Антитромботичні засоби. Цилостазол є інгібітором фосфодіестерази ІІІ з антитромбоцитарною активністю. Його застосування здоровим добровольцям у дозі 150 мг протягом 5 днів не призводило до подовження часу кровотечі.

Ацетилсаліцилова кислота (АСК). Сумісне застосування з АСК протягом короткого часу (до 4 днів) було пов’язане з підвищенням на 23–25% пригнічення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів порівняно з прийомом тільки АСК. Не спостерігалося очевидних тенденцій до збільшення рівня геморагічних побічних ефектів у пацієнтів, які приймали АСК та цилостазол, порівняно з пацієнтами, які приймали плацебо та еквівалентні дози АСК.

Клопідогрель та інші антитромбоцитарні засоби. Сумісний прийом цилостазолу та клопідогрелю не впливав на кількість тромбоцитів, протромбіновий час (ПЧ) або активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ). Усі здорові добровольці мали подовжений час кровотечі при прийомі клопідогрелю як монотерапії та при сумісному застосуванні з цилостазолом, що не призводило до значного сумарного впливу на час кровотечі. Проте потрібно дотримуватися обережності при комбінованому застосуванні цилостазолу з будь-якими антитромботичними засобами. Слід розглянути можливість періодичного моніторингу часу кровотечі. Лікування цилостазолом протипоказано пацієнтам, які приймають два або більше додаткових антитромбоцитарних/антикоагулянтних засобів. Більш висока частота випадків крововиливів спостерігалася при одночасному застосуванні клопідогрелю, АСК і цилостазолу в процесі дослідження CASTLE.

Пероральні антикоагулянти (наприклад, варфарин). При одноразовому прийомі не було виявлено пригнічення метаболізму варфарину або впливу на параметри коагуляції (ПЧ, АЧТЧ, час кровотечі). Проте рекомендовано дотримуватися обережності пацієнтам, які приймають цилостазол з будь-яким антикоагуляційним засобом, та проводити періодичний моніторинг для мінімізації можливості кровотечі. Лікування цилостазолом протипоказано пацієнтам, які приймають два або більше додаткових антитромбоцитарних/антикоагулянтних засобів.

Інгібітори цитохрому Р450 (CYP). Цилостазол значною мірою метаболізується ферментами CYP, особливо CYP3A4 та CYP2C19, і меншою мірою — CYP1A2. Дегідрометаболіт, який має антитромбоцитарну активність у 4–7 разів вищу, ніж цилостазол, імовірно, утворюється головним чином під дією CYP3A4. 4'-транс-гідроксиметаболіт з активністю, що дорівнює 1/5 активності цилостазолу, імовірно, утворюється за допомогою CYP2C19. Таким чином, засоби, що пригнічують CYP3A4 (наприклад, деякі макроліди, азолові протигрибкові засоби, інгібітори протеаз) або CYP2C19 (наприклад, інгібітори протонного насоса), підвищують загальну фармакологічну активність на 32% та 42% відповідно та можуть підвищувати побічні ефекти цилостазолу. Може бути необхідним зниження дози цилостазолу до 50 мг 2 рази на добу залежно від індивідуальної ефективності та переносимості.

Прийом 100 мг цилостазолу на 7-й день застосування еритроміцину (помірний інгібітор CYP3A4) 500 мг 3 рази на добу призводило до підвищення AUC цилостазолу до 74%, яке супроводжувалося зниженням на 24% AUC його дегідрометаболіту, але з помітним підвищенням AUC 4'-транс-гідроксиметаболіту. З урахуванням значень AUC загальна фармакологічна активність цилостазолу збільшується на 34% при одночасному його прийомі з еритроміцином. На підставі цих даних рекомендована доза цилостазолу становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному прийомі з еритроміцином та з подібними лікарськими засобами (наприклад, із кларитроміцином).

Сумісний прийом одноразових доз кетоконазолу (сильний інгібітор CYP3A4) 400 мг та цилостазолу 100 мг призводив до підвищення AUC цилостазолу на 117%, яке супроводжувалось зниженням на 15% AUC дегідрометаболіту та підвищенням на 87% AUC 4'-транс-гідроксиметаболіту. З урахуванням значень AUC загальна фармакологічна активність цилостазолу збільшується на 35% при одночасному застосуванні з кетоконазолом. На підставі цих даних рекомендована доза цилостазолу становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному прийомі з кетоконазолом та з подібними засобами (наприклад, з ітраконазолом).

Застосування 100 мг цилостазолу 2 рази на добу з дилтіаземом (слабкий інгібітор CYP3A4) 180 мг 1 раз на добу призводило до підвищення AUC цилостазолу на 44%, яке супроводжувалося збільшенням AUC дегідрометаболіту на 4% та збільшенням AUC 4'-транс-гідроксиметаболіту на 43%. З урахуванням значень AUC загальна фармакологічна активність цилостазолу збільшується на 19% при одночасному прийомі з дилтіаземом. Грунтуючись на цих даних, коригування дози не потрібно.

Прийом одноразової дози 100 мг цилостазолу з 240 мл грейпфрутового соку (інгібітор кишкового CYP3A4) не виявляв помітного ефекту на фармакокінетику цилостазолу. У зв’язку з цим коригування дози не потрібно. Проте вживання великих обсягів грейпфрутового соку може мати клінічно значущий вплив на фармакокінетику цилостазолу.

Застосування цилостазолу з омепразолом (інгібітором CYP2C19) призводило до збільшення AUC цилостазолу на 22%, яке супроводжувалося збільшенням AUC дегідрометаболіту на 68% і зниженням AUC 4'транс-гідроксиметаболіту на 36%. З урахуванням значень AUC загальна фармакологічна активність цилостазолу збільшується на 47% при одночасному прийомі з омепразолом. На підставі цих даних рекомендована доза цилостазолу становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному прийомі з омепразолом.

Субстрати ферменту цитохрому Р450. Було відзначено підвищення цилостазолом AUC ловастатину (чутливий субстрат CYP3A4) та його β-гідроксикислоти до 70%. Слід дотримуватися обережності при сумісному прийомі цилостазолу зі субстратами CYP3A4 з вузьким терапевтичним індексом (такими як цизаприд, галофантрин, пімозид, похідні ріжків). Потрібно дотримуватися обережності при одночасному прийомі цилостазолу зі статинами, що метаболізуються ферментами цитохрому CYP3A4, наприклад зі симвастатином, аторвастатином і ловастатином.

Індуктори ферменту цитохрому Р450. Вплив індукторів CYP3A4 та CYP2C19 (таких як карбамазепін, фенітоїн, рифампіцин та препарати звіробою) на фармакокінетику цилостазолу не був досліджений. Теоретично антитромботична дія може бути змінена, тому необхідно проводити моніторинг у разі застосування цилостазолу з індукторами CYP3A4 та CYP2C19.

Під час досліджень тютюнопаління (яке індукує CYP1A2) знижувало концентрацію цилостазолу у плазмі крові на 18%.

Інші потенційні взаємодії

Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні цилостазолу з будь-яким іншим засобом, здатним знижувати артеріальний тиск, через можливість розвитку адитивного гіпотензивного ефекту, що супроводжується рефлекторною тахікардією.

Плетол (Pletol)