Фармакодинаміка.

Ланреотид є октапептидом, аналогом природного соматостатину. Подібно до природного соматостатину, ланреотид пригнічує ряд ендокринних, нейроендокринних, екзокринних та паракринних механізмів. Виявлено виражену тропність ланреотиду до соматостатинових рецепторів людини SSTR 2 та 5, низька тропність до SSTR 1, 3 та 4. Вважається, що активація соматостатинових рецепторів людини SSTR 2 та 5 є основним механізмом, що лежить в основі пригнічення секреції гормону росту (GH). Ланреотид більш активний, ніж природний соматостатин, та має більш тривалу дію. При цьому виражена селективність відносно гормону росту порівняно з інсуліном дає змогу застосовувати лікарський засіб у лікуванні акромегалії.

Ланреотид, подібно до соматостатину, чинить загальну екзокринну антисекреторну дію. Він пригнічує базальну секрецію мотиліну, шлункових інгібуючих пептидів та поліпептидів підшлункової залози, але не чинить значної дії на секрецію травних ферментів або шлункову секрецію. Окрім того, він знижує рівень плазмового хромограніну А та 5-HIAA (5-гідроксиіндолоцтової кислоти) сечової кислоти у пацієнтів із GEP-NETs і підвищеним рівнем цих пухлинних маркерів. Ланреотид значно пригнічує пов’язане з прийомом їжі посилення кровообігу у верхній брижовій артерії та ворітній вені. Ланреотид значно зменшує гідроелектролітичну секрецію в порожній кишці (секрецію води, натрію, калію та хлоридів), яка стимулюється простагландином Е1. Ланреотид знижує рівень пролактину у пацієнтів із акромегалією, які отримують лікування протягом тривалого часу. Ланреотид чинить пригнічувальну дію на екзокринну кишкову секрецію, травні гормони та механізм утворення кліткових протофібрил при його застосуванні в терапії симптомів ендокринних пухлин шлунково-кишкового тракту, особливо карциноїдних пухлин.

Було проведено 96-тижневе рандомізоване, подвійне сліпе, багатоцентрове дослідження третьої фази фіксованої тривалості із застосуванням лікарського засобу Соматулін Аутожель пацієнтам із нейроендокринними пухлинами шлунково-кишкового тракту або підшлункової залози для оцінювання антипроліферативної дії ланреотиду. Пацієнти були рандомізовані 1:1 для отримання лікарського засобу Соматулін Аутожель 120 мг кожні 28 днів (n=101) або ж плацебо (n=103). Рандомізація була стратифікована за попередньою терапією та наявністю/відсутністю прогресування на вихідному рівні за оцінкою RECIST 1.0 (Критерії оцінювання відповіді при солідних пухлинах) протягом скринінгової фази тривалістю 3–6 місяців. Пацієнти страждали на неоперабельні метастатичні та/або місцевопоширені захворювання з гістологічно підтвердженими добре або помірно диференційованими пухлинами з первинною локалізацією у підшлунковій залозі (44,6% пацієнтів), середній кишці (35,8% пацієнтів), задній кишці (6,9%) або ж із іншою/невідомою первинною локалізацією (12,7%). 69% пацієнтів із GEP-NETs мали пухлини 1-го ступеня диференціювання (G1), що визначалися за індексом проліферації Ki67 ≤ 2% (50,5% від загальної популяції пацієнтів) або ж мітотичним індексом <2 мітози/10 у полі зору (18,5% від загальної популяції пацієнтів), а 30% пацієнтів із GEP-NET мали пухлини в нижньому діапазоні 2-го ступеня (G2), що визначалися за індексом Ki67>2%-≤10%. У 1% пацієнтів відомості про ступінь були недоступні. З дослідження були виключені пацієнти з GEP-NET ступеня G2 із вищим індексом проліферації клітин (Ki 67>10%-≤20%) і нейроендокринними карциномами шлунково-кишкового тракту або підшлункової залози ступеня G3 (індекс Ki 67 > 20%).

Загалом, 52,5% пацієнтів мали печінкове пухлинне навантаження ≤10%, 14,5% мали печінкову пухлинну масу >10, а ≤25% і 33% мали печінкову пухлинну масу >25%.

Основною кінцевою точкою була виживаність без прогресування захворювання (PFS), вимірювана до прогресування захворювання за RECIST 1.0 або ж смерті протягом 96 тижнів після початку лікування. При аналізі PFS використовувалося незалежне централізоване радіологічне оцінювання прогресування захворювання.

