Взаємодії, пов'язані з комбінованим застосуванням амлодипіну та аторвастатину

Дослідження взаємодії препаратів, у якому застосовували 10 мг амлодипіну та 80 мг аторвастатину здоровим пацієнтам, показало, що фармакокінетика амлодипіну не зазнає впливу при одночасному застосуванні препаратів. Не було виявлено жодного впливу амлодипіну на С_max аторвастатину, але AUC аторвастатину збільшувалася на 18% (ІС_90% [109–127%]) у присутності амлодипіну.

Жодних досліджень взаємодії фіксованої комбінації амлодипін/аторвастатин та інших препаратів не проводилося, хоча проводилися дослідження окремо з амлодипіном та аторвастатином, що описано нижче.

Взаємодії, пов'язані з амлодипіном

Небажана комбінація

Дантролен (інфузія). У тварин стабільно спостерігаються випадки летальної фібриляції шлуночків при внутрішньовенному введенні верапамілу та дантролену. З цієї причини комбінації амлодипіну та дантролену необхідно уникати (див. розділ «Особливості застосування»).

Комбінації, які вимагають запобіжних заходів

Баклофен: підсилення антигіпертензивної дії. Необхідний контроль артеріального тиску та корекція дози антигіпертензивного препарату у разі потреби.

Інгібітори CYP3A4.

Одночасне застосування амлодипіну та інгібіторів CYP3A4 потужної чи помірної дії (інгібітори протеаз, азольні протигрибкові засоби, макроліди, такі як еритроміцин чи кларитроміцин, верапаміл або дилтіазем) може призвести до значущого підвищення експозиції амлодипіну, що також може призвести до підвищення ризику виникнення гіпотензії. Клінічне значення таких змін може бути більш вираженим у пацієнтів літнього віку. Може бути необхідним клінічне спостереження за станом пацієнта та підбір дози.

Індуктори CYP3A4. (протисудомні препарати, такі як карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, фосфенітоїн, примідон, рифампін): ризик зниження плазмових рівнів блокаторів кальцієвих каналів у зв'язку з посиленням печінкового метаболізму цими стимуляторами. Необхідно проводити клінічний моніторинг, корекція дози амлодипіну з подальшою відміною.

Не рекомендується одночасно застосовувати амлодипін та грейпфрути або грейпфрутовий сік, оскільки у деяких пацієнтів біодоступність амлодипіну може підвищуватись, що, в свою чергу, призводить до посилення гіпотензивної дії.

Вплив амлодипіну на інші лікарські засоби.

Гіпотензивний ефект амлодипіну потенціює гіпотензивний ефект інших антигіпертензивних засобів.

Такролімус.

Існує ризик підвищення рівнів такролімусу в крові при одночасному застосуванні з амлодипіном, однак фармакокінетичний механізм такої взаємодії повністю не встановлено. Щоб уникнути токсичності такролімусу, при супутньому застосуванні амлодипіну, потрібен регулярний моніторинг рівнів такролімусу в крові та, за необхідності, корекція дозування.

Симвастатин.

Одночасне застосування багаторазових доз амлодипіну 10 мг та симвастатину в дозі 80 мг призводило до збільшення експозиції симвастатину на 77% порівняно із застосуванням лише симвастатину. Для пацієнтів, які застосовують амлодипін, дозу симвастатину слід обмежити до 20 мг на добу.

Клінічні дослідження взаємодії препарату показали, що амлодипін не впливає на фармакокінетику аторвастатину, дигоксину, варфарину, або циклоспорину.

Комбінації, перестороги щодо яких потрібно взяти до уваги

Блокатори рецепторів альфа-1 в урології (празозин, алфузозин, доксазозин, тамсулозин, теразозин): підсилення гіпотензивного ефекту. Ризик тяжкої ортостатичної гіпотензії.

Аміфостин: підсилення гіпотензивного ефекту через додаткові побічні ефекти.

Антидепресант іміпрамін, нейролептики: антигіпертензивний вплив та ризик ортостатичної гіпотензії (небажаний вплив).

