Резюме профілю безпеки

Ревматоїдний артрит

Найчастішими серйозними побічними реакціями були серйозні інфекції (див. розділ «Особливості застосування»). У дослідженні довгострокової безпеки у всієї популяції пацієнтів, яким показаний цей препарат, найчастішими серйозними інфекціями, про які повідомлялося під час застосування тофацитинібу, були пневмонія (1,7%), оперізуючий герпес (0,6%), інфекції сечовивідних шляхів (0,4%), флегмона (0,4%), дивертикуліт (0,3%) та апендицит (0,2%). Серед опортуністичних інфекцій, зареєстрованих під час застосування тофацитинібу, були туберкульоз та інші мікобактеріальні інфекції, криптококоз, гістоплазмоз, кандидоз стравоходу, мультидерматомний оперізуючий герпес, цитомегаловірусні інфекції, BK-вірусні інфекції та лістеріоз. Деякі пацієнти мали дисеміновані, а не локалізовані форми захворювання. Також можуть виникати інші серйозні інфекції, про які не повідомлялося в клінічних дослідженнях (наприклад, кокцидіоїдомікоз).

Найчастішими побічними реакціями, про які повідомлялося протягом перших 3 місяців терапії в подвійно сліпих дослідженнях, контрольованих за допомогою плацебо або метотрексату, були головний біль (3,9%), інфекції верхніх дихальних шляхів (3,8%), вірусна інфекція верхніх дихальних шляхів (3,3%), діарея (2,9%), нудота (2,7%) та артеріальна гіпертензія (2,2%).

Частка пацієнтів, яким було припинено терапію через побічні реакції протягом перших 3 місяців терапії в подвійно сліпих дослідженнях, контрольованих за допомогою плацебо або метотрексату, становила 3,8% серед пацієнтів, які отримували тофацитиніб. Найчастішими інфекціями, які призводили до припинення терапії протягом перших 3 місяців, у контрольованих клінічних дослідженнях були оперізуючий герпес (0,19%) і пневмонія (0,15%).

Псоріатичний артрит

Загалом профіль безпеки, що спостерігався в пацієнтів з активним ПсА, які отримували тофацитиніб, узгоджувався з профілем безпеки, що спостерігався в пацієнтів із РА, які отримували тофацитиніб.

Анкілозуючий спондиліт

Загалом профіль безпеки, що спостерігався в пацієнтів з активним АС, які отримували тофацитиніб, узгоджувався з профілем безпеки, що спостерігався в пацієнтів із РА, які отримували тофацитиніб.

Виразковий коліт

Найчастіше повідомлялося про побічні реакції в пацієнтів, які отримували тофацитиніб у дозі 10 мг два рази на добу під час досліджень індукційної терапії; це були головний біль, назофарингіт, нудота й артралгія.

У дослідженнях індукційної та підтримувальної терапії в групах лікування тофацитинібом і плацебо найбільш частими серйозними побічними реакціями були розлади з боку шлунково-кишкового тракту й інфекції, а найчастішою серйозною побічною реакцією було погіршення перебігу ВК.

Загалом профіль безпеки, що спостерігався в пацієнтів із ВК, які отримували тофацитиніб, узгоджувався з профілем безпеки в разі його застосування за показанням РА.

Список побічних реакцій

Побічні реакції, перелічені нижче, були зареєстровані в клінічних дослідженнях у пацієнтів із РА, ПсА, АС і ВК. Реакції згруповано за системно-органними класами і такими загальноприйнятими категоріями частоти виникнення: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000) або частота невідома (не можна оцінити за наявними даними). У кожній групі за частотою побічні реакції перелічені в порядку зниження їхньої серйозності.

Інфекційні та паразитарні захворювання: часто: пневмонія, грип, оперізуючий герпес, інфекції сечовивідних шляхів, синусит, бронхіт, назофарингіт, фарингіт; нечасто: туберкульоз, дивертикуліт, пієлонефрит, флегмона, простий герпес, вірусний гастроентерит, вірусна інфекція; рідко: сепсис, уросепсис, дисемінований туберкульоз, бактеріємія, пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii, пневмонія пневмококова, пневмонія бактеріальна, цитомегаловірусна інфекція, артрит бактеріальний; дуже рідко: туберкульоз центральної нервової системи, менінгіт криптококовий, некротизуючий фасциїт, енцефаліт, стафілококова бактеріємія, інфекція, спричинена комплексом Mycobacterium avium, атипова мікобактеріальна інфекція.

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включно з кістами й поліпами): нечасто: рак легень, немеланомний рак шкіри; рідко: лімфома.

Розлади з боку кровоносної та лімфатичної систем: часто: лімфопенія, анемія; нечасто: лейкопенія, нейтропенія.

