Резюме профілю безпеки

Ревматоїдний артрит

Найчастішими серйозними побічними реакціями були серйозні інфекції (див. розділ «Особливості застосування»). У дослідженні довгострокової безпеки у всієї популяції пацієнтів, яким показаний цей препарат, найчастішими серйозними інфекціями, про які повідомлялося під час застосування тофацитинібу, були пневмонія (1,7%), оперізуючий герпес (0,6%), інфекції сечовивідних шляхів (0,4%), флегмона (0,4%), дивертикуліт (0,3%) та апендицит (0,2%). Серед опортуністичних інфекцій, зареєстрованих під час застосування тофацитинібу, були туберкульоз та інші мікобактеріальні інфекції, криптококоз, гістоплазмоз, кандидоз стравоходу, мультидерматомний оперізуючий герпес, цитомегаловірусні інфекції, BK-вірусні інфекції та лістеріоз. Деякі пацієнти мали дисеміновані, а не локалізовані форми захворювання. Також можуть виникати інші серйозні інфекції, про які не повідомлялося в клінічних дослідженнях (наприклад, кокцидіоїдомікоз).

Найчастішими побічними реакціями, про які повідомлялося протягом перших 3 місяців терапії в подвійних сліпих дослідженнях, контрольованих за допомогою плацебо або метотрексату, були головний біль (3,9%), інфекції верхніх дихальних шляхів (3,8%), вірусна інфекція верхніх дихальних шляхів (3,3%), діарея (2,9%), нудота (2,7%) та артеріальна гіпертензія (2,2%).

Частка пацієнтів, яким було припинено терапію через побічні реакції протягом перших 3 місяців терапії в подвійних сліпих дослідженнях, контрольованих за допомогою плацебо або метотрексату, становила 3,8% серед пацієнтів, які отримували тофацитиніб. Найчастішими інфекціями, які призводили до припинення терапії протягом перших 3 місяців, у контрольованих клінічних дослідженнях, були оперізуючий герпес (0,19%) і пневмонія (0,15%).

Псоріатичний артрит

Загалом профіль безпеки, що спостерігався в пацієнтів з активним ПсА, які отримували тофацитиніб, узгоджувався з профілем безпеки, що спостерігався в пацієнтів із РА, які отримували тофацитиніб.

Анкілозуючий спондиліт

Загалом профіль безпеки, що спостерігався в пацієнтів з активним АС, які отримували тофацитиніб, узгоджувався з профілем безпеки, що спостерігався в пацієнтів із РА, які отримували тофацитиніб.

Виразковий коліт

Найчастіше повідомлялося про побічні реакції в пацієнтів, які отримували тофацитиніб у дозі 10 мг два рази на добу під час досліджень індукційної терапії; це були головний біль, назофарингіт, нудота й артралгія.

У дослідженнях індукційної та підтримувальної терапії в групах лікування тофацитинібом і плацебо найчастішими категоріями серйозних побічних реакцій були розлади з боку шлунково-кишкового тракту й інфекції, а найчастішою серйозною побічною реакцією було погіршення перебігу ВК.

Загалом профіль безпеки, що спостерігався в пацієнтів із ВК, які отримували тофацитиніб, узгоджувався з профілем безпеки тофацитинібу в разі застосування за показанням РА.

Список побічних реакцій

Побічні реакції, перелічені нижче, були зареєстровані в клінічних дослідженнях у пацієнтів із РА, ПсА, АС і ВК. Реакції класифіковані за системно-органними класами і такими загальноприйнятими категоріями частоти виникнення: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000) або частота невідома (не можна оцінити за наявними даними). У кожній групі частоти побічні реакції перелічені в порядку зниження їхньої серйозності.

Інфекційні та паразитарні захворювання: часто: пневмонія, грип, оперізуючий герпес, інфекції сечовивідних шляхів, синусит, бронхіт, назофарингіт, фарингіт; нечасто: туберкульоз, дивертикуліт, пієлонефрит, флегмона, простий герпес, вірусний гастроентерит, вірусна інфекція; рідко: сепсис, уросепсис, дисемінований туберкульоз, бактеріємія, пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii, пневмонія пневмококова, пневмонія бактеріальна, цитомегаловірусна інфекція, артрит бактеріальний; дуже рідко: туберкульоз центральної нервової системи, менінгіт криптококовий, некротизуючий фасциїт, енцефаліт, стафілококова бактеріємія, інфекція, спричинена комплексом Mycobacterium avium, атипова мікобактеріальна інфекція.