Бета-блокатори при серцевій недостатності (бісопролол, карведилол, метопролол): ризик гіпотензії та серцевої недостатності у пацієнтів з латентною або неконтрольованою серцевою недостатністю (негативний інотропний ефект дигідропіридинів in vitro, залежний від препаратів, які можуть підсилити негативний ізотропний ефект бета-блокаторів). Лікування бета-блокаторами може мінімізувати рефлекторну реакцію симпатичної нервової системи, яка підключається у разі надмірного гемодинамічного впливу.

Кортикостероїди, тетракозактид: зменшення антигіпертензивної дії (ефект затримки води і натрію кортикостероїдів).

Інші антигіпертензивні препарати: одночасне застосування амлодипіну з іншим антигіпертензивним препаратом (бета-блокатор, блокатор ангіотензину ІІ, діуретин, інгібітор АПФ) може підсилити гіпотензивну дію амлодипіну. Лікування тринітратом, нітратами або іншими вазодилататорами необхідно призначати з обережністю.

Силденафіл: разова доза силденафілу 100 мг у пацієнтів з артеріальною гіпертензією не впливає на параметри фармакокінетики амлодипіну. Якщо амлодипін і силденафіл застосовувалися в комбінації, кожен препарат окремо чинив вплив на зниження тиску.

У дослідженнях взаємодії також було показано, що циметидин, аторвастатин, солі алюмінію/магнію та дигоксин не впливали на фармакокінетику амлодипіну.

Циклоспорин.

Досліджень взаємодій циклоспорину та амлодипіну при застосуванні здоровим добровольцям або в інших групах не проводилося, за винятком застосування пацієнтам із трансплантованою ниркою, у яких спостерігалося мінливе підвищення залишкової концентрації циклоспорину (в середньому на 0–40%). Для пацієнтів із трансплантованою ниркою, які застосовують амлодипін, слід розглянути можливість моніторингу концентрацій циклоспорину та, за необхідності, знизити дозу циклоспорину.

Вплив на аторвастатин лікарських засобів, які застосовуються одночасно

Аторвастатин метаболізується цитохромом P450 3A4 (CYP3A4) і є субстратом для транспортних білків (переносник речовин, що засвоюються печінкою ОАТР1В1). Одночасне застосування лікарських засобів, які є інгібіторами CYP3A4 або транспортних білків, може призвести до підвищених плазмових концентрацій аторвастатину і підвищеного ризику міопатії. Ризик також підвищується при одночасному застосуванні аторвастатину з іншими лікарськими засобами, які можуть індукувати міопатію, такими як похідні фібрової кислоти та езетиміб (див. розділ «Особливості застосування»).

Інгібітори CYP3A4

Активні інгібітори CYP3A4 показали здатність суттєво підвищувати концентрацію аторвастатину (див. табл. 1 та спеціальну інформацію нижче). Необхідно уникати одночасного застосування активних інгібіторів CYP3A4 (наприклад циклоспорин, телітроміцин, кларитроміцин, делавірдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, ітраконазол, позаконазол та інгібітори протеази ВІЛ, включаючи ритонавір, лопінавір, атазанавір, індинавір, дарунавір і т. д.). У випадках, коли одночасного застосування цих лікарських засобів з аторвастатином не можна уникнути, необхідно застосовувати нижчі початкові та максимальні дози аторвастатину, також рекомендується відповідний клінічний моніторинг стану пацієнтів (див. табл.1).

Помірні інгібітори CYP3A4 (наприклад, еритроміцин, дилтіазем, верапаміл та флуконазол) можуть підвищувати плазмові концентрації аторвастатину (див. табл. 1). Підвищений ризик міопатії відмічався при застосуванні еритроміцину в комбінації зі статинами. Дослідження взаємодії, які б оцінювали впливи аміодарону або верапамілу на аторвастатин, не проводилися. Аміодарон і верапаміл відомі своєю здатністю пригнічувати дію CYP3A4, а одночасне застосування із аторвастатином може призвести до посиленого впливу аторвастатину. Таким чином, слід призначати меншу максимальну дозу аторвастатину, також рекомендується відповідний клінічний моніторинг стану пацієнтів при одночасному застосуванні з помірними інгібіторами CYP3A4. Відповідний клінічний моніторинг рекомендується після початку або корекції дози інгібітору.