Розлади з боку імунної системи: частота невідома: гіперчутливість*, ангіоневротичний набряк*, кропив’янка*.

Розлади харчування та порушення обміну речовин: нечасто: дисліпідемія, гіперліпідемія, зневоднення.

Психічні розлади: нечасто: безсоння.

Розлади з боку нервової системи: часто: головний біль; нечасто: парестезія.

Розлади з боку серця: нечасто: інфаркт міокарда.

Судинні розлади: часто: артеріальна гіпертензія; нечасто: венозна тромбоемболія**.

Розлади з боку системи дихання, органів грудної клітки та середостіння: часто: кашель; нечасто: диспное, набряк придаткових пазух носа.

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту: часто: біль у животі, блювання, діарея, нудота, гастрит, диспепсія.

Розлади з боку гепатобіліарної системи: нечасто: стеатоз печінки, підвищення рівнів печінкових ферментів, підвищення рівнів трансаміназ, підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази; рідко: відхилення від норми результатів функціональної проби печінки.

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини: часто: висип, акне; нечасто: еритема, свербіж.

Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: часто: артралгія; нечасто: набряк суглобів, тендиніт; рідко: м’язово-скелетний біль.

Загальні розлади та реакції в місці введення: часто: периферичний набряк; нечасто: лихоманка, підвищена втомлюваність.

Обстеження: часто: підвищений рівень креатинфосфокінази в крові; нечасто: підвищений рівень креатиніну в крові, підвищений рівень холестерину в крові, підвищений рівень холестерину ліпопротеїнів низької щільності, збільшення маси тіла.

Травми, отруєння та ускладнення процедур: нечасто: розтягнення зв’язок, розтягнення м’язів.

* Дані, отримані зі спонтанних повідомлень.

** Термін «венозна тромбоемболія» охоплює тромбоемболію легеневої артерії (ТЕЛА), тромбоз глибоких вен (ТГВ) та тромбоз вен сітківки.

Опис окремих побічних реакцій

Венозна тромбоемболія

Ревматоїдний артрит

У великому (N = 4362) рандомізованому післяреєстраційному дослідженні безпеки за участю пацієнтів із ревматоїдним артритом віком від 50 років, які мали принаймні один додатковий фактор ризику серцево-судинних ускладнень, венозна тромбоемболія (ВТЕ) спостерігалася з підвищеною частотою та дозозалежним чином у пацієнтів, які отримували терапію тофацитинібом, порівняно з пацієнтами, які отримували інгібітори ФНП. Більшість із цих явищ були серйозними, а деякі мали летальні наслідки. Частота виникнення (з 95% ДІ) тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) у групах застосування тофацитинібу 5 мг два рази на добу, тофацитинібу 10 мг два рази на добу та інгібіторів ФНП становила 0,17 (0,08–0,33), 0,50 (0,32–0,74) і 0,06 (0,01–0,17) випадку на 100 пацієнто-років відповідно. Порівняно з інгібіторами ФНП коефіцієнт ризику (HR) для ТЕЛА становив 2,93 (0,79–10,83) і 8,26 (2,49–27,43) при застосуванні тофацитинібу 5 мг два рази на добу й тофацитинібу 10 мг два рази на добу відповідно. Більшість (97%) пацієнтів, у яких під час лікування тофацитинібом спостерігали ТЕЛА, мали фактори ризику ВТЕ.

Анкілозуючий спондиліт

Згідно з об’єднаними даними рандомізованих контрольованих клінічних досліджень фази 2 та фази 3, не спостерігалося випадків ВТЕ у 420 пацієнтів (233 пацієнто-роки спостереження), які отримували тофацитиніб протягом періоду до 48 тижнів.

Виразковий коліт

У триваючому подовженому дослідженні щодо показання ВК спостерігалися випадки ТЕЛА та ТГВ у пацієнтів, які отримували тофацитиніб у дозі 10 мг два рази на добу й мали один або декілька супутніх факторів ризику ВТЕ.

Інфекції загалом

Ревматоїдний артрит

У контрольованих клінічних дослідженнях фази 3 частота виникнення інфекцій протягом періоду 0–3 місяці після початку терапії у групах монотерапії тофацитинібом у дозі 5 мг два рази на добу (загалом 616 пацієнтів) і 10 мг два рази на добу (загалом 642 пацієнти) становила відповідно 16,2% (100 пацієнтів) та 17,9% (115 пацієнтів) порівняно з 18,9% (23 пацієнти) у групі плацебо (загалом 122 пацієнти). У контрольованих клінічних дослідженнях фази 3 із застосуванням супутньої терапії протиревматичними препаратами, що модифікують перебіг захворювання, частота виникнення інфекцій протягом 0–3 місяців після початку терапії у групах застосування тофацитинібу в дозі 5 мг два рази на добу (загалом 973 пацієнти) і 10 мг два рази на добу (загалом 969 пацієнтів) плюс протиревматичні препарати, що модифікують перебіг захворювання, становила відповідно 21,3% (207 пацієнтів) і 21,8% (211 пацієнтів), порівняно з 18,4% (103 пацієнти) у групі плацебо плюс протиревматичні препарати, що модифікують перебіг захворювання (загалом 559 пацієнтів).