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включно з кістами й поліпами): нечасто: рак легень, немеланомний рак шкіри; рідко: лімфома.

Розлади з боку кровоносної та лімфатичної систем: часто: лімфопенія, анемія; нечасто: лейкопенія, нейтропенія.

Розлади з боку імунної системи: частота невідома: гіперчутливість*, ангіоневротичний набряк*, кропив’янка*.

Розлади харчування та порушення обміну речовин: нечасто: дисліпідемія, гіперліпідемія, зневоднення.

Психічні розлади: нечасто: безсоння.

Розлади з боку нервової системи: часто: головний біль; нечасто: парестезія.

Розлади з боку серця: нечасто: інфаркт міокарда.

Судинні розлади: часто: артеріальна гіпертензія; нечасто: венозна тромбоемболія**.

Розлади з боку системи дихання, органів грудної клітки та середостіння: часто: кашель; нечасто: диспное, набряк придаткових пазух носа.

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту: часто: біль у животі, блювання, діарея, нудота, гастрит, диспепсія.

Розлади з боку гепатобіліарної системи: нечасто: стеатоз печінки, підвищення рівнів печінкових ферментів, підвищення рівнів трансаміназ, підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази; рідко: відхилення від норми результатів функціональної проби печінки.

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини: часто: висип, акне; нечасто: еритема, свербіж.

Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: часто: артралгія; нечасто: набряк суглобів, тендиніт; рідко: м’язово-скелетний біль.

Загальні розлади та реакції в місці введення: часто: периферичний набряк; нечасто: лихоманка, підвищена втомлюваність.

Обстеження: часто: підвищений рівень креатинфосфокінази в крові; нечасто: підвищений рівень креатиніну в крові, підвищення рівня холестерину в крові, підвищення рівня холестерину ліпопротеїнів низької щільності, збільшення маси тіла.

Травми, отруєння та ускладнення процедур: нечасто: розтягнення зв’язок, розтягнення м’язів.

* Дані, отримані зі спонтанних повідомлень.

** Термін «венозна тромбоемболія» охоплює тромбоемболію легеневої артерії (ТЕЛА), тромбоз глибоких вен (ТГВ) та тромбоз вен сітківки.

Опис окремих побічних реакцій

Венозна тромбоемболія

Ревматоїдний артрит

У великому (N = 4362) рандомізованому післяреєстраційному дослідженні безпеки пацієнтів із ревматоїдним артритом віком 50 років і старше, які мали принаймні один додатковий фактор ризику серцево-судинних ускладнень, венозна тромбоемболія (ВТЕ) спостерігалася з підвищеною частотою та дозозалежним чином у пацієнтів, які отримували терапію тофацитинібом, порівняно з пацієнтами, які отримували інгібітори ФНП. Більшість із цих явищ були серйозними, а деякі мали летальні наслідки. Частота виникнення (з 95%-м ДІ) тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) у групі тофацитинібу 5 мг два рази на добу, тофацитинібу в дозі 10 мг два рази на добу та інгібіторів ФНП становила 0,17 (0,08–0,33), 0,50 (0,32–0,74) і 0,06 (0,01–0,17) випадку на 100 пацієнто-років відповідно. Порівняно з інгібіторами ФНП коефіцієнт ризику (HR) для ТЕЛА становив 2,93 (0,79–10,83) і 8,26 (2,49–27,43) для тофацитинібу 5 мг два рази на добу й тофацитинібу 10 мг два рази на добу відповідно. Більшість (97%) пацієнтів, у яких під час лікування тофацитинібом спостерігали ТЕЛА, мали фактори ризику ВТЕ.

Анкілозуючий спондиліт

Згідно з об’єднаними даними з рандомізованих контрольованих клінічних досліджень фази 2 та фази 3, не спостерігалося випадків ВТЕ у 420 пацієнтів (233 пацієнто-роки спостереження), які отримували тофацитиніб протягом до 48 тижнів.

Виразковий коліт

У триваючому подовженому дослідженні щодо показання ВК спостерігалися випадки ТЕЛА та ТГВ у пацієнтів, які отримували тофацитиніб у дозі 10 мг два рази на добу й мали один або декілька супутніх факторів ризику ВТЕ.

