Фармакодинаміка.

Механізм дії

Механізм дії вортіоксетину, як вважають, пов’язаний з його мультимодальною активністю, яка є поєднанням двох фармакологічних механізмів: прямої модуляції активності рецепторів та інгібування транспортера серотоніну (5-НТ). Доклінічні дані показують, що вортіоксетин є антагоністом 5-НТ₃, 5-HT₇ і 5-HT_1D рецепторів, частковим агоністом 5-HT_1B рецепторів, агоністом 5-HT_1A рецепторів та інгібітором 5-HT транспортера, викликає модуляцію нейротрансмісії в декількох системах, в тому числі серотоніну, норадреналіну, дофаміну, гістаміну, ацетилхоліну, ГАМК та глутамату. Така мультимодальна активність, як вважають, забезпечує антидепресивні та анксіолітичні ефекти, а також поліпшення когнітивної функції, навчання та пам’яті в умовах доклінічних досліджень вортіоксетину. Крім того, доклінічні дослідження вказують, що вортіоксетин не викликає сексуальної дисфункції. Точний внесок кожної складової цього механізму у спостережуваний фармакодинамічний профіль залишається неясним, тому при екстраполяції доклінічних даних особливої уваги потребує безпосередньо пацієнт.

Були проведені два клінічні дослідження позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) з використанням лігандів 5-НТ-рецепторів (11C-MADAM або 11C-DASB) для кількісної оцінки захоплення 5-НТ-рецепторів в головному мозку при різних рівнях доз.

Встановлено, що захоплення транспортера серотоніну становило приблизно 50% при добовій дозі вортіоксетину 5 мг, 65% при добовій дозі вортіоксетину 10 мг і понад 80% при добовій дозі вортіоксетину 20 мг.

Клінічна ефективність і безпека

Ефективність та безпека застосування вортіоксетину вивчалися в ряді клінічних досліджень, що включали понад 6700 пацієнтів, з яких понад 3700 пацієнтів брали участь в короткострокових (≤12 тижнів) дослідженнях при великому депресивному розладі (ВДР). Дванадцять подвійно сліпих плацебо-контрольованих 6/8-тижневих досліджень із застосуванням фіксованих доз було проведено з метою визначення короткострокової ефективності вортіоксетину при ВДР у дорослих пацієнтів (включаючи пацієнтів літнього віку). Ефективність вортіоксетину була продемонстрована щонайменше в групі застосування однієї дози в 9 з 12 досліджень, де було показано зміну як мінімум на 2 бали від плацебо за шкалами оцінки депресії Монтгомері–Асберг (MADRS) і Гамільтона (HAM-D₂₄). Це клінічно підтверджувалося кількістю пацієнтів, які відповіли на терапію і досягли ремісії, а також поліпшенням за шкалою загального клінічного враження (CGI-I). Ефективність вортіоксетину зростала при підвищенні дози.

Ефективність окремих досліджень підтверджена метааналізом (MMRM) середніх змін загального бала за шкалою MADRS за 6/8 тижнів короткострокових плацебо-контрольованих досліджень за участю дорослих. За результатами метааналізу цих досліджень, відмінності від плацебо були статистично значущими: -2,3 бала (р = 0,007); -3,6 бала (р <0,001); -4,6 бала (р <0,001) при дозах 5, 10 і 20 мг/добу відповідно, при дозі 15 мг/добу статистично значущі відмінності з плацебо були досягнуті за даними метааналізу, але середні відмінності порівняно з плацебо склали -2,6 бала. Ефективність вортіоксетину підтверджується і в зведеному аналізі, в якому відсоток респондерів склав від 46% до 49% при застосуванні вортіоксетину в порівнянні з 34% при застосуванні плацебо (р <0,01; аналіз NRI).

Крім того, вортіоксетин в діапазоні доз 5–20 мг/добу продемонстрував ефективність щодо широкого спектра симптомів депресії (оцінену за зміною балів за всіма окремими підшкалами MADRS).

