Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Розвиток злоякісної пухлини передміхурової залози залежить від наявності андрогенів і реагує на пригнічення активності андрогенних рецепторів на клітинах. Незважаючи на низькі чи дуже низькі рівні андрогенів в плазмі крові, що не визначаються, активність андрогенних рецепторів на клітинах пухлини продовжує сприяти прогресуванню хвороби. Стимуляція росту пухлинних клітин за допомогою андрогенних рецепторів вимагає їх транслокації в ядро клітини і зв’язування з ДНК. Ензалутамід є потужним інгібітором андрогенних рецепторів, який блокує декілька етапів сигнального шляху андрогенних рецепторів. Ензалутамід конкурентно інгібує зв’язування андрогенів з андрогенними рецепторами, пригнічує ядерну транслокацію активованих рецепторів і пригнічує зв’язування активованих рецепторів андрогенів з ДНК, навіть в умовах надлишкової експресії андрогенних рецепторів і в клітинах пухлини, резистентних до антиандрогенів. Лікування ензалутамідом пригнічує ріст клітин пухлини передміхурової залози і може індукувати загибель клітин і регресію пухлини. В ході доклінічних досліджень у ензалутаміду була відсутня активність агоніста андрогенних рецепторів.

Фармакодинамічні властивості.

В ході 3 фази клінічного дослідження (AFFIRM) за участю пацієнтів після неефективної хіміотерапії доцетакселом у 54% пацієнтів, які отримували ензалутамід, порівняно з 1,5% пацієнтів, які отримували плацебо, спостерігалось щонайменше 50-відсоткове зниження рівня простатичного специфічного антигену (ПСА) порівняно з вихідним рівнем.

В ході 3 фази іншого клінічного випробування (PREVAIL) за участю пацієнтів, що не отримували раніше хіміотерапію, у хворих, які приймали ензалутамід, був продемонстрований значно вищий показник зниження ПСА (визначається як ≥ 50% зниження порівняно з вихідним рівнем), ніж у пацієнтів, які приймали плацебо: 78,0% проти 3,5% (різниця — 74,5%, р < 0,0001).

В ході II фази клінічного випробування (TERRAIN) за участю пацієнтів, що не отримували раніше хіміотерапію, у хворих, які приймали ензалутамід, був продемонстрований значно вищий показник зниження ПСА (визначається як ≥ 50% зниження порівняно з вихідним рівнем), ніж у пацієнтів, які приймали бікалутамід: 82,1% проти 20,9% (різниця — 61,2%, р < 0,0001).

У дослідженні за участю однієї когорти пацієнтів (9785-CL-0410), які раніше отримували протягом не менше 24 тижнів абіратерон (плюс преднізон), у 22,4% пацієнтів було зареєстровано ≥ 50% зниження рівня ПСА порівняно з вихідним рівнем. Відповідно до попереднього анамнезу хіміотерапії, частка пацієнтів зі зниженням рівня ПСА ≥ 50% була 22,1% і 23,2% у групі без попередньої хіміотерапії і групі застосування хіміотерапії відповідно.

В клінічному дослідженні MDV3100–09 (STRIVE) за участю пацієнтів з неметастатичним та метастатичним кастраційно-резистентним раком передміхурової залози (КРРПЗ) у групі застосування ензалутаміду була продемонстрована достовірно більш висока частота підтвердженої відповіді за загальним рівнем ПСА (визначено як зниження на ≥ 50% порівняно з вихідним значенням) в порівнянні з групою застосування бікалутаміду: 81,3% та 31,3% відповідно (різниця = 50,0%, р < 0,0001).

В клінічному дослідженні MDV3100–14 (PROSPER) за участю пацієнтів з неметастатичним КРРПЗ у групі застосування ензалутаміду була продемонстрована достовірно більш висока частота підтвердженої відповіді за загальним рівнем ПСА (визначено як зниження на ≥ 50% в порівнянні з вихідним значенням) в порівнянні з групою плацебо: 76,3% та 2,4% відповідно (різниця — 73,9%, р < 0,0001).

Клінічна ефективність і безпека

Ефективність ензалутаміду була встановлена у трьох рандомізованих, плацебо-контрольованих, багатоцентрових клінічних дослідженнях 3 фази [MDV3100–14 (PROSPER), CRPC2 (AFFIRM), MDV3100–03 (PREVAIL)] у пацієнтів із метастатичним раком передміхурової залози при прогресуванні захворювання на фоні андрогендеприваційної терапії (при застосуванні аналога лютеїнізуючого гормону рилізинг-гормону (ЛГРГ) або після білатеральної орхіектомії). В дослідженні PREVAIL брали участь пацієнти, які не отримували лікування із застосуванням хіміотерапії; а в дослідженні AFFIRM брали участь пацієнти, які отримували до цього доцетаксел; дослідження PROSPER включало пацієнтів з неметастатичним КРРПЗ. Крім того, ефективність у пацієнтів з метастатичним гормоночутливим раком передміхурової залози (мГЧРПЗ) також була встановлена в одному рандомізованому, плацебо-контрольованому, багатоцентровому клінічному дослідженні фази 3 [9785-CL-0335 (ARCHES)]. Усі пацієнти отримували аналог ЛГРГ або перенесли білатеральну орхіектомію. В досліджуваній групі лікарський засіб Кстанді застосовувався перорально в дозі 160 мг на добу. В чотирьох клінічних дослідженнях (ARCHES, PROSPER, AFFIRM і PREVAIL) пацієнти отримували плацебо в контрольній групі; пацієнтам також дозволялось, але не вимагалось застосування преднізолону (максимальна допустима добова доза преднізолону 10 мг чи еквівалентна доза).