Інфекції в цілому

Ревматоїдний артрит

У контрольованих клінічних дослідженнях фази 3 частота виникнення інфекцій протягом періоду через 0–3 місяці після початку терапії у групах монотерапії тофацитинібом у дозі 5 мг два рази на добу (загалом 616 пацієнтів) і 10 мг два рази на добу (загалом 642 пацієнти) становила 16,2% (100 пацієнтів) та 17,9% (115 пацієнтів) відповідно, порівняно з 18,9% (23 пацієнти) у групі плацебо (загалом 122 пацієнти). У контрольованих клінічних дослідженнях фази 3 із застосуванням супутньої терапії DMARD частота виникнення інфекцій протягом 0–3 місяців після початку терапії у групі тофацитинібу в дозі 5 мг два рази на добу (загалом 973 пацієнти) і 10 мг два рази на добу (загалом 969 пацієнтів) плюс DMARD становила 21,3% (207 пацієнтів) і 21,8% (211 пацієнтів) відповідно, порівняно з 18,4% (103 пацієнти) у групі плацебо плюс DMARD (загалом 559 пацієнтів).

Найчастішими інфекціями були інфекції верхніх дихальних шляхів і назофарингіт (3,7 і 3,2% відповідно).

Загальна частота виникнення інфекцій у популяції для оцінювання довгострокової безпеки, до якої включали пацієнтів, що отримували тофацитиніб за всіма схваленими показаннями (загалом 4867 пацієнтів), становила 46,1 пацієнта з відповідними побічними реакціями на 100 пацієнто-років (43,8 і 47,2 пацієнта з відповідними побічними реакціями для схем дозування 5 мг і 10 мг два рази на добу відповідно). У пацієнтів (загалом 1750), які отримували препарат у якості монотерапії, показники частоти виникнення інфекцій становили 48,9 і 41,9 пацієнтів з відповідними реакціями на 100 пацієнто-років для схем дозування 5 мг та 10 мг два рази на добу відповідно. Для пацієнтів (загалом 3117), які отримували супутню терапію DMARD, показники частоти виникнення інфекцій становили 41,0 і 50,3 пацієнта з відповідними реакціями на 100 пацієнто-років для схем дозування 5 мг і 10 мг два рази на добу відповідно.

Анкілозуючий спондиліт

Згідно з об’єднаними даними з клінічних досліджень фази 2 та фази 3, протягом плацебо-контрольованого періоду тривалістю до 16 тижнів частота виникнення інфекцій у групі, яка отримувала тофацитиніб у дозі 5 мг два рази на добу (185 пацієнтів), становила 27,6%, а в групі плацебо (187 пацієнтів) цей показник становив 23,0%. Згідно з об’єднаними даними з клінічних досліджень фази 2 та фази 3, у 316 пацієнтів, які отримували тофацитиніб у дозі 5 мг два рази на добу протягом 48 тижнів, частота виникнення інфекцій становила 35,1%.

Виразковий коліт

У рандомізованих 8-тижневих дослідженнях фази 2 та фази 3 індукційної терапії частка пацієнтів, у яких виникали інфекції, становила 21,1% (198 пацієнтів) у групі, яка отримувала тофацитиніб у дозі 10 мг два рази на добу порівняно з 15,2% (43 пацієнти) у групі плацебо. У рандомізованому 52-тижневому дослідженні фази 3 підтримувальної терапії частка пацієнтів, у яких виникали інфекції, становила 35,9% (71 пацієнт) у групі, яка отримувала тофацитиніб у дозі 5 мг два рази на добу, і 39,8% (78 пацієнтів) у групі, яка отримувала тофацитиніб у дозі 10 мг два рази на добу, порівняно з 24,2% (48 пацієнтів) у групі плацебо.

За весь період терапії тофацитинібом найчастіше повідомлялося про назофарингіт, який був зареєстрований у 18,2% пацієнтів (211 пацієнтів).

За весь час терапії тофацитинібом у цьому дослідженні загальна частота виникнення інфекцій становила 60,3 явища на 100 пацієнто-років (у 49,4% пацієнтів; загалом у 572 пацієнтів).

Серйозні інфекції

Ревматоїдний артрит

У 6-місячних і 24-місячних контрольованих клінічних дослідженнях частота виникнення серйозних інфекцій у групі монотерапії тофацитинібом у дозі 5 мг два рази на добу становила 1,7 пацієнта з відповідними явищами на 100 пацієнто-років. У групі монотерапії тофацитинібом у дозі 10 мг два рази на добу частота виникнення відповідних явищ становила 1,6 пацієнта на 100 пацієнто-років; у групі плацебо ця частота становила 0 явищ на 100 пацієнто-років, а в групі МТХ — 1,9 пацієнта з відповідними явищами на 100 пацієнто-років.