Ефективність вортіоксетину в дозах 10 або 20 мг/добу була також показана в 12-тижневому подвійно сліпому зі змінними дозами порівняльному дослідженні з агомелатином в дозах 25 або 50 мг/добу у пацієнтів з ВДР. Вортіоксетин продемонстрував статистично значущу перевагу над агомелатином за загальним балом шкали MADRS, що було клінічно значимо і за кількістю пацієнтів, які відповіли на терапію та досягли ремісії і поліпшення за шкалою CGI-I.

Підтримуюча терапія

Стійкість антидепресивного ефекту при підтримуючій терапії показана в дослідженні профілактики рецидивів. Пацієнти, які перебували в ремісії після початкової терапії вортіоксетином в ході 12-тижневого відкритого дослідження, були рандомізовані в групи вортіоксетину 5 або 10 мг/добу або плацебо і спостерігалися щодо виникнення рецидивів протягом подвійно сліпого спостереження, тривалістю щонайменше 24 тижні (від 24 до 64 тижнів). Вортіоксетин перевершував плацебо (р = 0,004) за основним критерієм оцінки — часу, який пройшов до рецидиву ВДР, з відношенням ризиків 2; це означає, що ризик рецидиву був в 2 рази вищим в групі плацебо, ніж в групі вортіоксетину.

Пацієнти літнього віку

У подвійно сліпому плацебо-контрольованому 8-тижневому з фіксованою дозою, дослідженні у літніх пацієнтів з депресією (≥65 років, n = 452, 156 з них отримували лікування вортіоксетином) вортіоксетин в дозі 5 мг/добу перевершував плацебо при оцінці загального бала за шкалами MADRS і HAM-D24. Різниця між вортіоксетином і плацебо становила 4,7 бала за шкалою MADRS на 8-мому тижні терапії (аналіз MMRM).

Пацієнти з тяжкою депресією або високим рівнем симптомів тривоги

Антидепресантна ефективність була також продемонстрована у хворих з тяжкою депресією (≥ 30 балів MADRS) і у депресивних пацієнтів з високим рівнем тривожних симптомів (≥ 20 балів HAM-А) у короткострокових дослідженнях за участю дорослих пацієнтів (середня відміна від плацебо за шкалою MADRS на тижнях 6-му і 8-му варіював від 2,8 до 7,3 бала і від 3,6 до 7,3 бала відповідно (аналіз MMRM)). В окремо проведеному дослідженні за участю літніх пацієнтів вортіоксетин показав свою ефективність і для цієї групи пацієнтів. Стійкість антидепресивного ефекту у даній категорії пацієнтів була також показана в довгостроковому дослідженні профілактики рецидивів.

Вплив вортіоксетину на тест заміни цифрових символів (Digit Symbol Substitution Test, DSST), оцінку якості основних життєвих навичок за шкалою Каліфорнійського університету Сан-Дієго (UPSA) (об’єктивні показники), а також кількість балів в опитувальнику для оцінки суб’єктивного дефіциту (Perceived Deficits Questionnaire , PDQ) і кількість балів в опитувальнику для оцінки когнітивного і фізичного функціонування (Cognitive and Physical Functioning Questionnaire, CPFQ) (суб’єктивні показники).

Ефективність застосування вортіоксетину (в дозі 5 — 20 мг/добу) хворим з ВДР була вивчена в двох короткострокових плацебо-контрольованих дослідженнях за участю дорослих і в одному –за участю літніх пацієнтів.

Вортіоксетин статистично значище впливав на DSST порівняно з плацебо, при Δ = від 1,75 (р = 0,019) до 4,26 (р <0,0001) в двох дослідженнях за участю дорослих і Δ = 2,79 (р = 0,023 ) в дослідженні за участю літніх пацієнтів. У метааналізі (ANCOVA, LOCF) середньої зміни кількості правильних символів DSST порівняно з вихідним значенням у всіх трьох дослідженнях вортіоксетин відрізнявся від плацебо (р <0,05) при стандартизованій величині ефекту 0,35. При поправці на зміну в MADRS загальна кількість балів в метааналізі тих же досліджень показала, що вортіоксетин відрізнявся від плацебо (р <0,05) при стандартизованій величині ефекту 0,24.