Індуктори CYP3A4

Одночасне застосування аторвастатину зі стимуляторами цитохрому P450 3A (наприклад, ефавіренз, рифампін, звіробій) може призвести до зменшення плазмових концентрацій аторвастатину. У зв'язку з подвійним механізмом взаємодії рифампіну (стимуляція і пригнічення цитохромом Р450 3А переносника речовин, що засвоюються печінкою ОАТР1В1) рекомендується одночасне застосування аторвастатину з рифампіном, оскільки відкладене застосування аторвастатину після застосування рифампіну пов'язувалося з суттєвим зменшенням плазмових концентрацій аторвастатину. Вплив рифампіну на концентрації аторвастатину в гепатоцитах не відомий і якщо не можна уникнути одночасного застосування, необхідно ретельно контролювати стан пацієнта стосовно ефективності.

Інгібітори транспортних білків

Інгібітори транспортних білків (наприклад циклоспорин) можуть збільшувати системний вплив аторвастатину (див. табл. 1). Вплив пригнічення переносника речовин, що засвоюються печінкою, на концентрацію аторвастатину в гепатоцитах невідомий. Якщо не можна уникнути одночасного застосування, рекомендується зменшення дози і клінічний моніторинг ефективності (див. табл. 1).

Гемфіброзил похідні фібрової кислоти

Застосування фібратів як монотерапії іноді пов'язується з явищами, пов'язаними з м'язами, включаючи рабдоміоліз. Ризик цих явищ збільшується при одночасному застосуванні похідних фібрової кислоти та аторвастатину. Якщо не можна уникнути одночасного застосування, необхідно застосовувати найнижчу дозу аторвастатину для досягнення терапевтичної мети, а стан пацієнта необхідно відповідним чином контролювати (див. розділ «Особливості застосування»).

Езетиміб

Застосування езетимібу як монотерапія пов'язується з явищами, пов'язаними з м'язами, включаючи рабдоміоліз. Таким чином, ризик цих явищ збільшується при одночасному застосуванні езетимібу з аторвастатином. Рекомендується відповідний клінічний моніторинг стану цих пацієнтів.

Колестипол

Плазмова концентрація аторвастатину і його активних метаболітів була нижчою (приблизно на 25%), коли колестипол застосовувався одночасно з аторвастатином. Однак вплив на ліпіди був сильнішим, коли аторвастатин та колестипол застосовувалися разом, ніж при застосуванні кожного лікарського засобу окремо.

Фузидова кислота

Дослідження взаємодії з аторвастатином та фузидовою кислотою не проводилися. Як і при застосуванні інших статинів, повідомлялося про явища, пов'язані з м'язами, включаючи рабдоміоліз, під час післяреєстраційного одночасного застосування аторвастатину та фузидової кислоти. Механізм цієї взаємодії не відомий. Пацієнтів необхідно більш ретельно контролювати, і може бути відповідною тимчасова відміна аторвастатину.

Колхіцин.

Незважаючи на те, що дослідження щодо взаємодії між аторвастатином та колхіцином не проводилися, було зафіксовано кілька випадків виникнення міопатії при застосуванні аторвастатину разом з колхіцином. Необхідно бути обережним при застосуванні цих препаратів одночасно.

Вплив аторвастатину на лікарські засоби, що застосовуються одночасно

Дигоксин

При застосуванні багаторазових доз дигоксину та аторвастатину в дозі 10 мг рівноважна концентрація дигоксину незначно підвищувалася. Стан пацієнтів, які приймають дигоксин, слід ретельно контролювати.

Пероральні протизаплідні засоби

Одночасне застосування аторвастатину з пероральними контрацептивами створює підвищену плазмову концентрацію норетиндрону та етинілестрадіолу.

Варфарин

У клінічному дослідженні у пацієнтів, які отримували постійну терапію варфарином, одночасне застосування аторвастатину 80 мг на добу з варфарином викликало невелике зменшення (близько 1,7 секунди) протромбінового часу протягом перших 4 днів застосування, а повернення до норми відбувалося протягом 15 днів лікування аторвастатином. Хоча випадки клінічно суттєвої взаємодії антикоагулянтів спостерігалися дуже рідко. Перед початком лікування аторвастатином у пацієнтів, які приймають кумаринові антикоагулянти необхідно визначати протромбіновий час, щоб підтвердити відсутності його суттєвої зміни. Після досягнення стабільного протромбінового часу, його можна контролювати через часові проміжки, які зазвичай рекомендовані пацієнтам, які отримують кумаринові антикоагулянти. Якщо доза аторвастатину змінюється або відміняється, необхідно повторити аналогічну процедуру. Лікування аторвастатином не пов'язувалося з кровотечею або зі змінами протромбінового часу у пацієнтів, які приймають антикоагулянти.