Найчастішими інфекціями були інфекції верхніх дихальних шляхів і назофарингіт (3,7 і 3,2% відповідно).

Загальна частота виникнення інфекцій у популяції для оцінювання довгострокової безпеки, до якої включали пацієнтів, що отримували тофацитиніб за всіма схваленими показаннями (загалом 4867 пацієнтів), становила 46,1 пацієнта з відповідними побічними реакціями на 100 пацієнто-років (43,8 і 47,2 пацієнта з відповідними побічними реакціями для схем дозування 5 мг і 10 мг два рази на добу відповідно). У пацієнтів (загалом 1750), які отримували препарат як монотерапію, показники частоти виникнення інфекцій становили 48,9 і 41,9 пацієнта з відповідними реакціями на 100 пацієнто-років для схем дозування 5 мг та 10 мг два рази на добу відповідно. Для пацієнтів (загалом 3117), які отримували супутню терапію протиревматичними препаратами, що модифікують перебіг захворювання, показники частоти виникнення інфекцій становили 41,0 і 50,3 пацієнта з відповідними реакціями на 100 пацієнто-років для схем дозування 5 мг і 10 мг два рази на добу відповідно.

Анкілозуючий спондиліт

Згідно з об’єднаними даними клінічних досліджень фази 2 та фази 3 протягом плацебо-контрольованого періоду тривалістю до 16 тижнів частота виникнення інфекцій у групі, яка отримувала тофацитиніб у дозі 5 мг два рази на добу (185 пацієнтів), становила 27,6%, а в групі плацебо (187 пацієнтів) цей показник становив 23,0%. Згідно з об’єднаними даними клінічних досліджень фази 2 та фази 3 у 316 пацієнтів, які отримували тофацитиніб у дозі 5 мг два рази на добу протягом 48 тижнів, частота виникнення інфекцій становила 35,1%.

Виразковий коліт

У рандомізованих 8-тижневих дослідженнях фази 2 та фази 3 індукційної терапії частка пацієнтів, у яких виникали інфекції, становила 21,1% (198 пацієнтів) у групі, яка отримувала тофацитиніб у дозі 10 мг два рази на добу порівняно з 15,2% (43 пацієнти) у групі плацебо. У рандомізованому 52-тижневому дослідженні фази 3 підтримувальної терапії частка пацієнтів, у яких виникали інфекції, становила 35,9% (71 пацієнт) у групі, яка отримувала тофацитиніб у дозі 5 мг два рази на добу, і 39,8% (78 пацієнтів) у групі, яка отримувала тофацитиніб у дозі 10 мг два рази на добу, порівняно з 24,2% (48 пацієнтів) у групі плацебо.

За весь період терапії тофацитинібом найчастіше повідомлялося про назофарингіт, який був зареєстрований у 18,2% пацієнтів (211 пацієнтів).

За весь час терапії тофацитинібом у цьому дослідженні загальна частота виникнення інфекцій становила 60,3 явища на 100 пацієнто-років (у 49,4% пацієнтів; загалом у 572 пацієнтів).

Серйозні інфекції

Ревматоїдний артрит

У 6-місячних і 24-місячних контрольованих клінічних дослідженнях частота виникнення серйозних інфекцій у групі монотерапії тофацитинібом у дозі 5 мг два рази на добу становила 1,7 пацієнта з відповідними явищами на 100 пацієнто-років. У групі монотерапії тофацитинібом у дозі 10 мг два рази на добу частота виникнення відповідних явищ становила 1,6 пацієнта на 100 пацієнто-років; у групі плацебо ця частота становила 0 явищ на 100 пацієнто-років, а в групі метотрексату — 1,9 пацієнта з відповідними явищами на 100 пацієнто-років.

У дослідженнях тривалістю 6, 12 або 24 місяці частота виникнення серйозних інфекцій у групах, які отримували тофацитиніб у дозі 5 мг два рази на добу й 10 мг два рази на добу плюс протиревматичні препарати, що модифікують перебіг захворювання, становила 3,6 і 3,4 пацієнта з відповідними явищами на 100 пацієнто-років відповідно порівняно з 1,7 пацієнта з відповідними явищами на 100 пацієнто-років у групі плацебо плюс протиревматичні препарати, що модифікують перебіг захворювання.