У дослідженнях тривалістю 6, 12 або 24 місяці частота виникнення серйозних інфекцій у групах, які отримували тофацитиніб у дозі 5 мг два рази на добу й 10 мг два рази на добу плюс DMARD, становила 3,6 і 3,4 пацієнта з відповідними явищами на 100 пацієнто-років відповідно порівняно з 1,7 пацієнта з відповідними явищами на 100 пацієнто-років у групі плацебо плюс DMARD.

У популяції для оцінювання довгострокової безпеки, до якої включали пацієнтів, що отримували тофацитиніб за всіма схваленими показаннями, загальна частота виникнення серйозних інфекцій становила 2,4 і 3,0 пацієнта з відповідними явищами на 100 пацієнто-років для груп тофацитинібу в дозах 5 мг і 10 мг два рази на добу відповідно. До найчастіших серйозних інфекцій належали пневмонія, оперізуючий герпес, інфекції сечовивідних шляхів, флегмона, гастроентерит і дивертикуліт. Повідомлялося про випадки виникнення опортуністичних інфекцій (див. розділ «Особливості застосування»).

У великому (N = 4362) рандомізованому післяреєстраційному дослідженні безпеки за участю пацієнтів з РА віком від 50 років з принаймні одним додатковим серцево-судинним фактором ризику спостерігалося дозозалежне збільшення серйозних інфекцій при застосуванні тофацитинібу порівняно з відповідним показником при застосуванні інгібіторів ФНП (див. розділ «Особливості застосування»). Частота виникнення (з 95%-м ДІ) серйозних інфекцій у групі тофацитинібу 5 мг два рази на добу, тофацитинібу 10 мг два рази на добу та інгібіторів ФНП становила 2,86 (2,41; 3,37), 3,64 (3,11; 4,23) та 2,44 (2,02; 2,92) випадку на 100 пацієнто-років відповідно. Відношення ризиків серйозних інфекцій при застосуванні тофацитинібу 10 мг два рази на добу і тофацитинібу 5 мг два рази на добу порівняно з іФНП становило 1,17 (0,92; 1,50) і 1,48 (1,17; 1,87) відповідно.

Анкілозуючий спондиліт

Згідно з об’єднаними даними з клінічних досліджень фази 2 та фази 3, на 316 пацієнтів, які отримували тофацитиніб у дозі 5 мг два рази на добу протягом періоду до 48 тижнів, був зареєстрований один випадок серйозної інфекції (асептичний менінгіт), тобто показник частоти становив 0,43 пацієнта з відповідними явищами на 100 пацієнто-років.

Виразковий коліт

Частота виникнення і види серйозних інфекцій, зареєстрованих у клінічних дослідженнях щодо показання ВК, загалом були подібні до тих, про які повідомлялося в клінічних дослідженнях щодо показання РА в групах монотерапії тофацитинібом.

Серйозні інфекції в пацієнтів похилого віку

Із 4271 пацієнта, які брали участь у дослідженнях I–VI, загалом 608 пацієнтів із РА були віком 65 років і старше, у цьому числі були 85 пацієнтів віком 75 років і старше. Частота виникнення серйозних інфекцій серед пацієнтів віком 65 років і старше, які отримували тофацитиніб, була вищою, ніж у пацієнтів віком молодше 65 років (4,8 на 100 пацієнто-років порівняно з 2,4 на 100 пацієнто-років відповідно).

У великому (N = 4362) рандомізованому післяреєстраційному дослідженні безпеки за участю пацієнтів з РА віком від 50 років з принаймні одним додатковим серцево-судинним фактором ризику спостерігалося збільшення серйозних інфекцій у пацієнтів віком від 65 років при застосуванні тофацитинібу 10 мг два рази на добу порівняно з відповідним показником при застосуванні інгібіторів ФНП або тофацитинібу 5 мг два рази на добу (див. розділ «Особливості застосування»). Частота виникнення (з 95%-м ДІ) серйозних інфекцій у пацієнтів віком від 65 років у групі тофацитинібу 5 мг два рази на добу, тофацитинібу 10 мг два рази на добу та іФНП становила 4,03 (3,02; 5,27), 5,85 (4,64; 7,30) і 3,73 (2,81; 4,85) випадку на 100 пацієнто-років відповідно.

Відношення ризиків серйозних інфекцій у пацієнтів віком від 65 років при застосуванні тофацитинібу 5 мг два рази на добу і тофацитинібу 10 мг для два рази на добу порівняно з інгібіторами ФНП становило 1,08 (0,74, 1,58) і 1,55 (1,10, 2,19) відповідно.