Незалежні зміни рівня ПСА не завжди визначають клінічну ефективність. Таким чином, в чотирьох дослідженнях було рекомендовано, щоб пацієнти продовжували приймати призначену терапію до появи у них симптомів, що відповідають критеріям вибування з дослідження, як зазначається нижче для кожного дослідження.

Дослідження 9785-CL-0335 (ARCHES) (пацієнти з мГЧРПЗ)

У дослідження ARCHES було включено 1150 пацієнтів з мГЧРПЗ, рандомізованих у співвідношенні 1:1 для лікування ензалутамідом плюс АДТ або плацебо плюс АДТ (АДТ, визначений як аналог ЛГРГ, або білатеральна орхіектомія). Пацієнти отримували ензалутамід по 160 мг один раз на день (N = 574) або плацебо (N = 576).

Пацієнти з метастатичним раком передміхурової залози, підтвердженим позитивним результатом радіологічного дослідження (на захворювання кісток) або зафіксованими метастатичними ураженнями, встановленим на КТ або МРТ (для м’яких тканин), відповідали критеріям включення. Пацієнти, у яких поширення захворювання обмежувалося регіональними тазовими лімфатичними вузлами, не включались у дослідження. Пацієнти могли отримувати до 6 циклів терапії доцетакселом протягом 2 місяців з першого дня застосування препарату без жодних ознак прогресування захворювання під час або після завершення терапії доцетакселом. З дослідження виключались пацієнти з відомими або підозрюваними метастазами в мозок або активними лептоменінгеальними захворюваннями, або із наявністю судом в анамнезі чи наявністю будь-яких розладів, що можуть сприяти судомному нападу.

Демографічні та вихідні характеристики учасників у двох групах лікування були добре збалансовані. Середній вік при рандомізації становив 70 років в обох групах терапії. Більшість пацієнтів у загальній популяції були європеоїдної раси (80,5%); 13,5% були монголоїдної раси та 1,4% — негроїдної раси. На початку дослідження оцінка стану за критеріями Східної кооперативної онкологічної групи (ECOG PS) становила 0 для 78% та 1 для 22% пацієнтів. Учасників стратифікували за низьким та великим ступенем патологічного процесу та попередньою терапією доцетакселом при раку передміхурової залози. Тридцять сім відсотків пацієнтів мали низький ступінь захворювання, а 63% пацієнтів мали високий ступінь патологічного процесу. Вісімдесят два відсотки пацієнтів не отримували попередньої терапії доцетакселом, 2% — отримали 1–5 циклів та 16% — 6 попередніх циклів. Паралельна терапія доцетакселом не дозволялася.

Показник виживаності без радіографічної прогресії (рБПВ), який ґрунтується на незалежному центральному огляді, був основною кінцевою точкою, визначеною як час від рандомізації до перших об’єктивних доказів рентгенографічного прогресування захворювання або смерті (через будь-яку причину від часу рандомізації до 24 тижнів з моменту припинення прийому препарату) залежно від того, що сталося раніше.

Ензалутамід продемонстрував статистично значуще зниження ризику рБПВ на 61% порівняно з плацебо [HR = 0,39 (95% ДІ: 0,30, 0,50); р < 0,0001]. Послідовні результати рБПВ спостерігались у пацієнтів з високим або низьким ступенем захворювання та пацієнтів із попередньою терапією доцетакселом та без неї. Медіана часу до рБПВ не була досягнута в групі ензалутаміду і становила 19,0 місяця (95% ДІ: 16,6, 22,2) у групі плацебо.

Основними вторинними кінцевими точками ефективності, оціненими у дослідженні, включали час до прогресування за рівнем ПСА, час початку нової протипухлинної терапії, рівень невизначуваного ПСА (зниження до < 0,2 мкг / л) та рівень об’єктивної відповіді (RECIST 1.1 на основі незалежного огляду). Для всіх цих вторинних кінцевих точок було продемонстровано статистично значуще покращення у пацієнтів, які отримували ензалутамід, порівняно з тими, хто отримував плацебо.

Ще одною основною вторинною кінцевою точкою ефективності, яку оцінювали в дослідженні, був показник загальної виживаності. У попередньо визначеному підсумковому аналізі загальної виживаності, проведеному, коли зареєстровано 356 летальних випадків, продемонстровано статистично значуще зниження ризику смерті на 34% у групі хворих, які були рандомізовано відібані для прийому ензалутаміду, порівняно з групою, рандомізованою для прийому плацебо [HR = 0,66, (95% ДІ: 0,53; 0,81), p < 0,0001]. Середній час загального виживання не був досягнутий в жодній групі лікування. Розрахунковий середній час спостереження для всіх пацієнтів становив 44,6 місяця.

Дослідження MDV3100–14 (PROSPER) (пацієнти з неметастатичним КРРПЗ)

В дослідження PROSPER було включено 1401 пацієнта з неметастатичним КРРПЗ з високим ризиком прогресування з безсимптомним перебігом, ці пацієнти продовжували андрогендеприваційну терапію (АДТ; застосування аналога ЛГРГ або попередня білатеральна орхіектомія). Для участі пацієнтів в дослідженні був необхідний час подвоєння рівня ПСА ≤ 10 місяців, рівень ПСА ≥ 2 нг/мл та підтвердження неметастатичного захворювання при централізованій незалежній сліпій оцінці (ЦНСО).

