фармакодинаміка.
Механізм дії. Еплеренон має відносну селективність у зв’язуванні з рекомбінантними рецепторами людини до мінералокортикоїдів порівняно з його взаємодією з рекомбінантними рецепторами людини до глюкокортикоїдів, прогестерону та андрогенів. Еплеренон перешкоджає зв’язуванню рецепторів з альдостероном — важливим гормоном ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), що бере участь у регулюванні АТ та задіяна у патофізіологічних механізмах розвитку серцево-судинних захворювань.
Фармакодинамічні ефекти. Було продемонстровано, що еплеренон призводить до стійкого підвищення рівня реніну в плазмі крові та рівня альдостерону в сироватці крові, що збігається з пригніченням шляху негативного зворотного впливу альдостерону на секрецію реніну. При цьому підвищення активності реніну в плазмі крові та рівнів альдостерону у крові не призводить до пригнічення дії еплеренону.
У ході досліджень діапазону доз при хронічній серцевій недостатності (класи II–IV за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації (NYHA)) додавання еплеренону до стандартної схеми лікування призводило до очікуваного дозозалежного підвищення рівнів альдостерону. Подібним чином у ході кардіологічно-нефрологічного піддослідження EPHESUS (дослідження ефективності та летальності при застосуванні еплеренону у пацієнтів із гострим інфарктом міокарда, ускладненим дисфункцією лівого шлуночка та серцевою недостатністю) лікування еплереноном призводило до значного підвищення рівнів альдостерону. Отримані результати підтверджують блокування рецепторів до мінералокортикоїдів у цій популяції.
Еплеренон вивчали у ході дослідження EPHESUS. Це було подвійно сліпе плацебо-контрольоване дослідження тривалістю 3 роки, в якому брало участь 6632 суб’єкти з гострим інфарктом міокарда, дисфункцією лівого шлуночка (оцінювалося за фракцією викиду лівого шлуночка ≤40%) та клінічними ознаками серцевої недостатності. Через 3–14 днів після гострого інфаркту міокарда (медіана становила 7 днів) суб’єкти додатково до стандартного лікування отримували еплеренон або плацебо у початковій дозі 25 мг 1 р/добу. У подальшому дозу поступово (впродовж 4 тиж) підвищували до досягнення цільової дози 50 мг 1 р/добу за умови, що рівень калію в сироватці крові був нижчим за 5 ммоль/л. Протягом дослідження суб’єкти отримували стандартне лікування, що включало ацетилсаліцилову кислоту (92%), інгібітори АПФ (90%), блокатори β-адренорецепторів (83%), нітрати (72%), петльові діуретики (66%) або інгібітори ГМГ-КоА-редуктази (60%).
Первинними кінцевими точками у дослідженні EPHESUS були загальна летальність та комбінована кінцева точка (летальний наслідок або госпіталізація внаслідок порушень з боку серцево-судинної системи). 14,4% суб’єктів із групи еплеренону та 16,7% суб’єктів із групи плацебо померли (з будь-яких причин), а 26,7% суб’єктів із групи еплеренону та 30% суб’єктів із групи плацебо досягли відповідності критеріям комбінованої кінцевої точки (летальний наслідок або госпіталізація внаслідок порушень з боку серцево-судинної системи). Таким чином, у ході дослідження EPHESUS еплеренон знижував ризик летального наслідку з будь-яких причин на 15% (ВР 0,85; 95% ДІ 0,75-0,96; p=0,008) порівняно з плацебо переважно за рахунок зниження летальності внаслідок порушень з боку серцево-судинної системи. Ризик летального наслідку або госпіталізації внаслідок порушень з боку серцево-судинної системи при застосуванні еплеренону був знижений на 13% (ВР 0,87; 95% ДІ 0,79-0,95, р=0,002). Абсолютне зниження ризику становило 2,3% для такої кінцевої точки як загальна летальність, та 3,3% — для такої кінцевої точки, як летальний наслідок або госпіталізація внаслідок порушень з боку серцево-судинної системи. Клінічна ефективність еплеренону, в першу чергу, була продемонстрована при призначенні лікування пацієнтам віком до 75 років. Користь від лікування суб’єктів віком від 75 років вивчена недостатньо. Покращення або стабілізацію показників функціональної класифікації за NYHA спостерігали у статистично значущо більшої частки суб’єктів, які застосовували еплеренон, порівняно з пацієнтами з групи плацебо. Частота розвитку гіперкаліємії становила 3,4% у групі еплеренону та 2% у групі плацебо (p <0,001). Частота розвитку гіпокаліємії становила 0,5% у групі еплеренону та 1,5% у групі плацебо (p <0,001).
У ході обстеження 147 здорових добровольців з метою виявлення змін на ЕКГ впродовж фармакокінетичних досліджень не було виявлено стійкого впливу еплеренону на ЧСС, тривалість комплексу QRS або інтервалів PR та QT.