Таблиця 1.

Вплив лікарських засобів, які застосовуються одночасно, на фармакокінетику аторвастатину.

Лікарські засоби, які застосовуються одночасно, та режим дозування	Аторвастатин
	Доза (мг)	Зміна AUC¹	Клінічна рекомендація²
Типранавір 500 мг2 р./д.ритонавір 200 мг 2 р./д. 8 днів (дні 14–21-й)	40 мг в 1-й день, 10 мг на 20-й день	↑ 9,4 рази	Якщо необхідне одночасне застосування з аторвастатином, не перевищувати дозу 10 мг аторвастатину на добу. Рекомендується клінічний моніторинг стану цих пацієнтів
Телапревір 750 мг кожні 8 годин протягом 10 днів	20 мг одноразово	↑ 7,9 разу
Циклоспорин5,2 мг/кг/доба, стабільна доза	10 мг 1 р./д. протягом 28 днів	↑ 8,7 разу
Лопінавір 400 мг 2 р./д.ритонавір 100 мг 2 р./д., 14 днів	20 мг 1 р./д. протягом 4 днів	↑ 5,9 разу	Спеціальних рекомендацій немає. Атордапін містить 10 мг аторвастатину
Кларитроміцин 500 мг 2 р./д., 9 днів	80 мг 1 р./д. протягом 8 днів	↑ 4,4 разу
Саквінавір 400 мг2 р./д. ритонавір (300 мг 2 р./д. з дня 5–7-го, збільшення до 400 мг 2 р./д. на 8-й день), дні 4–18 днів — 30 хв після прийому аторвастатину	40 мг 1 р./д. протягом 4 днів	↑ 3,9 разу	Спеціальних рекомендацій немає. Атордапін містить 10 мг аторвастатину
Дарунавір 300 мг2 р./д. ритонавір 100 мг 2 р./д., 9 днів	10 мг 1 р./д. протягом 4 днів	↑ 3,3 разу
Ітраконазол 200 мг1 р./д., 4 дні	40 мг ОД	↑ 3,3 разу
Фосампренавір 700 мг2 р./д. ритонавір 100 мг 2 р./д., 14 днів	10 мг 1 р./д. протягом 4 днів	↑ 2,5 разу
Фосампренавір 1400 мг 2 р./д., 14 днів	10 мг 1 р./д. протягом 4 днів	↑ 2,3 разу
Нелфінавір 1250 мг 2 р./д., 14 днів	10 мг 1 р./д. протягом 28 днів	↑ 1,7 разу³	Спеціальних рекомендацій немає
Грейпфрутовий сік,240 мл 1 р./д.⁴	40 мг, ОД	↑ 37%	Одночасне вживання грейпфрутового соку у великій кількості та застосування аторвастатину не рекомендується
Дилтіазем 240 мг1 р./д., 28 днів	40 мг, ОД	↑ 51%	Після початку або після корекції дози дилтіазему рекомендується відповідний клінічний моніторинг цих пацієнтів
Еритроміцин 500 мг4 р./д., 7 днів	10 мг, ОД	↑ 33%³	Рекомендується клінічний моніторинг стану цих пацієнтів
Амлодипін 10 мг, одна доза	80 мг, ОД	↑ 18%	Спеціальних рекомендацій немає
Циметидин 300 мг,4 р./д., 2 тижні	10 мг 1 р./д. протягом 2 тижнів	↓ менше ніж 1%³	Спеціальних рекомендацій немає
Антацидна суспензія магнію та алюмінію гідроксиду, 30 мл4 р./д., 2 тижні	10 мг 1 р./д. протягом4 тижнів	↓ 35%³	Спеціальних рекомендацій немає
Ефавіренз 600 мг1 р./д., 14 днів	10 мг протягом3 днів	↓ 41%	Спеціальних рекомендацій немає
Рифампін 600 мг 1 р./д., 7 днів (одночасне застосування)	40 мг, ОД	↑ 30%	Якщо одночасного застосування не можна уникнути, рекомендується паралельне одночасне застосування аторвастатину з рифампіном, з клінічним моніторингом
Рифампін 600 мг 1 р./д., 5 днів (окреме застосування)	40 мг, ОД	↓ 80%
Гемфіброзил 600 мг2 р./д., 7 днів	40 мг, ОД	↑ 35%	Рекомендується клінічний моніторинг стану цих пацієнтів
Фенофібрат 160 мг1 р./д., 7 днів	40 мг, ОД	↑ 3%	Рекомендується клінічний моніторинг стану цих пацієнтів
Боцепревір 800 мг три рази на добу протягом 7 днів	40 мг одноразово	↑ 2,3 разу	Рекомендовані нижчі початкові дози і клінічний моніторинг цих пацієнтів. Під час одночасного прийому з боцепревіром доза аторвастатину не може перевищувати добову дозу 20 мг.

