворенням рідини. Однак у деяких дослідженнях також спостерігалося незначне збільшення активації відтоку.

Клінічна ефективність

В 6 місячному дослідженні (n = 400) пацієнтів із відкритокутовою глаукомою або офтальмогіпертензією і середнім нелікованим ВОТ від 24 до 26 мм рт.ст. ефект зниження ВОТ препаратом Таптіком^® (один раз на день вранці) порівнювали з сумісним прийомом 0,0015% тафлупросту (один раз на день вранці) і 0,5% тимололу (два рази на день). Таптіком^® за своїм впливом був не менш ефективний (не поступався), ніж 0,0015% тафлупрост і 0,5% тимолол, що використовувалися сумісно. Середньодобове зменшення ВОТ відносно початкових значень становило 8 мм рт. ст. в обох групах з первинною кінцевою точкою 6 місяців (зменшення коливалось в межах від 7 до 9 мм рт. ст. в обох групах в різні моменти часу протягом дня під час візитів дослідження).

В іншому 6 місячному дослідженні (n = 564) Таптіком^® порівнювали з відповідними монотерапіями пацієнтів із відкритокутовою глаукомою або офтальмогіпертензією і середнім нелікованим ВОТ від 26 до 27 мм рт. ст. Пацієнти, недостатньо контрольовані 0,0015% тафлупростом (ВОТ 20 мм рт. ст. або більше при лікуванні) або 0,5% тимололом (ВОТ 22 мм рт. ст. або більше при лікуванні), були рандомізовані для лікування препаратом Таптіком^® або такою ж монотерапією. Середньодобове зменшення ВОТ при прийомі препарату Таптіком^® статистично перевищувало середньодобове зменшення ВОТ при прийомі тафлупросту, який пацієнти отримували один раз на день вранці, або при прийомі тимололу, який вони отримували два рази на день, на візитах на 6 тижні, на 3 місяці (первинна кінцева точка оцінки ефективності) і на 6 місяці. Середньодобове зменшення ВОТ відносно початкових значень при прийомі препарату Таптіком^® становило 9 мм рт. ст. порівняно з 7 мм рт. ст., що спостерігалося при прийомі обох монотерапій. Зменшення ВОТ при прийомі препарату Таптіком^® в різні моменти часу протягом дня коливалось від 8 до 9 мм рт. ст. в групі порівняння, що застосовувала тафлупрост як монотерапію, і від 7 до 9 мм рт. ст. в групі порівняння, що застосовувала тимолол як монотерапію.

Зведені дані, отримані від пацієнтів, які приймали Таптіком^®, та мали високий початковий ВОТ 26 мм рт. ст. (середньодобове) або вище в цих двох базових дослідженнях (n = 168), показали, що середньодобове зменшення ВОТ становило 10 мм рт. ст. в первинній кінцевій точці (3 або 6 місяців), коливаючись від 9 до 12 мм рт. ст. в різні моменти часу протягом дня.

Фармакокінетичні властивості

Абсорбція

Концентрації тафлупростової кислоти і тимололу в плазмі крові досліджувались у здорових добровольців після однократного та повторного застосування препарату Таптіком^® протягом восьми днів (один раз на день), 0,0015% тафлупросту (один раз на день) і 0,5% тимололу (два рази на день). Концентрація тафлупростової кислоти в плазмі крові досягла максимального значення через 10 хвилин після прийому дози і знизилася нижче нижньої межі виявлення (10 пг/мл) через 30 хвилин після прийому дози препарату Таптіком^®. Накопичення тафлупростової кислоти було незначним, а середня концентрація тафлупростової кислоти в сечі (mean AUC_0-_last) (монотерапія: 4,45 + 2,57 пг·ч/мл; Таптіком^®: 3,60 + 3,70 пг·ч/мл) і середня максимальна концентрація (С_max) (монотерапія: 23,9 + 11,8 пг/мл; Таптіком^®: 18,7 + 11,9 пг/мл) були дещо нижчими при лікуванні препаратом Таптіком^® порівняно з монотерапією тафлупростом на день 8. Концентрація тимололу в плазмі крові досягла максимального значення при медіані Т_max (медіана часу досягнення максимальної концентрації препарату) 15 і 37,5 хвилина після прийому дози препарату Таптіком^® в дні 1 і 8 день, відповідно. На день 8 середня концентрація тимололу в сечі (mean AUC_0-_last) (монотерапія: 5750 + 2440 пг·ч/мл; Таптіком^®: 4560 + 2980 пг·ч/мл) і середня максимальна концентрація (С_max) (монотерапія: 1100 + 550 пг/мл; Таптіком^® 840 + 520 пг/мл) були дещо нижчими при лікуванні препаратом Таптіком^® порівняно з монотерапією тимолола. Нижчий вміст тимололу в плазмі крові при лікуванні препаратом Таптіком^®, ймовірно, пов’язаний із прийомом дози препарату Таптіком^® один раз на день порівняно з прийомом дози тимололу як монотерапії два рази на день.