В дослідженні було дозволено брати участь пацієнтам із серцевою недостатністю легкого та помірного ступеня тяжкості (I або II клас за NYHA) та пацієнтам, які приймають препарати, що призводять до зниження судомного порога. З дослідження були виключені пацієнти з судомними нападами в анамнезі або станом, який може сприяти розвитку судом, або ті, хто раніше отримував деякі препарати з приводу раку передміхурової залози (тобто хіміотерапію, кетоконазол, абіратерону ацетат, аміноглутетимід та/або ензалутамід).

Пацієнти були рандомізовані в співвідношенні 2:1 на прийом ензалутаміду всередину в дозі 160 мг один раз на добу (N = 933) або плацебо (N = 468). Пацієнти були стратифіковані залежно від часу подвоєння рівня простат-специфічного антигена (ПСА) (ЧППСА) (< 6 місяців або ≥ 6 місяців) та застосування остеомодифікуючих препаратів (так або ні).

Демографічні та вихідні характеристики були добре збалансовані в обох групах. Медіана віку при рандомізації становила 74 роки в групі ензалутаміду та 73 роки в групі плацебо. Більшість пацієнтів (приблизно 71%) в дослідженні були європеоїдної раси; 16% — монголоїдної раси, 2% — негроїдної раси. У вісімдесят одного відсотка (81%) пацієнтів оцінка загального стану за шкалою Східної об’єднаної онкологічної групи (ECOG) становила 0, а в 19% пацієнтів — становила 1.

Виживаність без метастазування (ВБМ) була первинною кінцевою точкою, що визначалася як час від рандомізації до рентгенографічного прогресування або смерті протягом 112 днів після припинення лікування без ознак рентгенографічного прогресування, залежно від того, яка подія була першою. Основні вторинні кінцеві точки, що оцінювалися в дослідженні, включали час до прогресування за рівнем ПСА, час до першого застосування нової протипухлинної терапії (ВДПТ), загальну виживаність (ЗВ). Додаткові вторинні кінцеві точки включали час до першого застосування цитотоксичної хіміотерапії та виживаність без застосування хіміотерапії.

При застосуванні ензалутаміду було продемонстровано статистично достовірне зниження відносного ризику рентгенографічного прогресування або летального наслідку на 71% в порівнянні з плацебо [ВР = 0,29 (95% ДІ: 0,24–0,35), p < 0,0001]. Медіана ВБМ становила 36,6 місяця (95% ДІ: 33,1–НД) в групі ензалутаміду та 14,7 місяця (95% ДІ: 14,2–15,0) в групі плацебо.

Зіставні результати ВБМ були також відмічені у всіх попередньо передбачених підгрупах пацієнтів, стратифікованих за ЧППСА (< 6 місяців або ≥ 6 місяців), демографічним регіоном (Північна Америка, Європа, інші регіони), віком (<75 років або ≥75 років), попереднім застосуванням остеомодифікуючих препаратів (так або ні).

Остаточний аналіз загальної виживаності, проведений після реєстрації 466 летальних випадків, показав статистично значуще поліпшення загальної виживаності у пацієнтів, рандомізованих для прийому ензалутаміду, порівняно з пацієнтами, рандомізованими для прийому плацебо, з 26,6% зниженням ризику смерті [коефіцієнт ризику (HR) = 0,734, (95% ДІ: 0,608; 0,885), p = 0,0011]. Медіана часу спостереження становила 48,6 та 47,2 місяця для груп ензалутаміду та плацебо відповідно. Тридцять три відсотки пацієнтів, які отримували ензалутамід, та 65% пацієнтів, які отримували плацебо, пройшли принаймні один наступний цикл протипухлинної терапії, що може продовжити загальну виживаність.

Ензалутамід продемонстрував статистично достовірне зниження відносного ризику прогресування за рівнем ПСА на 93% в порівнянні з плацебо [ВР = 0,07 (95% ДІ: 0,05–0,08), p < 0,0001]. Медіана часу до прогресування за рівнем ПСА становила 37,2 місяця (95% ДІ: 33,1–НД) в групі ензалутаміду та 3,9 місяця (95% ДІ: 3,8, 4,0) в групі плацебо.

Ензалутамід продемонстрував статистично достовірне подовження часу до першого застосування нової протипухлинної терапії в порівнянні з плацебо [ВР = 0,21 (95% ДІ: 0,17–0,26), p < 0,0001]. Медіана часу до першого застосування нової протипухлинної терапії становила 39,6 місяця (95% ДІ: 37,7–НД) в групі ензалутаміду та 17,7 місяця (95% ДІ: 16,2–19,7) в групі плацебо.

Дослідження MDV3100–09 (STRIVE) (пацієнти з неметастатичним/метастатичним КРРПЗ, які не отримували хіміотерапію)

У дослідження STRIVE було включено 396 пацієнтів з КРРПЗ (неметастатичним або метастатичним), які мали підтверджене (серологічно або рентгенологічно) прогресування захворювання, незважаючи на первинну андроген-деприваційну терапію; хворі були рандомізовані на прийом або ензалутаміду в дозі 160 мг один раз на день (N = 198), або бікалутаміду в дозі 50 мг один раз на день (N = 198). ВБП (виживаність без прогресування) було встановлено основною кінцевою точкою, що визначалася як час від рандомізації до перших об’єктивних доказів прогресії за рентгенологічними даними, ПСА-прогресії або смерті під час дослідження.