¹Зміни, представлені у разах, відображають просте співвідношення між одночасним застосуванням та монотерапією аторвастатином (тобто, зміна в 1 раз = немає зміни). Зміни, представлені у процентах, представляють процент різниці стосовно монотерапії аторвастатином (тобто зміна 0% = немає зміни).

² Див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування» стосовно інформації про клінічну значимість.

³ Загальна еквівалентна активність аторвастатину.

Збільшення позначено як “↑”, зменшення — “↓”

1 р./д. = один раз на добу; ОД = одна доза; 2 р./д. = два рази на добу; 4 р./д. = чотири рази на добу

⁴ Містить один або більше компонентів, які пригнічують CYP3A4 і можуть збільшувати плазмові концентрації лікарських засобів, які метаболізуються CYP3A4. Вживання однієї склянки грейпфрутового соку об'ємом 240 мл також призводило до зменшення AUC на 20,4% активного ортогідрокси метаболіту. Великі кількості грейпфрутового соку (більше 1,2 л на добу протягом 5 днів) збільшували AUC аторвастатину в 2,5 разу і AUC активної частини (аторвастатин та метаболіти).

Таблиця 2.

Вплив аторвастатину на фармакокінетику лікарських засобів, які застосовуються одночасно

Аторвастатин і режим дозування	Лікарські засоби, які застосовуються одночасно
Аторвастатин і режим дозування	Лікарський засіб/Доза (мг)	Зміна AUC¹	Клінічна рекомендація
80 мг 1 р./д. протягом 10 днів	Дигоксин 0,25 мг 1 р./д., 20 днів	↑ 15%	Стан пацієнтів, які приймають дигоксин, потрібно контролювати відповідним чином
40 мг 1 р./д. протягом 22 днів	Пероральні контрацептиви 1 р./д., 2 місяці:норетиндрон 1 мг;етинілестрадіол 35 мкг	↑ 28% ↑ 19%	Спеціальних рекомендацій немає
80 мг 1 р./д. протягом 15 днів	²Феназон, 600 мг ОД	↑ 3%	Спеціальних рекомендацій немає
10 мг одноразово	Тіпранавір 500 мг 2 р./д., ритонавір 200 мг 2 р./д., протягом 7 днів	Без змін	Без особливих рекомендацій.
10 мг один раз на день протягом 4 днів	Фозампренавір 1400 мг 2 р./д., протягом 14 днів	↓ 27%	Без особливих рекомендацій.
10 мг один раз на день протягом 4 днів	Фозампренавір 700 мг 2 р./д., ритонавір 100 мг 2 р./д., протягом 14 днів	Без змін	Без особливих рекомендацій.

¹Зміни, представлені у процентах, представляють процент різниці стосовно монотерапії аторвастатином (тобто зміни 0% = немає зміни).

² Одночасне застосування багаторазових доз аторвастатину та феназону показало відсутність або незначний вплив, який можна визначити, на кліренс феназону.

Збільшення позначено як “↑”, зменшення — “↓”

1 р./д. = один раз на добу; ОД = одна доза

Аналоги Атордапін