У популяції для оцінювання довгострокової безпеки, до якої включали пацієнтів, що отримували тофацитиніб за всіма схваленими показаннями, загальна частота виникнення серйозних інфекцій становила 2,4 і 3,0 пацієнта з відповідними явищами на 100 пацієнто-років для груп тофацитинібу в дозах 5 мг і 10 мг два рази на добу відповідно. До найчастіших серйозних інфекцій належали пневмонія, оперізуючий герпес, інфекції сечовивідних шляхів, флегмона, гастроентерит і дивертикуліт. Повідомлялося про випадки виникнення опортуністичних інфекцій (див. розділ «Особливості застосування»).

У великому (N = 4362) рандомізованому післяреєстраційному дослідженні безпеки за участю пацієнтів з РА віком від 50 років з принаймні одним додатковим серцево-судинним фактором ризику спостерігалося дозозалежне збільшення серйозних інфекцій при застосуванні тофацитинібу порівняно з відповідним показником при застосуванні інгібіторів ФНП (див. розділ «Особливості застосування»). Частота виникнення (з 95%-м ДІ) серйозних інфекцій у групах застосування тофацитинібу 5 мг два рази на добу, тофацитинібу 10 мг два рази на добу та інгібіторів ФНП становила 2,86 (2,41; 3,37), 3,64 (3,11; 4,23) та 2,44 (2,02; 2,92) випадку на 100 пацієнто-років відповідно. Відношення ризиків серйозних інфекцій при застосуванні тофацитинібу 10 мг два рази на добу і тофацитинібу 5 мг два рази на добу порівняно з іФНП становило 1,17 (0,92; 1,50) і 1,48 (1,17; 1,87) відповідно.

Анкілозуючий спондиліт

Згідно з об’єднаними даними клінічних досліджень фази 2 та фази 3 на 316 пацієнтів, які отримували тофацитиніб у дозі 5 мг два рази на добу протягом періоду до 48 тижнів, був зареєстрований один випадок серйозної інфекції (асептичний менінгіт), тобто показник частоти становив 0,43 пацієнта з відповідними явищами на 100 пацієнто-років.

Виразковий коліт

Частота виникнення і види серйозних інфекцій, зареєстрованих у клінічних дослідженнях щодо показання ВК, загалом були подібні до тих, про які повідомлялося в клінічних дослідженнях щодо показання РА в групах монотерапії тофацитинібом.

Серйозні інфекції у пацієнтів похилого віку

Із 4271 пацієнта, які брали участь у дослідженнях I–VI, загалом 608 пацієнтів із РА були віком від 65 років, у цьому числі 85 пацієнтів віком від 75 років. Частота виникнення серйозних інфекцій у пацієнтів віком від 65 років, які отримували тофацитиніб, була вищою, ніж у пацієнтів віком до 65 років (4,8 на 100 пацієнто-років порівняно з 2,4 на 100 пацієнто-років відповідно).

У великому (N = 4362) рандомізованому післяреєстраційному дослідженні безпеки за участю пацієнтів з РА віком від 50 років з принаймні одним додатковим серцево-судинним фактором ризику спостерігалося збільшення серйозних інфекцій у пацієнтів віком від 65 років при застосуванні тофацитинібу 10 мг два рази на добу порівняно з відповідним показником при застосуванні інгібіторів ФНП або тофацитинібу 5 мг два рази на добу (див. розділ «Особливості застосування»). Частота виникнення (з 95% ДІ) серйозних інфекцій у пацієнтів віком від 65 років у групах тофацитинібу 5 мг два рази на добу, тофацитинібу 10 мг два рази на добу та іФНП становила 4,03 (3,02; 5,27), 5,85 (4,64; 7,30) і 3,73 (2,81; 4,85) випадку на 100 пацієнто-років відповідно.

Відношення ризиків серйозних інфекцій у пацієнтів віком від 65 років при застосуванні тофацитинібу 5 мг два рази на добу і тофацитинібу 10 мг для два рази на добу порівняно з інгібіторами ФНП становило 1,08 (0,74, 1,58) і 1,55 (1,10, 2,19) відповідно.