Медіана ВБП становила 19,4 місяця (95% ДІ: 16,5, не досягнуто) у групі ензалутаміду порівняно з 5,7 місяця (95% ДІ: 5,6, 8,1) у групі бікалутаміду [HR = 0,24 (95% ДІ: 0,18, 0,32), р < 0,0001].

Значима перевага ензалутаміду порівняно з бікалутамідом і стабільне покращення ВБП спостерігались у всіх попередньо визначених підгрупах пацієнтів. З підгрупи пацієнтів з неметастатичним КРРПЗ (N = 139) у 19 із 70 (27,1%) осіб, які отримували ензалутамід, та у 49 із 69 (71,0%) осіб, які отримували бікалутамід, реєстрували ВБП (всього 68 випадків). Співвідношення ризику становило 0,24 (95% ДІ: 0,14, 0,42), а медіана періоду ВБП не була досягнута в групі ензалутаміду проти 8,6 місяця у групі бікалутаміду.

Дослідження 9785-CL-0222 (TERRAIN) (пацієнти з метастатичним КРРПЗ, які не отримували хіміотерапію)

У дослідження TERRAIN було включено 375 пацієнтів з метастатичним КРРПЗ, які не отримували хіміо- та антиандрогенну терапію. Вони були рандомізовані на прийом або ензалутаміду в дозі 160 мг один раз на день (N = 184), або бікалутаміду в дозі 50 мг один раз на день (N = 191). Медіана ВБП становила 15,7 місяця для пацієнтів, які отримували ензалутамід, проти 5,8 місяця для пацієнтів, які отримували бікалутамід [HR = 0,44 (95% ДІ: 0,34, 0,57), р < 0,0001]. Виживаність без прогресування була визначена за об’єктивними рентгенологічними даними щодо прогресування захворювання шляхом незалежного центрального огляду пов’язаних зі скелетом подій, початку нової протипухлинної терапії або смерті з будь-якої причини, залежно від того, що сталося раніше. Стабільне покращення ВБП спостерігалась у всіх попередньо визначених підгрупах пацієнтів.

Дослідження MDV3100–03 (PREVAIL) (пацієнти з КРРПЗ, які не отримували хіміотерапію).

Загалом 1717 пацієнтів без симптомів або з помірно вираженими симптомами, які не отримували хіміотерапії, були рандомізовані 1:1 в групи ензалутаміду в дозі 160 мг 1 раз на добу (N = 872) або плацебо 1 раз на добу (N = 845). В дослідження включалися пацієнти з вісцеральними розладами, з наявністю помірно вираженої та вираженої серцевої недостатності [клас І або ІІ хронічної серцевої недостатності за функціональною класифікацією Нью-Йоркської Асоціації Кардіологів (NYHA)] в анамнезі, та пацієнти, які приймали препарати, що можуть знижувати судомний поріг. З дослідження виключалися пацієнти з судомами в анамнезі або станом, що може сприяти виникненню судом, та пацієнти з помірним або вираженим болем, викликаним раком передміхурової залози. Лікування в дослідженні продовжувалося до прогресування захворювання (наявність радіографічної прогресії, ускладнення з боку кісток або клінічного прогресування) і початку або цитотоксичної терапії, або лікування іншим досліджуваним препаратом чи до розвитку непереносимої токсичності.

Демографічні показники пацієнтів та вихідні характеристики захворювання були збалансовані між групами лікування. Середній вік становив 71 рік (42–93 роки), а расовий розподіл був таким: європейці становили 77%, азіати — 10%, афроамериканці — 2%, представники інших або не встановлених рас — 11%. У 68% відмічався бал 0 за шкалою оцінки життєдіяльності ECOG, та у 32% пацієнтів відмічався бал 1 за шкалою ECOG.

У 67% пацієнтів вихідна оцінка болю складала 0–1 (відсутність симптомів), а у 32% пацієнтів — 2–3 (помірні симптоми) при оцінці згідно з коротким питальником щодо оцінки болю (скорочена форма) (посилення болю за минулі 24 години за шкалою від 0 до 10). Приблизно у 45% пацієнтів на початку дослідження відмічалися захворювання м’яких тканин, а у 12% пацієнтів відмічалися вісцеральні (легені та/або печінка) метастази. Складеними первинними точками показників ефективності були загальна виживаність та виживаність без радіографічної прогресії (рБПВ). В доповнення до первинних точок ефективність оцінювалась за часом до початку цитотоксичної хіміотерапії, найкращою загальною відповіддю з боку м’яких тканин, часом до першого кісткового ускладнення, ПСА-відповіддю (зниження ≥ 50% від вихідного рівня), періодом прогресії за рівнем ПСА та періодом погіршення загального бала за шкалою FACT-P.

Радіографічна прогресія оцінювалася при послідовних променевих обстеженнях з використанням критеріїв PCWG2 (для кісткових уражень) та/або RECIST v1.1 (при ураженні м’яких тканин). При оцінці рБПВ використовувалася централізована оцінка радіографічної прогресії.