Серйозні інфекції, які спостерігалися в післяреєстраційних неінтервенційних дослідженнях безпеки

Дані післяреєстраційного неінтервенційного дослідження безпеки, в якому оцінювали тофацитиніб у пацієнтів із РА з реєстру (US Corrona), вказують, що кількісно вища частота виникнення серйозних інфекцій спостерігалася для схеми 11 мг, таблетки пролонгованої дії, один раз на добу, ніж 5 мг, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, два рази на добу. Приблизна частота (95%-й ДІ) (тобто без поправки на вік або стать) від наявності кожної лікарської форми препарату через 12 місяців після початку терапії становила 3,45 (1,93; 5,69) та 2,78 (1,74; 4,21), а через 36 місяців — 4,71 (3,08; 6,91) і 2,79 (2,01; 3,77) пацієнта з явищами на 100 пацієнто-років у групах, які отримували тофацитиніб 11 мг, таблетки пролонгованої дії, один раз на добу й тофацитиніб 5 мг, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, два рази на добу відповідно. Нескоригований коефіцієнт ризику становив 1,30 (95%-й ДІ: 0,67; 2,50) через 12 місяців і 1,93 (95%-й ДІ: 1,15; 3,24) через 36 місяців для тофацитинібу 11 мг, таблетки пролонгованої дії, один раз на добу порівняно з тофацитинібом 5 мг, таблетки, вкритою плівковою оболонкою, два рази на добу. Ці твердження базуються на даних для невеликої кількості пацієнтів із явищами, які відмічалися з відносно великими довірчими інтервалами та в обмежений час спостереження.

Реактивація вірусної інфекції

Пацієнти японського чи корейського походження, які отримують тофацитиніб, або пацієнти із довготривалим РА, які раніше отримували два чи більше біологічних DMARD, або пацієнти з АКЛ менше 1000 клітин/мм³, або пацієнти, які отримують тофацитиніб у дозі 10 мг два рази на добу, можуть мати підвищений ризик розвитку оперізуючого герпесу (див. розділ «Особливості застосування»).

У великому (N = 4362) рандомізованому післяреєстраційному дослідженні безпеки за участю пацієнтів із РА віком від 50 років з принаймні одним додатковим фактором ризику серцево-судинних ускладнень спостерігалося підвищення кількості випадків оперізуючого герпесу у групі застосування тофацитинібу порівняно з такими у групі застосування іФНП. Частота виникнення (95%-й ДІ) оперізуючого герпесу в групі тофацитинібу в дозі 5 мг два рази на добу, тофацитинібу 10 мг два рази на добу й інгібіторів ФНП становила 3,75 (3,22; 4,34), 3,94 (3,38; 4,57) і 1,18 (0,90; 1,52) випадку на 100 пацієнто-років відповідно.

Лабораторні аналізи

Лімфоцити

У контрольованих клінічних дослідженнях із вивчення показання РА підтверджене зниження АКЛ менше 500 клітин/мм³ спостерігалося в 0,3% пацієнтів, а АКЛ у діапазоні між 500 і 750 клітин/мм³ — у 1,9% пацієнтів з об’єднаної популяції пацієнтів, які отримували дози 5 мг два рази на добу та 10 мг два рази на добу.

У популяції для оцінки довгострокової безпеки в пацієнтів із РА підтверджене зниження АКЛ до рівня менше 500 клітин/мм³ спостерігалося в 1,3% пацієнтів, а АКЛ у діапазоні між 500 і 750 клітин/мм³ — у 8,4% пацієнтів з об’єднаної популяції пацієнтів, які отримували дози 5 мг два рази на добу та 10 мг два рази на добу.

Підтверджена АКЛ менше 750 клітин/мм³ була асоційована з підвищеною частотою виникнення серйозних інфекцій (див. розділ «Особливості застосування»).

У клінічних дослідженнях щодо показання ВК зміни в АКЛ, що спостерігалися під час лікування тофацитинібом, були аналогічні до змін, які відмічалися в клінічних дослідженнях щодо показання РА.

Нейтрофіли

У контрольованих клінічних дослідженнях із вивчення показання РА підтверджене зниження АКН до значень менше 1000 клітин/мм³ спостерігалося в 0,08% пацієнтів з об’єднаної популяції пацієнтів, які отримували дози 5 мг два рази на добу та 10 мг два рази на добу. Підтвердженого зниження АКН до рівня менше 500 клітин/мм³ не відмічалося в жодній групі терапії. Чіткого зв’язку між нейтропенією та виникненням серйозних інфекцій не було.

У популяції для оцінки довгострокової безпеки в пацієнтів із РА характер і частота виникнення підтвердженого зниження АКН залишалися на тому самому рівні, який спостерігався в контрольованих клінічних дослідженнях (див. розділ «Особливості застосування»).