Серйозні інфекції, які спостерігалися в післяреєстраційних неінтервенційних дослідженнях безпеки

Дані післяреєстраційного неінтервенційного дослідження безпеки, в якому оцінювали застосування тофацитинібу у пацієнтам із РА з реєстру (US Corrona), вказують, що кількісно вища частота виникнення серйозних інфекцій спостерігалася для схеми 11 мг, таблетки пролонгованої дії, один раз на добу, ніж 5 мг, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, два рази на добу. Приблизна частота (95% ДІ) (тобто без поправки на вік або стать пацієнта) залежно від наявної кожної лікарської форми препарату через 12 місяців після початку терапії становила 3,45 (1,93; 5,69) та 2,78 (1,74; 4,21), а через 36 місяців — 4,71 (3,08; 6,91) і 2,79 (2,01; 3,77) пацієнта з явищами на 100 пацієнто-років у групах, які отримували тофацитиніб 11 мг, таблетки пролонгованої дії, один раз на добу й тофацитиніб 5 мг, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, два рази на добу відповідно. Нескоригований коефіцієнт ризику становив 1,30 (95% ДІ: 0,67; 2,50) через 12 місяців і 1,93 (95% ДІ: 1,15; 3,24) через 36 місяців для тофацитинібу 11 мг, таблетки пролонгованої дії, один раз на добу порівняно з тофацитинібом 5 мг, таблетки, вкритою плівковою оболонкою, два рази на добу. Ці твердження базуються на даних для невеликої кількості пацієнтів із явищами, які відмічалися з відносно великими довірчими інтервалами та в обмежений час спостереження.

Реактивація вірусної інфекції

Пацієнти японського чи корейського походження, які отримують тофацитиніб, або пацієнти із довготривалим РА, які раніше отримували два чи більше біологічних протиревматичних препарати, що модифікують перебіг захворювання, або пацієнти з АКЛ менше 1000 клітин/мм³, або пацієнти, які отримують тофацитиніб у дозі 10 мг два рази на добу, можуть мати підвищений ризик розвитку оперізуючого герпесу (див. розділ «Особливості застосування»).

У великому (N = 4362) рандомізованому післяреєстраційному дослідженні безпеки за участю пацієнтів із РА віком від 50 років з принаймні одним додатковим фактором ризику серцево-судинних ускладнень спостерігалося підвищення кількості випадків оперізуючого герпесу у групі застосування тофацитинібу порівняно з такими у групі застосування іФНП. Частота виникнення (95% ДІ) оперізуючого герпесу в групах застосування тофацитинібу в дозі 5 мг два рази на добу, тофацитинібу 10 мг два рази на добу й інгібіторів ФНП становила 3,75 (3,22; 4,34), 3,94 (3,38; 4,57) і 1,18 (0,90; 1,52) випадку на 100 пацієнто-років відповідно.

Лабораторні аналізи

Лімфоцити

У контрольованих клінічних дослідженнях застосування за показанням РА підтверджене зниження АКЛ менше 500 клітин/мм³ спостерігалося в 0,3% пацієнтів, а АКЛ у діапазоні між 500 і 750 клітин/мм³ — у 1,9% пацієнтів з об’єднаної популяції пацієнтів, які отримували дози 5 мг два рази на добу та 10 мг два рази на добу.

У популяції для оцінки довгострокової безпеки застосування за показанням РА підтверджене зниження АКЛ до рівня менше 500 клітин/мм³ спостерігалося в 1,3% пацієнтів, а АКЛ у діапазоні між 500 і 750 клітин/мм³ — у 8,4% пацієнтів з об’єднаної популяції пацієнтів, які отримували дози 5 мг два рази на добу та 10 мг два рази на добу.

Підтверджена АКЛ менше 750 клітин/мм³ була асоційована з підвищеною частотою виникнення серйозних інфекцій (див. розділ «Особливості застосування»).

У клінічних дослідженнях щодо показання ВК зміни в АКЛ, що спостерігалися під час лікування тофацитинібом, були аналогічні до змін, які відмічалися в клінічних дослідженнях щодо показання РА.

Нейтрофіли

У контрольованих клінічних дослідженнях застосування за показанням РА підтверджене зниження АКН до значень менше 1000 клітин/мм³ спостерігалося в 0,08% пацієнтів з об’єднаної популяції пацієнтів, які отримували дози 5 мг два рази на добу та 10 мг два рази на добу. Підтвердженого зниження АКН до рівня менше 500 клітин/мм³ не відмічалося в жодній групі терапії. Чіткого зв’язку між нейтропенією та виникненням серйозних інфекцій не було.

У популяції для оцінки довгострокової безпеки застосування в пацієнтам із РА характер і частота виникнення підтвердженого зниження АКН залишалися на тому самому рівні, який спостерігався в контрольованих клінічних дослідженнях (див. розділ «Особливості застосування»).

У клінічних дослідженнях щодо показання ВК зміни в АКН, що спостерігалися під час лікування тофацитинібом, були аналогічні до змін, які відмічалися в клінічних дослідженнях щодо показання РА.

Тромбоцити

До участі в контрольованих клінічних дослідженнях фази 3 (щодо показань РА, ПсА, АС, ВК) допускалися лише пацієнти з кількістю тромбоцитів ≥ 100 000 клітин/мм³, тому наразі немає інформації щодо застосування тофацитинібу пацієнтам із кількістю тромбоцитів < 100 000 клітин/мм³ до початку терапії тофацитинібом.