У проміжному аналізі загальної виживаності при смерті 540 пацієнтів було показано, що при лікуванні ензалутамідом відмічалося статистично достовірне збільшення загальної виживаності в порівнянні з плацебо зі зниженням ризику смерті на 29,4% [співвідношення ризиків (СР) = 0,706 (95% ДІ: 0,60; 0,84), р<0,0001]. Оновлений аналіз проводився при наявності 784 смертельних випадків.

Результати оновленого аналізу виживаності (середній період виживання становив 35,3 та 31,3 місяця відповідно [СР = 0,77 (95% ДІ: 0,67; 0,88), р < 0,0002]) відповідали даним проміжного аналізу (середній період виживаності становив 32,4 та 30,2 місяця відповідно [СР = 0,71 (95% ДІ: 0,60; 0,84), р<0,00041]).

В оновленому аналізі 52% пацієнтів, які приймали ензалутамід, та 81% пацієнтів, які приймали плацебо, проходили лікування метастатичного кастраційно-резистентного раку передміхурової залози, що може подовжувати період загальної виживаності.

Заключний аналіз 5-річних даних дослідження PREVAIL показав, що у пацієнтів, які отримували ензалутамід, зберігалось статистично значуще збільшення показника загальної виживаності (ЗВ) порівняно з таким у пацієнтів групи плацебо [HR = 0,835, (95% ДІ: 0,75, 0,93); р-значення = 0,0008], незважаючи на те, що 28% пацієнтів, які отримували плацебо, переходили на ензалутамід. П’ятирічний показник ЗВ становив 26% для групи ензалутаміду порівняно з 21% для групи плацебо.

У запланованому аналізі рБПВ відмічалося статистично достовірне покращення у групах лікування зі зниженням ризику радіографічної прогресії або смерті на 81,4% в групі ензалутаміду [СР = 0,19 (95% ДІ: 0,15; 0,23), р<0,0001]. Прогресія відмічалася у 118 (14%) пацієнтів, які одержували лікування ензалутамідом, та у 321 (40%) пацієнтів, які отримували плацебо. Медіана рБПВ не була досягнута (95% ДІ: 3,7; 5,4) в групі плацебо. Однакове покращення рБПВ відмічалося у всіх раніше визначених підгрупах пацієнтів (наприклад, вік, вихідний статус ECOG, вихідний рівень ПСА та ЛДГ, бал Глісона на момент діагнозу, захворювання внутрішніх органів при скринінгу). У запланованому аналізі рБПВ під час спостереження було показано статистично достовірне покращення у групах лікування зі зниженим ризиком радіографічної прогресії або смерті на 69,3% в групі ензалутаміду [СР = 0,31 (95% ДІ: 0,27; 0,35), р<0,0001]. Медіана рБПВ складала 19,7 місяця в групі ензалутаміду та 5,4 місяця в групі плацебо.

В доповнення до складених первинних показників ефективності статистично достовірне покращення відмічалося за такими проспективно визначеними кінцевими точками.

Медіана часу до початку цитотоксичної хіміотерапії складала 28,0 місяця для пацієнтів, які отримували ензалутамід, та 10,8 місяця для пацієнтів, які отримували плацебо [СР = 0,35; (95% ДІ: 0,30; 0,40), р<0,0001].

Пацієнти з групи ензалутаміду із визначеним захворюванням на початковому рівні та наявною об’єктивною відповіддю з боку м’яких тканин становили 58,8% (95% ДІ: 53,8; 63,7) в порівнянні з 5% (95% ДІ: 3,0; 7,7) пацієнтів, які отримували плацебо. Абсолютна відмінність в об’єктивній відповіді з боку м’яких тканин між пацієнтами групи ензалутаміду і плацебо складала 53,9% [(95% ДІ: 48,5; 59,1), р<0,0001]. Повна відповідь відмічалася у 19,7% пацієнтів, які отримували ензалутамід, в порівнянні з 1,0% пацієнтів, які отримували плацебо, а часткова відповідь відмічалася у 39,1% пацієнтів, які отримували ензалутамід, проти 3,9% пацієнтів, які отримували плацебо.

Ензалутамід достовірно знижує ризик першого ускладнення з боку кісток на 28% [СР = 0,718 (95% ДІ: 0,61; 0,84), р<0,0001]. Ускладнення з боку кісток визначається як променева терапія або хірургія на кісткових тканинах в зв’язку з раком передміхурової залози, патологічний перелом кісток, здавлення кісткового мозку або зміна протипухлинної терапії для лікування болю в кістках. Аналіз включав 587 ускладнень з боку кісток, з яких 389 випадків (66,3%) — внаслідок променевої терапії, 79 випадків (13,5%) — здавлення спинного мозку, 70 випадків (11,9%) — патологічний кістковий перелом, 45 випадків (7,6%) — зміна протипухлинної терапії для лікування болю в кістках, 22 випадки (3,7%) — хірургія на кістковій тканині.

У пацієнтів, які отримували ензалутамід, відмічалася достовірно більш висока ПСА-відповідь (визначалася як зниження ≥ 50% від вихідного рівня) в порівнянні з пацієнтами, які отримували плацебо: 78% проти 3,5% (відмінність = 74,5%, р < 0,0001).

Медіана часу до прогресії за рівнем ПСА згідно з критеріями PCWG2 складала 11,2 місяця у пацієнтів з групи ензалутаміду та 2,8 місяця — у пацієнтів групи плацебо [СР = 0,17 (95% ДІ: 0,15; 0,20), р<0,0001].