У клінічних дослідженнях щодо показання ВК зміни в АКН, що спостерігалися під час лікування тофацитинібом, були аналогічні до змін, які відмічалися в клінічних дослідженнях щодо показання РА.

Тромбоцити

У контрольованих клінічних дослідженнях фази 3 (щодо показань РА, ПсА, АС, ВК) до участі допускалися лише пацієнти з кількістю тромбоцитів ≥ 100 000 клітин/мм³, тому наразі немає інформації щодо застосування тофацитинібу пацієнтам із кількістю тромбоцитів < 100 000 клітин/мм³ до початку терапії тофацитинібом.

Печінкові ферменти

Підтверджені випадки підвищення рівня печінкових ферментів у три рази вище верхньої межі норми (3 × ВМН) у пацієнтів із РА спостерігалися рідко. У пацієнтів, у яких спостерігалося підвищення рівнів печінкових ферментів, зміна схеми терапії (наприклад, зменшення дози супутнього DMARD, призупинення застосування тофацитинібу або зниження дози тофацитинібу) допомагала зменшити або нормалізувати рівні печінкових ферментів.

У контрольованій частині дослідження фази 3 з вивчення монотерапії при РА (0–3 місяці) (дослідження I) підвищення рівня АЛТ до значень понад 3 × ВМН спостерігалося в 1,65%, 0,41% і 0% пацієнтів, які отримували плацебо, тофацитиніб 5 мг і тофацитиніб 10 мг два рази на добу відповідно. У цьому дослідженні підвищення рівня АСТ до значень понад 3 × ВМН спостерігалося в 1,65%, 0,41% і 0% пацієнтів, які отримували плацебо, тофацитиніб 5 мг і тофацитиніб 10 мг два рази на добу відповідно.

У дослідженні фази 3 з вивчення монотерапії при РА (0–24 місяці) (дослідження VI) підвищення рівня АЛТ до значень понад 3 × ВМН відмічалося в 7,1%, 3,0% і 3,0% пацієнтів, які отримували МТХ, тофацитиніб 5 мг і тофацитиніб 10 мг два рази на добу відповідно. У цьому дослідженні підвищення рівня АСТ до значень понад 3 × ВМН спостерігалося в 3,3%, 1,6% і 1,5% пацієнтів, які отримували МТХ, тофацитиніб 5 мг і 10 мг два рази на добу відповідно.

У контрольованій частині досліджень фази 3 у пацієнтів із РА, які отримували супутню терапію DMARD (0–3 місяці) (дослідження II–V), підвищення рівня АЛТ до значень понад 3 × ВМН відмічалося в 0,9%, 1,24% і 1,14% пацієнтів, які приймали плацебо, тофацитиніб 5 мг і 10 мг два рази на добу відповідно. У цих дослідженнях підвищення рівня АСТ до значень понад 3 × ВМН спостерігалося в 0,72%, 0,5% і 0,31% пацієнтів, які отримували плацебо, тофацитиніб 5 мг і тофацитиніб 10 мг два рази на добу відповідно.

У довгострокових подовжених дослідженнях у пацієнтів із РА при монотерапії підвищення рівня АЛТ до значень понад 3 × ВМН відмічалося в 1,1% і 1,4% пацієнтів, які отримували тофацитиніб 5 мг і 10 мг два рази на добу відповідно. Підвищення рівня АСТ до значень понад 3 × ВМН спостерігалося в < 1,0% пацієнтів у групах тофацитинібу 5 мг і 10 мг два рази на добу.

У довгострокових подовжених дослідженнях у пацієнтів із РА, які отримували супутню терапію DMARD, підвищення рівня АЛТ до значень понад 3 × ВМН спостерігалося в 1,8% та 1,6% пацієнтів, які отримували тофацитиніб у дозах 5 мг і 10 мг два рази на добу відповідно. Підвищення рівня АСТ до значень понад 3 × ВМН спостерігалося в < 1,0% пацієнтів у групах тофацитинібу 5 мг і 10 мг два рази на добу.

У великому (N = 4362) рандомізованому післяреєстраційному дослідженні безпеки за участю пацієнтів із РА віком 50 років і старше з принаймні одним додатковим фактором ризику серцево-судинних ускладнень підвищення активності АЛТ до значень 3 × ВМН або вищих спостерігалося в 6,01%, 6,54% та 3,77% пацієнтів, які отримували тофацитиніб у дозі 5 мг два рази на добу, тофацитиніб у дозі 10 мг два рази на добу або інгібітори ФНП відповідно. Підвищення активності АСТ до значень 3 × ВМН або вищих спостерігалося в 3,21%, 4,57% та 2,38% пацієнтів, які отримували тофацитиніб у дозі 5 мг два рази на добу, тофацитиніб у дозі 10 мг два рази на добу або інгібітори ФНП відповідно.