Печінкові ферменти

Підтверджені випадки підвищення рівня печінкових ферментів у три рази вище верхньої межі норми (3 × ВМН) у пацієнтів із РА спостерігалися рідко. У пацієнтів, у яких спостерігалося підвищення рівнів печінкових ферментів, зміна схеми терапії (наприклад, зменшення дози супутнього протиревматичного препарату, що модифікує перебіг захворювання, призупинення застосування тофацитинібу або зниження дози тофацитинібу) допомагала зменшити або нормалізувати рівні печінкових ферментів.

У контрольованій частині дослідження фази 3 з вивчення монотерапії при РА (0–3 місяці) (дослідження I) підвищення рівня АЛТ до значень понад 3 × ВМН спостерігалося в 1,65%, 0,41% і 0% пацієнтів, які отримували плацебо, тофацитиніб 5 мг і тофацитиніб 10 мг два рази на добу відповідно. У цьому дослідженні підвищення рівня АСТ до значень понад 3 × ВМН спостерігалося в 1,65%, 0,41% і 0% пацієнтів, які отримували плацебо, тофацитиніб 5 мг і тофацитиніб 10 мг два рази на добу відповідно.

У дослідженні фази 3 з вивчення монотерапії при РА (0–24 місяці) (дослідження VI) підвищення рівня АЛТ до значень понад 3 × ВМН відмічалося в 7,1%, 3,0% і 3,0% пацієнтів, які отримували метотрексат, тофацитиніб 5 мг і тофацитиніб 10 мг два рази на добу відповідно. У цьому дослідженні підвищення рівня АСТ до значень понад 3 × ВМН спостерігалося в 3,3%, 1,6% і 1,5% пацієнтів, які отримували метотрексат, тофацитиніб 5 мг і 10 мг два рази на добу відповідно.

У контрольованій частині досліджень фази 3 у пацієнтів із РА, які отримували супутню терапію протиревматичними препаратами, що модифікують перебіг захворювання (0–3 місяці) (дослідження II–V), підвищення рівня АЛТ до значень понад 3 × ВМН відмічалося в 0,9%, 1,24% і 1,14% пацієнтів, які приймали плацебо, тофацитиніб 5 мг і 10 мг два рази на добу відповідно. У цих дослідженнях підвищення рівня АСТ до значень понад 3 × ВМН спостерігалося в 0,72%, 0,5% і 0,31% пацієнтів, які отримували плацебо, тофацитиніб 5 мг і тофацитиніб 10 мг два рази на добу відповідно.

У довгострокових подовжених дослідженнях у пацієнтів із РА при монотерапії підвищення рівня АЛТ до значень понад 3 × ВМН відмічалося в 1,1% і 1,4% пацієнтів, які отримували тофацитиніб 5 мг і 10 мг два рази на добу відповідно. Підвищення рівня АСТ до значень понад 3 × ВМН спостерігалося в < 1,0% пацієнтів у групах застосування тофацитинібу 5 мг і 10 мг два рази на добу.

У довгострокових подовжених дослідженнях у пацієнтів із РА, які отримували супутню терапію протиревматичними препаратами, що модифікують перебіг захворювання, підвищення рівня АЛТ до значень понад 3 × ВМН спостерігалося в 1,8% та 1,6% пацієнтів, які отримували тофацитиніб у дозах 5 мг і 10 мг два рази на добу відповідно. Підвищення рівня АСТ до значень понад 3 × ВМН спостерігалося в < 1,0% пацієнтів у групах застосування тофацитинібу 5 мг і 10 мг два рази на добу.

У великому (N = 4362) рандомізованому післяреєстраційному дослідженні безпеки за участю пацієнтів із РА віком від 50 років із принаймні одним додатковим фактором ризику серцево-судинних ускладнень підвищення активності АЛТ до значень 3 × ВМН або вищих спостерігалося в 6,01%, 6,54% та 3,77% пацієнтів, які отримували тофацитиніб у дозі 5 мг два рази на добу, тофацитиніб у дозі 10 мг два рази на добу або інгібітори ФНП відповідно. Підвищення активності АСТ до значень 3 × ВМН або вищих спостерігалося в 3,21%, 4,57% та 2,38% пацієнтів, які отримували тофацитиніб у дозі 5 мг два рази на добу, тофацитиніб у дозі 10 мг два рази на добу або інгібітори ФНП відповідно.

У клінічних дослідженнях щодо показання ВК зміни рівнів печінкових ферментів, що спостерігалися під час лікування тофацитинібом, були аналогічні до змін, які відмічалися в клінічних дослідженнях щодо показання РА.