Лікування ензалутамідом знижувало ризик погіршення за шкалою FACT-P на 37,5% в порівнянні з плацебо (р < 0,001). Медіана часу до погіршення за шкалою FACT-P складала 11,3 місяця в групі ензалутаміду та 5,6 місяця в групі плацебо.

Дослідження CRPC2 (AFFIRM) (пацієнти з метастатичною карциномою передміхурової залози, які отримували хіміотерапію)

Ефективність та безпека ензалутаміду у пацієнтів з метастатичним кастраційно-резистентним раком передміхурової залози, які отримували доцетаксел та яким проводили орхіектомію, оцінювалась в рандомізованому плацебо-контрольованому, багатоцентровому клінічному дослідженні 3 фази. 1199 пацієнтів були рандомізовані 2 : 1 в групи застосування ензалутаміду в дозі 160 мг 1 раз на добу (N = 800) або плацебо 1 раз на добу (N = 399). Пацієнти могли приймати преднізон, але це не було обов’язковим (максимальна щоденна доза преднізолону або еквівалентна доза складала 10 мг). Пацієнти, рандомізовані в кожну групу, продовжували лікування до прогресування захворювання (наявність радіографічної прогресії або поява кісткового ускладнення) та початку нової системної протипухлинної терапії або до розвитку непереносимої токсичності чи вибування.

Демографічні показники пацієнтів та вихідні характеристики захворювання були збалансовані між групами лікування. Середній вік становив 69 років (41–92 роки), а расовий розподіл був таким: 93% пацієнтів становили європейці, 4% — афроамериканці, 1% — азіати та 2% — представники інших рас. У 91,5% пацієнтів відмічався бал за шкалою оцінки життєдіяльності ECOG 0–1, а 8,5% пацієнтів мали бал 2 за шкалою ECOG; у 28% пацієнтів бал за оцінкою короткого питальника щодо виникнення болю (скорочена форма) був ≥ 4 (пацієнтами відмічено посилення болю за минулі 24 години, що визначався протягом 7 днів до рандомізації). У більшості пацієнтів (91%) відмічалися метастази в кістки, а у 23% — вісцеральні пошкодження легень та/або печінки. При включенні в дослідження у 41% пацієнтів була прогресія тільки за рівнем ПСА, тоді як у 59% пацієнтів відмічалася прогресія за рентгенологічними даними. При включенні в дослідження 51% пацієнтів отримували біфосфонати.

З дослідження AFFIRM виключалися пацієнти з медичними станами, що могли сприяти виникненню судом (див. розділ «Побічні реакції»), пацієнти, які приймали препарати, що можуть знижувати судомний поріг, а також пацієнти з клінічно вираженими серцево-судинними захворюваннями, такими як безконтрольна гіпертензія, інфаркт міокарда або нестабільна стенокардія в минулому, серцева недостатність (клас ІІІ або IV за шкалою Нью-Йоркської кардіологічної асоціації (NYHA) при відсутності фракції викиду ≥ 45%), клінічно виражена шлуночкова аритмія або АВ-блокада при відсутності постійного водія ритму).

Передбачений протоколом проміжний аналіз після 520 летальних випадків показав статистично значущу перевагу застосування ензалутаміду щодо загальної виживаності. В дослідженні відмічалася статистично клінічно значима перевага для пацієнтів, які приймали ензалутамід, в порівнянні з пацієнтами, які приймали плацебо (медіана періоду виживаності становила 18,4 та 13,6 місяця відповідно), [СР = 0,63 (95% ДІ: 0,53; 0,75), р<0,0001].

В доповнення до покращення загальної виживаності, що відмічалася, на користь ензалутаміду свідчать і ключові другорядні критерії оцінки (ПСА-прогресія, радіографічна виживаність без прогресування захворювання та час до першого ускладнення з боку кісткової тканини); була відзначена перевага ензалутаміду і за даними багаторазового тестування були показані статистично значимі результати.

Радіографічна виживаність без прогресування (оцінка дослідників з використанням критеріїв оцінки відповіді солідних пухлин на терапію (RESICT), версія 1.1, для м’яких тканин або поява 2 або більше уражень кісток на остеосцинтиграфії) складала 8,3 місяця у пацієнтів, які отримували ензалутамід, та 2,9 місяця у пацієнтів, які отримували плацебо [СР = 0,40 (95% ДІ: 0,35; 0,47), р < 0,0001]. Аналіз включав 216 випадків смерті без документального підтвердження прогресування хвороби та 645 випадків документально підтвердженого прогресування, 303 з яких (47%) були пов’язані з м’якими тканинами, 268 (42%) були обумовлені прогресуванням кісткових метастазів та 74 (11%) були зв’язані з ураженням м’яких та кісткової тканин.

Підтверджене зниження ПСА на 50% чи 90% відмічалося в 54% та 24,8% відповідно для пацієнтів, які застосовували ензалутамід, та в 1,5% та 0,9% відповідно для пацієнтів, які отримували плацебо (р < 0,0001). Середній час прогресування за рівнем ПСА становив 8,3 місяці у пацієнтів, які отримували ензалутамід, та 3 місяці — у пацієнтів, які отримували плацебо [СР = 0,25 (95% ДІ: 0,20; 0,30), р < 0,0001).

Медіана часу до появи першого ускладнення з боку кісток становила 16,7 місяця у пацієнтів, які отримували ензалутамід, та 13,3 місяця у пацієнтів, які отримували плацебо [СР = 0,69 (95% ДІ: 0,57; 0,84), р<0,0001).