У клінічних дослідженнях щодо показання ВК зміни рівнів печінкових ферментів, що спостерігалися під час лікування тофацитинібом, були аналогічні до змін, які відмічалися в клінічних дослідженнях щодо показання РА.

Ліпіди

У контрольованих подвійних сліпих клінічних дослідженнях РА перший моніторинг підвищення рівнів ліпідів (загального холестерину, холестерину ЛПНЩ, холестерину ЛПВЩ, тригліцеридів) виконували через 1 місяць після початку терапії тофацитинібом. Підвищення рівнів спостерігалося в цій часовій точці й залишалося стабільним після цього.

Зміни ліпідного профілю від вихідного рівня до завершення дослідження (6–24 місяці) у контрольованих клінічних дослідженнях у пацієнтів із РА підсумовані нижче.

Середній рівень холестерину ЛПНЩ збільшився на 15% у групі тофацитинібу 5 мг два рази на добу й на 20% у групі тофацитинібу 10 мг два рази на добу протягом 12 місяців терапії, а через 24 місяці терапії цей рівень збільшився на 16% у групі тофацитинібу 5 мг два рази на добу й на 19% у групі тофацитинібу 10 мг два рази на добу.
Середній рівень холестерину ЛПВЩ збільшився на 17% у групі тофацитинібу 5 мг два рази на добу й на 18% у групі тофацитинібу 10 мг два рази на добу протягом 12 місяців терапії, а через 24 місяці терапії цей рівень збільшився на 19% у групі тофацитинібу 5 мг два рази на добу й на 20% у групі тофацитинібу 10 мг два рази на добу.

Після припинення терапії тофацитинібом рівні ліпідів поверталися до вихідного рівня.

Середнє співвідношення холестерину ЛПНЩ / холестерину ЛПВЩ і співвідношення аполіпопротеїну B (ApoB) / аполіпопротеїну A1 (ApoA1) практично не змінювалось у пацієнтів, які отримували тофацитиніб.

У контрольованому клінічному дослідженні з вивчення показання РА підвищені рівні холестерину ЛПНЩ і АроВ знизилися до рівнів, наявних перед початком лікування, у відповідь на терапію статинами.

У популяціях для оцінки довгострокової безпеки в пацієнтів із РА підвищення рівнів ліпідів залишалося на тому самому рівні, який спостерігався в контрольованих клінічних дослідженнях.

Нижче підсумовані зміни ліпідного профілю від вихідного рівня до завершення 24 місяців, які спостерігалися у великому (N = 4362) рандомізованому післяреєстраційному дослідженні безпеки за участю пацієнтів із РА віком від 50 років з принаймні одним додатковим фактором ризику серцево-судинних ускладнень.

Середній рівень холестерину ЛПНЩ на 12-й місяць збільшився на 13,80%, 17,04% та 5,50% у пацієнтів, які отримували тофацитиніб у дозі 5 мг два рази на добу, тофацитиніб у дозі 10 мг два рази на добу або іФНП відповідно. На 24-й місяць збільшення становило 12,71%, 18,14% та 3,64% відповідно.
Середній рівень холестерину ЛПВЩ на 12-й місяць збільшився на 11,71%, 13,63% та 2,82% у пацієнтів, які отримували тофацитиніб у дозі 5 мг два рази на добу, тофацитиніб у дозі 10 мг два рази на добу або іФНП відповідно. На 24-й місяць збільшення становило 11,58%, 13,54% та 1,42% відповідно.

У клінічних дослідженнях щодо показання ВК зміни рівнів ліпідів, що спостерігалися під час лікування тофацитинібом, були аналогічні до змін, які відмічалися в клінічних дослідженнях щодо показання РА.