В одному дослідженні оцінювався вплив вортіоксетину на функціональні можливості за допомогою UPSA. Вортіоксетин статистично значимо відрізнявся від плацебо з результатами 8 балів для вортіоксетину проти 5,1 бала для плацебо (р = 0,0003).

В одному дослідженні вортіоксетин перевершував плацебо щодо суб’єктивних показників, виміряних за допомогою PDQ, з результатами -14,6 для вортіоксетину і -10,5 для плацебо (р = 0,002). Вортіоксетин не відрізнявся від плацебо щодо суб’єктивних показників, виміряних за допомогою CPFQ, з результатами -8,1 для вортіоксетину проти -6,9 для плацебо (р = 0,086).

Переносимість і безпека

Безпека і переносимість вортіоксетину у дозах 5–20 мг на добу оцінювалися у коротко- і довгострокових дослідженнях.

Інформація про небажані побічні реакції представлена в розділі «Побічні реакції».

Вортіоксетин не збільшував частоти безсоння або сонливості порівняно з плацебо.

В ході короткострокових і довгострокових плацебо-контрольованих клінічних досліджень послідовно оцінювалися можливі симптоми відміни після різкого припинення лікування вортіоксетином. Не було виявлено клінічно значимої різниці між вортіоксетином та плацебо за частотою та характером симптомів відміни ані після короткострокового (6–12 тижнів), ані після довгострокового (24–64 тижні) періоду лікування.

Частота побічних реакцій у вигляді сексуальних дисфункцій, про які повідомлялося самостійно, була низькою і подібною до плацебо як в ході короткострокових, так і в ході довгострокових досліджень застосування вортіоксетину. У дослідженнях із використанням Аризонської шкали сексуальної функції (ASEX) частота виникнення сексуальної дисфункції, викликаної терапією (TESD), і загальний бал за шкалою ASEX клінічно значуще не відрізнялися від плацебо при застосуванні вортіоксетину в дозах 5–15 мг/добу. При застосуванні вортіоксетину в дозі 20 мг/добу спостерігалося збільшення частоти виникнення сексуальних дисфункцій у порівнянні з плацебо (відмінність в частоті 14,2%, ДІ 95% (1,4; 27)).

Вплив вортіоксетину на сексуальну функцію додатково оцінювали у 8-тижневому подвійно сліпому з гнучким підбором дози порівняльному дослідженні (n = 424) з есциталопрамом за участю пацієнтів, які принаймні протягом 6 тижнів отримували СІЗЗС (циталопрам, пароксетин або сертралін)і мали низький рівнень депресивних симптомів (базовий рівень CGI-S ≤ 3) та TESD,спричинених попереднім лікуванням СІЗЗС. Вортіоксетин в дозі 10–20 мг/добу мав статистично достовірно менший показник TESD, ніж есциталопрам в дозі 10–20 мг/добу, що вимірюється зміною загальної оцінки CSFQ-14 (2,2 бала, р = 0,013) на 8 тижні.Кількість пацієнтів, що відповіли на терапію суттєво не відрізнялась у групі віортоксетину (162 (74,7%)) порівняно з групою есциталопраму (137 (66,2%)) на 8-му тижні (OR 1,5 р = 0,057). Ефект антидепресанту зберігався в обох групах лікування.

У ході клінічних коротко- та довготривалих досліджень подібно до плацебо вортіоксетин не впливав на масу тіла, частоту серцевих скорочень і артеріальний тиск.

Клінічно значущих змін в оцінках функції печінки та нирок у ході клінічних досліджень не було.

Вортіоксетин не проявляв будь-якого клінічно значущого впливу на параметри ЕКГ, включаючи QT-, QTc-, PR- і QRS-інтервали, у пацієнтів з великим депресивним розладом. У ретельному дослідженні QTc за участю здорових добровольців при застосуванні доз до 40 мг на добу потенціалу до подовження QTc інтервалу не спостерігали.