Ліпіди

У контрольованих подвійно сліпих клінічних дослідженнях застосування при РА перший моніторинг підвищення рівнів ліпідів (загального холестерину, холестерину ЛПНЩ, холестерину ЛПВЩ, тригліцеридів) виконували через 1 місяць після початку терапії тофацитинібом. Підвищення рівнів спостерігалося в цій часовій точці й залишалося стабільним після цього.

Зміни ліпідного профілю від вихідного рівня до завершення дослідження (6–24 місяці) у контрольованих клінічних дослідженнях у пацієнтів із РА підсумовані нижче.

Середній рівень холестерину ЛПНЩ збільшився на 15% у групі застосування тофацитинібу 5 мг два рази на добу й на 20% у групі застосування тофацитинібу 10 мг два рази на добу протягом 12 місяців терапії, а через 24 місяці терапії цей рівень збільшився на 16% у групі застосування тофацитинібу 5 мг два рази на добу й на 19% у групі застосування тофацитинібу 10 мг два рази на добу.
Середній рівень холестерину ЛПВЩ збільшився на 17% у групі застосування тофацитинібу 5 мг два рази на добу й на 18% у групі застосування тофацитинібу 10 мг два рази на добу протягом 12 місяців терапії, а через 24 місяці терапії цей рівень збільшився на 19% у групі застосування тофацитинібу 5 мг два рази на добу й на 20% у групі застосування тофацитинібу 10 мг два рази на добу.

Після припинення терапії тофацитинібом рівні ліпідів поверталися до вихідного рівня.

Середнє співвідношення холестерину ЛПНЩ / холестерину ЛПВЩ і співвідношення аполіпопротеїну B (ApoB) / аполіпопротеїну A1 (ApoA1) практично не змінювалось у пацієнтів, які отримували тофацитиніб.

У контрольованому клінічному дослідженні застосування при РА підвищені рівні холестерину ЛПНЩ і АроВ знизилися до рівнів, наявних перед початком лікування, у відповідь на терапію статинами.

У популяціях, в яких оцінювали довгострокову безпеку в пацієнтів із РА підвищення рівнів ліпідів залишалося на тому самому рівні, який спостерігався в контрольованих клінічних дослідженнях.

Нижче підсумовані зміни ліпідного профілю від вихідного рівня до завершення 24 місяців, які спостерігалися у великому (N = 4362) рандомізованому післяреєстраційному дослідженні безпеки за участю пацієнтів із РА віком від 50 років з принаймні одним додатковим фактором ризику серцево-судинних ускладнень.

Середній рівень холестерину ЛПНЩ на 12-й місяць збільшився на 13,80%, 17,04% та 5,50% у пацієнтів, які отримували тофацитиніб у дозі 5 мг два рази на добу, тофацитиніб у дозі 10 мг два рази на добу або іФНП відповідно. На 24-й місяць збільшення становило 12,71%, 18,14% та 3,64% відповідно.
Середній рівень холестерину ЛПВЩ на 12-й місяць збільшився на 11,71%, 13,63% та 2,82% у пацієнтів, які отримували тофацитиніб у дозі 5 мг два рази на добу, тофацитиніб у дозі 10 мг два рази на добу або іФНП відповідно. На 24-й місяць збільшення становило 11,58%, 13,54% та 1,42% відповідно.

У клінічних дослідженнях щодо показання ВК зміни рівнів ліпідів, що спостерігалися під час лікування тофацитинібом, були аналогічні до змін, які відмічалися в клінічних дослідженнях щодо показання РА.

Інфаркт міокарда

Ревматоїдний артрит

У великому (N = 4362) післяреєстраційному рандомізованому дослідженні безпеки за участю пацієнтів із РА віком від 50 років із принаймні одним додатковим фактором ризику серцево-судинних ускладнень частота виникнення (95% ДІ) нелетального інфаркту міокарда у групах застосування тофацитинібу у дозі 5 мг два рази на добу, тофацитинібу 10 мг два рази на добу й інгібіторів ФНП становила 0,37 (0,22; 0,57), 0,33 (0,19; 0,53) та 0,16 (0,07; 0,31) пацієнта з відповідними явищами на 100 пацієнто-років відповідно. Повідомлялося про декілька випадків інфаркту міокарда з летальними наслідками, причому частота їх виникнення була аналогічною такій у пацієнтів, які отримували тофацитиніб, і в пацієнтів, які отримували інгібітори ФНП (див. розділ «Особливості застосування»). Дослідження вимагало спостереження щонайменше за 1500 пацієнтами протягом 3 років.