Ускладнення з боку кісток визначалося при променевій терапії або хірургічному втручанні на кісткових тканинах, при наявності патологічного перелому кісток, компресії спинного мозку або зміні протипухлинної терапії для лікування болю в кістках. Аналіз включав 448 ускладнень з боку кісток, 277 з яких (62%) — променева терапія кісток, 95 (21%) — компресія спинного мозку, 47 (10%) — патологічні переломи кісток, 36 (8%) — зміна протипухлинної терапії для лікування болю в кістках та 7 (2%) — оперативне втручання на кістці.

Дослідження 9785-CL-0410 (ензалутамід після абіратерону у пацієнтів з метастатичною карциномою передміхурової залози CRPC)

В дослідження було включено 214 пацієнтів з прогресуючою метастатичною карциномою передміхурової залози, які отримували ензалутамід (160 мг один раз на день) після того, як пройшли курс лікування тривалістю щонайменше 24 тижні із застосуванням абіратерону ацетату плюс преднізолон. Медіана часу виживання без прогресування рентгенологічних симптомів (первинна кінцева точка дослідження) становила 8,1 місяця (95% ДІ: 6,1; 8,3). Медіана OS не була досягнута. Відповідь ПСА (визначається як ≥ 50% зменшення порівняно з вихідним) відмічалось у 22,4% пацієнтів (95% ДІ: 17,0; 28,6). Для 69 пацієнтів, які раніше отримували хіміотерапію, медіана часу виживання без прогресування рентгенологічних симптомів становила 7,9 місяця (95% ДІ: 5,5; 10,8). Відповідь ПСА відмічалось у 23,2% пацієнтів (95% ДІ: 13,9; 34,9). Для 145 пацієнтів, які раніше не отримували хіміотерапію, медіана часу виживання без прогресування рентгенологічних симптомів становила 8,1 місяця (95% ДІ: 5,7; 8,3). Відповідь ПСА відмічалось у 22,1% пацієнтів (95% ДІ: 15,6; 29,7).

У деяких пацієнтів було зареєстровано обмежену відповідь на лікування ензалутамідом після абіратерону, хоча причина цього факту на сьогодні невідома. Дизайн дослідження не дав змоги ідентифікувати ні пацієнтів, яким лікування може принести користь, ні порядок, в якому ензалутамід та абіратерон потрібно послідовно застосовувати для досягнення оптимальних результатів.

Пацієнти літнього віку.

З 4403 пацієнтів, які отримували ензалутамід в дослідженнях 3 фази, 3451 пацієнтів (78%) були віком від 65 років, у т. ч. 1540 пацієнтів (35%) — віком понад 75 років. У пацієнтів літнього віку та більш молодих пацієнтів не відмічалося жодних відмінностей щодо безпеки та ефективності застосування ензалутаміду.

Фармакокінетика.

Ензалутамід погано розчиняється у воді. Розчинність даного препарату збільшена завдяки використанню каприлокапроїлмакроголгліцеридів та емульгатора/сурфактанта. В доклінічних дослідженнях абсорбція ензалутаміду збільшувалася при розчиненні в каприлокапроїлмакрогліцеридах.

Фармакокінетика ензалутаміду вивчалась у пацієнтів з раком передміхурової залози та у здорових добровольців. Середній період напіввиведення (T_1/2) ензалутаміду у пацієнтів після однократного перорального прийому складає 5,8 доби (від 2,8 до 10,2 доби), а рівноважна концентрація досягається приблизно через місяць. При щоденному пероральному застосуванні ензалутамід кумулюється приблизно у 8,3 раза швидше, ніж при застосуванні разової дози. Добові коливання концентрації в плазмі крові незначні (відношення піка до мінімуму 1,25). Виведення ензалутаміду головним чином здійснюється шляхом печінкового метаболізму з утворенням активного метаболіту, який є таким же активним, як і ензалутамід, і циркулює в плазмі крові приблизно в тій же концентрації, що й ензалутамід.

Абсорбція

Максимальна концентрація в плазмі (С_max) ензалутаміду у пацієнтів відмічалась через 1–2 години після прийому. За даними вивчення балансу маси у людей, всмоктування при пероральному прийомі ензалутаміду оцінювалось щонайменше на рівні 84,2%. Ензалутамід не є субстратом ефлюксних транспортерів Р-глікопротеїнів або білка резистентності раку молочної залози (BCRP). Стабільний рівень, середнє значення (С_max) ензалутаміду та його активного метаболіту складає 16,6 мкг/мл (коефіцієнт варіації (CV) 23%) та 12,7 мкг/мл (CV 30%) відповідно.

Прийом їжі не виявляє значного впливу на ступінь всмоктування ензалутаміду. В ході клінічних досліджень лікарський засіб Кстанді застосовувався незалежно від прийому їжі.

Розподіл

Середній об’єм розподілу ензалутаміду (V/F) у пацієнтів після однократного перорального прийому складає 110 л (29% CV). Об’єм розподілу ензалутаміду більший, ніж об’єм загальної кількості рідини в організмі, що вказує на активний розподіл в периферичних тканинах. Дослідження на тваринах (у гризунах) показали, що ензалутамід та його активний метаболіт може проникати через гематоенцефалічний бар’єр.