Інфаркт міокарда

Ревматоїдний артрит

У великому (N = 4362) післяреєстраційному рандомізованому дослідженні безпеки за участю пацієнтів із РА віком 50 років і старше з принаймні одним додатковим фактором ризику серцево-судинних ускладнень частота виникнення (95%-й ДІ) нелетального інфаркту міокарда в пацієнтів, які отримували тофацитиніб у дозі 5 мг два рази на добу, тофацитиніб 10 мг два рази на добу й інгібітори ФНП, становила 0,37 (0,22; 0,57), 0,33 (0,19; 0,53) та 0,16 (0,07; 0,31) пацієнта з відповідними явищами на 100 пацієнто-років відповідно. Повідомлялося про декілька випадків інфаркту міокарда з летальними наслідками, причому частота їхнього виникнення була аналогічною такій частоті в пацієнтів, які отримували тофацитиніб, і в пацієнтів, які отримували інгібітори ФНП (див. розділ «Особливості застосування»). Дослідження вимагало спостереження щонайменше за 1500 пацієнтами протягом 3 років.

Злоякісні новоутворення, за винятком НМРШ

Ревматоїдний артрит

Частота виникнення (95%-й ДІ) лімфоми під час застосування тофацитинібу 5 мг два рази на добу, тофацитинібу 10 мг два рази на добу й інгібіторів ФНП становила 0,07 (0,02; 0,18), 0,11 (0,04; 0,24) і 0,02 (0,00; 0,10) пацієнтів із відповідними явищами на 100 пацієнто-років відповідно (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти дитячого віку

Поліартикулярний ювенільний ідіопатичний артрит

Побічні реакції в пацієнтів з ЮІА, зареєстровані в ході клінічного дослідження тофацитинібу, узгоджувалися за типом і частотою виникнення з побічними реакціями, які спостерігалися у дорослих пацієнтів із РА, за винятком деяких інфекцій (грип, фарингіт, синусит, вірусна інфекція) та розладів із боку шлунково-кишкового тракту або загальних розладів (біль у животі, нудота, блювання, пірексія, головний біль, кашель), які частіше виникали в дітей з ЮІА. МТХ був найчастіше застосовуваним супутнім традиційним синтетичним DMARD (на 1-й день дослідження, 156 із 157 пацієнтів, які отримували традиційні синтетичні DMARD приймали MTX). Наразі недостатньо даних щодо профілю безпеки тофацитинібу в разі його застосування одночасно з будь-якими іншими традиційними синтетичними DMARD.

Інфекції

У подвійній сліпій частині реєстраційного дослідження фази 3 (дослідження JIA-I) інфекції були найчастіше повідомлюваною побічною реакцією (44,3%). Інфекції здебільшого були легкого або помірного ступеня тяжкості.

Протягом звітного періоду (максимум через 28 днів після приймання останньої дози досліджуваного препарату) в об’єднаній популяції для оцінки безпеки повідомлялося про 7 пацієнтів, у яких виникали серйозні інфекції під час терапії тофацитинібом, тобто показник частоти становив 1,92 пацієнта з відповідними явищами на 100 пацієнто-років. До серйозних інфекцій належали такі: пневмонія, епідуральна емпієма (із синуситом і субперіостальним абсцесом), пілонідальна кіста, апендицит; пієлонефрит, спричинений ешерихіями; абсцес кінцівки та інфекції сечовивідних шляхів.

В об’єднаній популяції для оцінки безпеки 3 пацієнти мали несерйозні інфекції оперізуючого герпесу в межах вікна звітності, тобто частота виникнення цих явищ становила 0,82 пацієнта з відповідними явищами на 100 пацієнто-років. Ще в одного (1) додаткового пацієнта виникла серйозна інфекція оперізуючого герпесу поза межами вікна звітності.

Розлади з боку печінки

В реєстраційному дослідженні з вивчення показання ЮІА до участі допускалися лише пацієнти, у яких рівні АСТ і АЛТ перевищували верхню межу норми менш ніж у 1,5 рази. В об’єднаній популяції для оцінки безпеки було 2 пацієнти, у яких спостерігалося підвищення рівня АЛТ ≥ 3 × ВМН під час 2 послідовних візитів. Жодне із цих явищ не відповідало критеріям закону Хая. Обидва пацієнти отримували супутню терапію МТХ, і кожне із цих явищ зникло після припинення застосування МТХ й остаточного припинення терапії тофацитинібом.

Лабораторні аналізи

Зміни в результатах лабораторних аналізів у пацієнтів з ЮІА, зареєстровані в програмі клінічних досліджень, узгоджувалися зі змінами, які спостерігались у дорослих пацієнтів із РА. В реєстраційному дослідженні з вивчення показання ЮІА до участі допускалися лише пацієнти з кількістю тромбоцитів ≥ 100 000 клітин/мм³, тому наразі немає доступної інформації щодо лікування пацієнтів з ЮІА, у яких до початку терапії тофацитинібом кількість тромбоцитів становить < 100 000 клітин/мм³.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Аналоги Ксельянз