У ході дослідження EMPHASIS-HF (дослідження частоти госпіталізації та летальності при застосуванні еплеренону пацієнтам з серцевою недостатністю та симптомами легкого ступеня) вивчали ефективність впливу еплеренону, доданого до стандартного лікування, на клінічні результати суб’єктів із систолічною серцевою недостатністю та симптомами легкого ступеня (функціональний клас II за класифікацією NYHA).
У дослідженні брали участь суб’єкти віком від 55 років, у яких фракція викиду лівого шлуночка становила ≤30% або ≤35% за умови QRS більш ніж 130 мс та які за 6 міс, що передували дослідженню, були госпіталізовані внаслідок порушень з боку серцево-судинної системи або у яких рівень натрійуретичного пептиду типу В (НПБ) в плазмі крові становив щонайменше 250 пг/мл або рівень N-термінального про-НПБ в плазмі крові становив щонайменше 500 пг/мл у чоловіків (750 пг/мл у жінок). Початкова доза еплеренону становила 25 мг 1 р/добу. Через 4 тиж дозу підвищували до 50 мг 1 р/добу за умови, що рівень калію в сироватці крові не досягав 5 ммоль/л. Або ж, якщо розрахункова швидкість клубочкової фільтрації дорівнювала 30–49 мл/хв/1,73 м², початкова доза еплеренону становила 25 мг 1 р/2 дні та надалі підвищувалася до 25 мг 1 р/добу.
Загалом рандомізацію (у подвійно сліпому режимі) пройшло 2737 суб’єктів, яким було призначено еплеренон або плацебо на тлі базового лікування сечогінними препаратами (85%), інгібіторами АПФ (78%), блокаторами ангіотензинових рецепторів II типу (БРА) (19%), блокаторами β-адренорецепторів (87%), антитромботичними препаратами (88%), засобами для зниження рівня ліпідів (63%) та глікозидами наперстянки (27%). Середній рівень фракції викиду лівого шлуночка становив ~26%, а середня тривалість комплексу QRS дорівнювала ~122 мс. Більшість суб’єктів (83,4%) у попередні 6 міс до рандомізації були госпіталізовані внаслідок порушень з боку серцево-судинної системи, причому приблизно половина з цих суб’єктів — внаслідок серцевої недостатності. Приблизно 20% суб’єктів мали встановлені імплантовані дефібрилятори чи перебували на серцевій ресинхронізуючій терапії.
Первинна кінцева точка (летальний наслідок у результаті серцево-судинних порушень або госпіталізація у зв’язку із серцевою недостатністю) спостерігалася у 249 суб’єктів (18,3%) з групи еплеренону та у 356 суб’єктів (25,9%) з групи плацебо (ВР 0,63; 95% ДІ 0,54-0,74, р<0,001). Вплив еплеренону на результати за первинною кінцевою точкою спостерігався стабільно у всіх попередньо визначених підгрупах.
Вторинна кінцева точка (загальна летальність) спостерігалася у 171 пацієнта (12,5%) з групи еплеренону та у 213 суб’єктів (15,5%) з групи плацебо (ВР 0,76; 95% ДІ 0,62-0,93, р=0,008). Летальний наслідок у результаті порушень з боку серцево-судинної системи був зафіксований у 147 суб’єктів (10,8%) з групи еплеренону та у 185 суб’єктів (13,5%) з групи плацебо (ВР 0,76; 95% ДІ 0,61-0,93, р=0,01).
Протягом дослідження гіперкаліємія (рівень калію в сироватці крові >5,5 ммоль/л) виникала у 158 суб’єктів (11,8%) з групи еплеренону та у 96 суб’єктів (7,2%) з групи плацебо (p <0,001). Гіпокаліємія (рівень калію в сироватці крові <4 ммоль/л) у групі еплеренону виникала зі статистично достовірно нижчою частотою, ніж у групі плацебо (38,9% у групі еплеренону та 48,4% у групі плацебо, p <0,0001).
Діти. Застосування еплеренону дітям із серцевою недостатністю не досліджували.
У 10-тижневому дослідженні за участю дітей із гіпертензією (віком 4–16 років, n=304), застосування еплеренону в дозах 25–100 мг на добу, що призводило до експозиції, подібної до такої у дорослих, не продемонструвало ефективного зниження АТ. У цьому дослідженні та у дослідженні щодо безпеки тривалістю 1 рік за участю 149 дітей віком 5–17 років профіль безпеки був подібний до такого, що спостерігався у дорослих. Застосування еплеренону дітям віком до 4 років із гіпертензією не вивчали, оскільки дослідження за участю дітей старшого віку продемонструвало відсутність ефективності (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
Досліджень будь-якого (довготривалого) впливу на гормональний статус дітей не проводили.
Фармакокінетика.
Абсорбція. Абсолютна біодоступність еплеренону після застосування дози 100 мг перорально становить 69%.