Ензалутамід на 97–98% зв’язується з білками плазми крові, в першу чергу з альбуміном. Активний метаболіт зв’язується з білками плазми на 95%. В дослідженнях in vitro не відмічалося заміщення зв’язування з білками плазми між ензалутамідом та іншими лікарськими засобами із високою зв’язуючою здатністю (варфарин, ібупрофен та саліцилова кислота).

Метаболізм

Ензалутамід активно метаболізується. В плазмі крові людини присутні два основних метаболіти: N-десметилензалутамід (активний) і похідна сполука карбонової кислоти (неактивний). Ензалутамід метаболізується ферментами CYP2C8 і меншою мірою CYP3A4/5, які відіграють важливу роль у формуванні активного метаболіту (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). В дослідженні in vitro N-десметилензалутамід метаболізується до метаболіту карбонової кислоти за рахунок карбоксіестерази 1, яка також відіграє невелику роль в метаболізмі ензалутаміду до метаболіту карбонової кислоти. N-десметилензалутамід не метаболізувався ферментами CYP in vitro.

В умовах клінічного застосування ензалутамід є сильним індуктором ферменту CYP3A4, помірним індуктором ферментів CYP2C9 та CYP2C19 і не має клінічно значимого впливу на фермент CYP2C8 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Виведення

Середній видимий кліренс ензалутаміду у пацієнтів становить від 0,520 до 0,564 л/год.

При пероральному прийомі міченого ¹⁴C-ензалутаміду на 77-й день після введення виводилось 84,6% радіоактивної дози: 71% виводився нирками (в першу чергу як неактивний метаболіт з незначною кількістю ензалутаміду та активного метаболіту) і 13,6% виводилося через кишечник (0,39% дози ензалутаміду в незміненому вигляді).

Дані лабораторних досліджень in vitro показують, що ензалутамід не є субстратом для OATP1B1, OATP1B3 або ОСТ1 та N-десметилензалутамід не є субстратом для Р-глікопротеїну та BCRP.

За даними лабораторних досліджень ензалутамід та його основні метаболіти не інгібують такі транспортери при клінічно значимих концентраціях: OATP1B1, OATP1B3, ОСТ2 або ОАТ1.

Лінійність

В діапазоні доз від 40 до 160 мг не відмічалося серйозних відхилень від пропорційності дози. Значення стабільного рівня С_minензалутаміду та його активного метаболіту у окремих пацієнтів залишалися незміненими протягом більше ніж 1 року тривалої терапії, демонструючи тимчасову лінійну фармакокінетику після досягнення стабільного рівня.

Ниркова недостатність

Дослідження щодо застосування ензалутаміду пацієнтам з нирковою недостатністю не проводились. З клінічних досліджень виключались пацієнти з рівнем сироваткового креатиніну > 177 мкмоль/л (2 мг/дл). Згідно з популяційним аналізом фармакокінетики, для пацієнтів зі значенням кліренсу креатиніну > 30 мл/хв (за формулою Кокрофта та Голта) корекція дози не потрібна. Ефективність ензалутаміду не вивчалась у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) або термінальною стадією ниркової недостатності, тому при лікуванні таких пацієнтів слід дотримуватись обережності. Малоймовірно, що ензалутамід буде виводитися значною мірою за допомогою інтермітуючого гемодіалізу або постійного амбулаторного перитонеального діалізу.

Печінкова недостатність

Печінкова недостатність не має значного впливу на концентрацію ензалутаміду або його активного метаболіту. Однак період напіввиведення лікарського засобу був у 2 рази більше у пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю в порівнянні зі здоровими добровольцями (10,4 дня порівняно із 4,7 дня), що, можливо, пов’язано з підвищеним розподілом у тканинах.

Фармакокінетика ензалутаміду вивчалась у пацієнтів із вихідною печінковою недостатністю легкого ступеня (N = 6), печінковою недостатністю середнього ступеня (N = 8) або тяжкого ступеня (N = 8) (класи А, В та С за шкалою Чайлда — П’ю відповідно) та у 22 пацієнтів з контрольної групи з нормальною функцією печінки. Після однократного перорального прийому ензалутаміду в дозі 160 мг значення AUC і С_maxензалутаміду у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого ступеня збільшувались на 5% і 24% відповідно, значення AUC і С_maxензалутаміду у пацієнтів з порушеннями середнього ступеня тяжкості збільшувались на 29% і знижувались на 11% відповідно, а значення AUC і С_maxензалутаміду у пацієнтів з печінковою недостатністю тяжкого ступеня збільшувалось на 5% та знижувались на 41% відповідно, порівняно із контрольною групою. AUC і С_maxнезв’язаного ензалутаміду та незв’язаних активних метаболітів у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого ступеня підвищувалися на 14% та 19% відповідно, AUC і С_maxу пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості підвищувалися на 14% та знижувалися на 17% відповідно, AUC і С_maxу пацієнтів з печінковою недостатністю тяжкого ступеня підвищувалися на 34% та знижувалися на 27% відповідно, порівняно із контрольною групою.

Раса

Більшість пацієнтів, що брали участь в контрольованих клінічних дослідженнях (>75%), були європейцями. За даними дослідження фармакокінетики у пацієнтів з раком передміхурової залози у Японії та Китаї, клінічно значимих відмінностей між популяціями не спостерігалося. Даних для оцінки потенційних відмінностей фармакокінетики ензалутаміду залежно від раси пацієнтів недостатньо.

Пацієнти літнього віку.

Не відмічався клінічно значимий вплив віку на фармакокінетику ензалутаміду.

Аналоги Кстанді