Педіатрична популяція

За участю пацієнтів з ВДР у віці від 12 до 17 років проведено одне рандомізоване подвійно сліпе плацебо-контрольоване з активними препаратом порівняння з фіксованою дозою 8-тижневе дослідження. Це дослідження включало 4-тижневий сліпий ввідний період із застосуванням плацебо зі стандартизованою психосоціальною інтервенцією (N = 777); до рандомізації були допущені лише пацієнти, у яких не була отримана відповідь на лікування у ввідний період (N = 615). Вортіоксетин ані у дозі 10 мг на добу, ані у дозі 20 мг на добу не мав статистично достовірної переваги над плацебо на підставі загальної суми балів за оновленою шкалою оцінки депресії у дітей (Children´s Depression Rating Scale-Revised (CDRS-R)). Активний препарат порівняння (флуоксетин, 20 мг на добу) статистично достовірно відрізнявся від плацебо за сумою балів CDRS-R. Як правило, профіль побічних реакцій вортіоксетину у підлітків був подібним до того, що спостерігався у дорослих, за винятком більш частих явищ, пов’язаних із болем у животі, та суїцидальних думок у підлітків. Припинення участі у дослідженні через виникнення побічних явищ (переважно через суїцидальні думки, нудоту та блювання) частіше спостерігалося у пацієнтів, які отримували вортіоксетин у дозі 20 мг на добу (5,6%), порівняно з пацієнтами, які отримували вортіоксетин у дозі 10 мг на добу (2,7%), флуоксетин (3,3%) та плацебо (1,3%). У групах пацієнтів, які отримували лікування вортіоксетином, найчастіше повідомлялося про такі побічні явища: нудота, блювання та головний біль. Про суїцидальні думки та суїцидальну поведінку як небажані явища повідомлялося як під час 4-тижневого сліпого ввідного періоду (плацебо, 13/777 [1,7%]), так і під час 8-тижневого періоду лікування (вортіоксетин, 10 мг на добу, 2/147 [1,4%], вортіоксетин, 20 мг на добу, 6/161 [3,7%], флуоксетин, 6/153 [3,9%], плацебо, 0/154 [0%]). Суїцидальні думки та суїцидальна поведінка за шкалою Колумбійського університету для оцінки ступеня тяжкості суїцидальних проявів (Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS)) були подібними в усіх групах лікування.

Європейське агентство з лікарських засобів відмовилося від виконання зобов’язань щодо надання результатів досліджень вортіоксетину при лікуванні великого депресивного розладу у пацієнтів віком менше 7 років (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Європейське агентство з лікарських засобів відклало зобов’язання щодо надання результатів досліджень вортіоксетину при лікуванні великого депресивного розладу у дітей або підлітків віком від 7 до 18 років (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика.

Абсорбція

Вортіоксетин повільно, але добре всмоктується після прийому внутрішньо, і пік його концентрації в плазмі крові досягається протягом 7–11 годин. Після багаторазового прийому 5, 10 або 20 мг на добу спостерігалося середнє значення C_max 9–33 нг/мл. Абсолютна біодоступність становить 75%. Вплив прийому їжі на фармакокінетику не спостерігався.

Розподіл

Середній об’єм розподілу (V_ss) становить 2600 л, що вказує на об’ємний позасудинний розподіл.

Вортіоксетин сильно зв’язується з білками плазми (98–99%) і зв’язування, вірогідно, не залежить від концентрації вортіоксетину в плазмі.

Біотрансформація

Вортіоксетин широко метаболізується в печінці, головним чином за рахунок окислення за допомогою ізоферменту CYP2D6 і в меншій мірі — ізоферментів CYP3A4/5 і CYP2C9 та подальшої кон’югації з глюкуроновою кислотою.

У дослідженнях лікарської взаємодії не виявлено інгібуючого або індукуючого впливу вортіоксетину на ізоферменти CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 або CYP3A4/5 (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Вортіоксетин є слабким P-gp субстратом та інгібітором. Основний метаболіт вортіоксетину є фармакологічно неактивним.