Злоякісні новоутворення, за винятком НМРШ

Ревматоїдний артрит

У великому (N = 4362) післяреєстраційному рандомізованому дослідженні безпеки за участю пацієнтів із РА віком від 50 років із принаймні одним додатковим фактором ризику серцево-судинних ускладнень частота виникнення (95% ДІ) раку легень у групах застосування тофацитинібу у дозі 5 мг два рази на добу, тофацитинібу 10 мг два рази на добу й інгібіторів ФНП, становила 0,23 (0,12; 0,40), 0,32 (0,18; 0,51) і 0,13 (0,05; 0,26) пацієнта з відповідними явищами на 100 пацієнто-років відповідно (див. розділ «Особливості застосування»). Дослідження вимагало спостереження щонайменше за 1500 пацієнтами протягом 3 років.

Частота виникнення (95%-й ДІ) лімфоми під час застосування тофацитинібу 5 мг два рази на добу, тофацитинібу 10 мг два рази на добу й інгібіторів ФНП становила 0,07 (0,02; 0,18), 0,11 (0,04; 0,24) і 0,02 (0,00; 0,10) пацієнтів із відповідними явищами на 100 пацієнто-років відповідно (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти дитячого віку

Поліартикулярний ювенільний ідіопатичний артрит

Побічні реакції в пацієнтів з ЮІА, зареєстровані в ході клінічного дослідження тофацитинібу, узгоджувалися за типом і частотою виникнення з побічними реакціями, які спостерігалися у дорослих пацієнтів із РА, за винятком деяких інфекцій (грип, фарингіт, синусит, вірусна інфекція) та розладів із боку шлунково-кишкового тракту або загальних розладів (біль у животі, нудота, блювання, пірексія, головний біль, кашель), які частіше виникали в дітей з ЮІА. Метотрексат був найчастіше застосовуваним супутнім традиційним синтетичним протиревматичним препаратом, що модифікує перебіг захворювання (в 1-й день дослідження, 156 із 157 пацієнтів, які отримували традиційні синтетичні протиревматичні препарати, що модифікують перебіг захворювання приймали метотрексат). Наразі недостатньо даних щодо профілю безпеки тофацитинібу в разі його застосування одночасно з будь-якими іншими традиційними синтетичними протиревматичними препаратами, що модифікують перебіг захворювання.

Інфекції

У подвійно сліпій частині реєстраційного дослідження фази 3 (дослідження JIA-I) інфекції були найчастіше повідомлюваною побічною реакцією (44,3%). Інфекції здебільшого були легкого або помірного ступеня тяжкості.

Протягом звітного періоду (максимум через 28 днів після прийому останньої дози досліджуваного препарату) в об’єднаній популяції для оцінки безпеки повідомлялося про 7 пацієнтів, у яких виникали серйозні інфекції під час терапії тофацитинібом, тобто показник частоти становив 1,92 пацієнта з відповідними явищами на 100 пацієнто-років. До серйозних інфекцій належали такі: пневмонія, епідуральна емпієма (із синуситом і субперіостальним абсцесом), пілонідальна кіста, апендицит; пієлонефрит, спричинений ешерихіями; абсцес кінцівки та інфекції сечовивідних шляхів.

В об’єднаній популяції для оцінки безпеки 3 пацієнти мали несерйозні інфекції оперізуючого герпесу в межах вікна звітності, тобто частота виникнення цих явищ становила 0,82 пацієнта з відповідними явищами на 100 пацієнто-років. Ще в одного (1) додаткового пацієнта виникла серйозна інфекція оперізуючого герпесу поза межами вікна звітності.

Розлади з боку печінки

В реєстраційному дослідженні застосування при ЮІА до участі допускалися лише пацієнти, у яких рівні АСТ і АЛТ перевищували верхню межу норми менш ніж у 1,5 рази. В об’єднаній популяції для оцінки безпеки було 2 пацієнти, у яких спостерігалося підвищення рівня АЛТ ≥ 3 × ВМН під час 2 послідовних візитів. Жодне із цих явищ не відповідало критеріям закону Хая. Обидва пацієнти отримували супутню терапію метотрексатом, і кожне із цих явищ зникло після припинення застосування метотрексату й остаточного припинення терапії тофацитинібом.

Лабораторні аналізи

Зміни в результатах лабораторних аналізів у пацієнтів з ЮІА, зареєстровані в програмі клінічних досліджень, узгоджувалися зі змінами, які спостерігались у дорослих пацієнтів із РА. В реєстраційному дослідженні застосування при ЮІА до участі допускалися лише пацієнти з кількістю тромбоцитів ≥ 100 000 клітин/мм³, тому наразі немає доступної інформації щодо лікування пацієнтів з ЮІА, у яких до початку терапії тофацитинібом кількість тромбоцитів становить < 100 000 клітин/мм³.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Аналоги Ксельянз