Тафлупрост і тимолол абсорбуються через рогівку. У тварин, після однократного закапування, проникнення тафлупросту через рогівку при застосуванні препарату Таптіком^® було подібним до такого при застосувані тафлупросту як монотерапії, в той час як проникнення тимололу було дещо меншим при застосуванні препарату Таптіком^® порівняно з таким при застосуванні тимололу як монотерапії. Що стосується тафлупростової кислоти, AUC₄_h становила 7,5 нг•ч/мл після прийому препарату Таптіком^® і 7,7 нг•ч/мл після прийому тафлупросту як монопрепарату. Щодо тимололу, AUC₄_h становила 585 нг•ч/мл і 737 нг•ч/мл після прийому препарату Таптіком^® і монопрепарату тимолол відповідно. Т_max для тафлупростової кислоти становив 60 хвилин як при лікуванні препаратом Таптіком^®, так і при лікуванні монопрепаратом тафлупрост, тоді як Т_max для тимололу дорівнював 60 хвилин при лікуванні препаратом Таптіком^® і 30 хвилин при монотерапії тимололом.

Розподіл

Тафлупрост

У тварин не було специфічного розподілу міченого радіоактивним ізотопом тафлупросту в іридо-циліарній зоні або судинній оболонці (хоріоїд), а також пігментному епітелію сітківки, що вказувало на низьку афінність пігменту меланіну. В дослідженні з загальною акторадіографією у тварин найвища концентрація радіоактивності спостерігалася в рогівці, а вже потім у повіках, склері та райдужній оболонці. Поза оком радіоактивність поширювалась на слізні органи, піднебіння, стравохід і шлунково-кишковий тракт, нирки, печінку, жовчний міхур і сечовий міхур. Зв’язування тафлупростової кислоти з альбуміном сироватки людини in vitro становило 99% при концентрації тафлупростової кислоти 500 нг/мл.

Тимолол

У тварин максимальний рівень пов’язаної з тимололом радіоактивності в рідині ока досягався через 30 хвилин після однократного закапування тимололу, міченого радіоактивним ізотопом ³Н (0,5% розчин: 20 мкл/око), в обидва ока. Тимолол видаляється з рідини ока значно швидше, ніж із тканин пігментованої райдужної оболонки та циліарного тіла.

Біотрансформація

Тафлупрост

Основним метаболічним шляхом тафлупросту у людини, що був досліджений in vitro, є гідроліз до фармакологічно активного метаболіту, тафлупростової кислоти, яка в подальшому метаболізується шляхом глюкуронідації або бета-окислення. Продукти бета-окислення, 1,2-динор і 1,2,3,4-тетранор тафлупростової кислоти, що є фармакологічно неактивними, можуть підлягати глюкуронідації або гідроксиляції. Ферментна система цитохрому Р450 (CYP) не задіяна в метаболізмі тафлупростової кислоти. За результатами дослідження тканини рогівки тварин очищеними ферментами, основною естеразою, що відповідає за складноефірний гідроліз до тафлупростової кислоти, є карбоксилестераза. Бутилхолінестераза, але не ацетилхолінестераза, може також сприяти гідролізу.

Тимолол

Тимолол метаболізується в печінці, головним чином, ферментом CYP2D6 до неактивних метаболітів, що виводяться з організму переважно нирками.

Виведення з організму

Тафлупрост

Після закапування тафлупросту, міченого радіоактивним ізотопом ³Н (0,005% офтальмологічний розчин; 5 мкл/око), один раз на день протягом 21 дня в обидва ока у тварин, приблизно 87% сумарної радіоактивної дози виводилося з організму. Сумарна кількість, що виводилася з сечею, становила приблизно 27–38% дози і приблизно 44–58% дози виводилося з калом.

Тимолол

Встановлений період напіввиведення із плазми крові людини становить близько 4 годин. Тимолол активно метаболізується в печінці, і метаболіти виводяться з організму з сечею разом із 20% незміненого тимололу після перорального прийому.

Аналоги Таптіком®