Елімінація

Середній період напіввиведення та пероральний кліренс становлять 66 год і 33 л/год відповідно. Приблизно 2/3 неактивного метаболіту вортіоксетину виводиться із сечею і близько 1/3 — з фекаліями. Тільки незначна кількість вортіоксетину виводиться з калом. Стійка концентрація в плазмі досягається приблизно через 2 тижні.

Лінійність/нелінійність

Фармакокінетика лінійна і не залежить від часу в діапазоні вивчених доз (2,5–60 мг на добу). Відповідно до періоду напіврозпаду індекс накопичення становить від 5 до 6 на основі AUC_0–24після кількох прийомів доз від 5 до 20 мг на добу.

Пацієнти літнього віку

У літніх здорових добровольців (віком ≥ 65 років, n=20) вплив вортіоксетину збільшувався на 27% (C_max і AUC) порівняно з молодими здоровими добровольцями контрольної групи (віком ≤45 років) після кількох прийомів 10 мг на добу. Мінімальна ефективна доза вортіоксетину 5 мг/добу повинна завжди використовуватися як початкова для пацієнтів у віці ≥65 років (див. «Спосіб застосування та дози»). Необхідно з обережністю призначати пацієнтам літнього віку вортіоксетин в дозі вище 10 мг/добу (див. «Особливості застосування»).

Ниркова недостатність

Після одноразового прийому 10 мг вортіоксетину ниркова недостатність (за формулою Кокрофта–Голта легка, середня або тяжка;n=8 в групі) викликала незначне збільшення експозиції (до 30%) порівняно з такою у контрольній групі здорових добровольців. У пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності лише невелика фракція вортіоксетину була втрачена під час процесу діалізу (AUC і C_max на 13% і 27% нижче; n=8) після одноразового прийому 10 мг вортіоксетину. Корекція дози не потрібна для хворих з порушенням функції нирок (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Печінкова недостатність

Фармакокінетика у осіб (N=6 в групі клінічних досліджень щодо тяжкої печінкової недостатності та N=8 в групі клінічних досліджень щодо легкої та помірної печінкової недостатності) з легкою, помірною або тяжкою печінковою недостатністю (за класифікацією Чайлда — П’ю класи А, В або С відповідно) була порівнянна з фармакокінетикою у здорових добровольців. Зміни показника AUC становили менше ніж 10% у осіб з легкою або помірною печінковою недостатністю та на 10% вище у осіб з тяжкою печінковою недостатністю відносно цього показника у контрольній групі здорових добровольців. Зміни у C_max становили менше ніж 25% у всіх групах порівняно з показником у контрольній групі здорових добровольців. Корекція дози не потрібна для хворих з порушенням функції печінки (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Слабкі метаболізатори CYP2D6

У слабких метаболізаторів CYP2D6 концентрація вортіоксетину в плазмі крові була приблизно в два рази вищою, ніж у екстенсивних метаболізаторів. У присутності потужних CYP3A4/2C9-інгібіторів вплив потенційно може бути вищим.

У пацієнтів з надзвичайно швидким метаболізмом ізоферменту CYP2D6 плазмова концентрація вортіоксетину при прийомі дозування 10 мг/добу була в межах значень, отриманих у екстенсивних метаболізаторів після застосування 5 і 10 мг/добу.

Корекція дози може бути потрібною, як і для всіх пацієнтів, залежно від індивідуальної реакції.

Педіатрична популяція

Фармакокінетику вортіоксетину у педіатричних пацієнтів з великим депресивним розладом після перорального прийому дози 5–20 мг один раз на добу характеризували за допомогою популяційного моделювання аналізів на підставі даних фармакокінетичного дослідження (у дітей 7–17 років) та дослідження ефективності та безпеки (у дітей 12–17 років). Фармакокінетика вортіоксетину у педіатричних пацієнтів була подібною до тієї, що спостерігалася у дорослих пацієнтів.

Діагнози, при яких застосовують Брінтеллікс