C_max препарату в плазмі крові досягається приблизно через 1,5–2 год. C_max та AUC змінюються пропорційно дозі у діапазоні 10–100 мг та менш ніж дозопропорційно при застосуванні доз понад 100 мг. Рівноважний стан настає протягом 2 днів від початку лікування. Їжа не впливає на абсорбцію препарату.
Розподіл. Еплеренон зв’язується з білками плазми приблизно на 50% та головним чином зв’язується з α₁-кислими глікопротеїнами. Уявний об’єм розподілу еплеренону у рівноважному стані розцінюють як такий, що дорівнює 42–90 л. Еплеренон не схильний до зв’язування з еритроцитами.
Біотрансформація. Метаболізм еплеренону переважно здійснюється за рахунок ферменту CYP 3A4. В плазмі крові людини не виявлено жодних активних метаболітів еплеренону.
Виведення. Менш ніж 5% дози еплеренону виводиться з сечею і калом у вигляді незміненого препарату. Після перорального прийому разової дози радіоактивно міченого препарату приблизно 32% дози було виведено з організму з калом та приблизно 67% було виділено з сечею. T_½ еплеренону становить близько 3–6 год. Уявний кліренс з плазми дорівнює приблизно 10 л/год.
Застосування у специфічних популяціях.
Вік, стать та раса. Дослідження фармакокінетики еплеренону при застосуванні у дозі 100 мг 1 раз на добу проводили за участю таких категорій суб’єктів, як пацієнти літнього віку (від 65 років), пацієнти чоловічої статі, пацієнти жіночої статі, пацієнти негроїдної раси. Значних відмінностей у фармакокінетиці еплеренону у пацієнтів залежно від статі не було. У суб’єктів літнього віку у рівноважному стані спостерігали підвищення рівнів C_max (22%) та AUC (45%) порівняно з молодшими пацієнтами (18–45 років). У суб’єктів негроїдної раси у рівноважному стані C_max була нижча на 19%, а AUC – на 26% нижча (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
Діти. За допомогою популяційної фармакокінетичної моделі для концентрацій еплеренону відповідно до 2 досліджень з участю 51 пацієнта віком 4–16 років було встановлено, що маса тіла пацієнта має статистично значущий вплив на об’єм розподілу еплеренону, але не на його виведення. Передбачається, що об’єм розподілу еплеренону та пікова експозиція у дітей з більшою масою тіла будуть подібні до таких, що спостерігаються у дорослих з подібною масою тіла. У пацієнтів з масою тіла 45 кг об’єм розподілу є приблизно на 40% нижчим і передбачається, що пікова експозиція буде вищою, ніж така, що зазвичай спостерігається у дорослих. Дітям застосовували початкову дозу еплеренону 25 мг 1 р/добу; після 2 тиж дозу було збільшено до 25 мг 2 р/добу, а в разі клінічної необхідності – до 50 мг 2 р/добу. При застосуванні таких доз найвищі концентрації еплеренону у дітей не були значно вищі порівняно з такими, що спостерігалися у дорослих при застосуванні початкової дози 50 мг 1 р/добу.
Ниркова недостатність. Фармакокінетику еплеренону оцінювали у пацієнтів із різним ступенем порушення ниркової функції та у пацієнтів, які знаходилися на гемодіалізі.
У пацієнтів з тяжкою формою ниркової недостатності AUC та C_max у рівноважному стані були підвищені на 38% та 24% відповідно порівняно з контрольною групою. У пацієнтів, які знаходилися на гемодіалізі, ці показники були знижені на 26% та 3% відповідно, порівняно з контрольною групою пацієнтів. Кореляції між кліренсом еплеренону з плазми крові та кліренсом креатиніну виявлено не було. Еплеренон не видаляється за допомогою гемодіалізу (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Печінкова недостатність. Фармакокінетику еплеренону в дозі 400 мг досліджували у пацієнтів із помірними ураженнями печінки (клас В за класифікацією Чайлда-П’ю) та порівнювали результати з результатами, отриманими для пацієнтів без порушення функції печінки. C_max та AUC еплеренону у рівноважному стані були підвищені на 3,6% та 42% відповідно (див. ЗАСТОСУВАННЯ). Оскільки досліджень застосування еплеренону для лікування пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки не проводили, призначення еплеренону таким пацієнтам протипоказане (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Серцева недостатність. У пацієнтів із серцевою недостатністю (класи II-IV за класифікацією NYHA) проводили дослідження фармакокінетики еплеренону, що застосовувався в дозі 50 мг. Значення C_max та AUC у рівноважному стані у пацієнтів із серцевою недостатністю були на 38% та 30% відповідно вищими, ніж у здорових добровольців відповідного віку, маси тіла та статі. Відповідно до цих результатів, популяційний аналіз фармакокінетики еплеренону, проведений у підгрупі пацієнтів з дослідження EPHESUS, свідчить, що кліренс еплеренону у пацієнтів із серцевою недостатністю не відрізняється від кліренсу цього препарату у здорових добровольців літнього віку.

Аналоги Декриз