Сприятливий вплив ланреотиду на зниження ризику прогресування або смерті був постійним, незалежно від локалізації первинної пухлини, печінкового пухлинного навантаження, попередньої хіміотерапії, вихідного значення Ki67, ступеня диференціювання пухлини або ж інших попередньо визначених характеристик. Клінічно значущий позитивний ефект від лікування лікарським засобом Соматулін Аутожель спостерігався у пацієнтів із пухлинами підшлункової залози, середньої кишки або іншого/невідомого походження, як у загальній популяції дослідження. Обмежена кількість пацієнтів із пухлинами задньої кишки (14 з 204) ускладнює інтерпретування результатів у цій підгрупі. На підставі наявних даних можна припустити відсутність ефекту ланреотиду в цих пацієнтів. Із плацебо на немаскований Соматулін Аутожель у розширеному дослідженні перейшли 45,6% (47 з 103) пацієнтів.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні параметри ланреотиду після внутрішньовенного введення здоровим добровольцям визначають обмежений позасудинний розподіл з рівноважним об’ємом розподілу 16,1 л. Загальний кліренс становив 23,7 л/год, період напіввиведення — 1,14 години, а середній час утримання — 0,68 години. При проведенні досліджень екскреції менше 5% ланреотиду потрапляли в сечу та менше 0,5% — у незміненому вигляді в кал, що свідчить про деяку біліарну екскрецію.

Після глибокого підшкірного введення Соматуліну Аутожелю 60 мг, 90 мг і 120 мг у здорових добровольців концентрація ланреотиду збільшується. Середня максимальна концентрація в сироватці крові становить 4,25, 8,39 і 6,79 нг/мл відповідно. C_max досягається протягом першої доби після введення через 8, 12 і 7 годин відповідно (середнє значення). У середньому період напіввиведення становить 23,3, 27,4 і 30,1 дня відповідно. Через 4 тижні середня концентрація ланреотиду в сироватці становила 0,9, 1,11 і 1,69 нг/мл відповідно. Абсолютна біодоступність — 73,4, 69,0 і 78,4% відповідно.

Після глибокого підшкірного введення Соматуліну Аутожелю 60 мг, 90 мг і 120 мг у пацієнтів з акромегалією значення середньої максимальної концентрації в сироватці крові 1,6, 3,5 і 3,1 нг/мл досягається протягом першої доби після введення через 6, 6 і 24 години відповідно з подальшим зниженням цього показника. Через 4 тижні після введення лікарського засобу середня концентрація ланреотиду в сироватці становила 0,7, 1,0 і 1,4 нг/мл відповідно.

Стійкий рівень ланреотиду досягається в середньому після 4 ін’єкцій кожні 4 тижні. В середньому після 4 ін’єкцій кожні 4 тижні середні значення C_max становили 3,8, 5,7 і 7,7 нг/мл для дозувань 60 мг, 90 мг і 120 мг відповідно, середні значення C_min становили 1,8, 2,5 і 3,8 нг/мл.

Лінійні фармакокінетичні профілі вивільнення спостерігалися після глибокого підшкірного введення лікарського засобу Соматулін Аутожель 60 мг, 90 мг і 120 мг у пацієнтів з акромегалією. Рівень ланреотиду у сироватці, отриманій після трьох глибоких підшкірних ін’єкцій лікарського засобу Соматулін Аутожель 60 мг, 90 мг або 120 мг кожні 28 днів, схожий з рівнем ланреотиду у сироватці у пацієнтів з акромегалію, які раніше отримували внутрішньом’язові ін’єкції Соматуліну 30 мг кожні 14, 10 і 7 днів відповідно.

У популяції фармакокінетичного аналізу у 290 пацієнтів з GEP-NET, які отримували Соматулін Аутожель у дозі 120 мг, спостерігалося швидке початкове вивільнення з середнім значенням C_max 7,49 ± 7,58 нг/мл, що досягалося протягом першого дня після одноразового введення. Статична концентрація була досягнута після 5 ін’єкцій лікарського засобу Соматулін Аутожель 120 мг кожні 28 днів і підтримувалася до останньої оцінки (до 96 тижнів після першої ін’єкції). У стаціонарному стані середнє значення C_max було 13,9 ± 7,44 нг/мл, а середній рівень в сироватці становив 6,56±1,99 нг/мл. Середній період напіврозпаду становив 49,8 ± 28,0 днів.

Ниркова/печінкова недостатність.

У ході дослідження у пацієнтів з гострою нирковою недостатністю спостерігається у середньому 2-кратне зниження загального сироваткового кліренсу з поступовим підвищенням періоду напіввиведення та AUC. У пацієнтів із помірною та гострою печінковою недостатністю спостерігалося 30-відсоткове зниження кліренсу. Об’єм розподілу та середній час утримання зросли у всіх дорослих учасників дослідження з печінковою недостатністю всіх стадій. Вплив на кліренс ланреотиду не спостерігався в популяції фармакокінетичного аналізу у пацієнтів з GEP-NET, включаючи 165 пацієнтів з легкою та помірною нирковою недостатністю (106 і 59 пацієнтів відповідно), які отримували Соматулін Аутожель. У пацієнтів з GEP-NET і тяжкими порушеннями функції нирок такі дані не вивчалися. У пацієнтів з GEP-NET та порушенням функції печінки (показники за Child-Pugh) такі дані не вивчалися. Немає необхідності змінювати початкову дозу для пацієнтів з нирковою та печінковою недостатністю, оскільки припускають, що концентрація ланреотиду в сироватці у такої групи пацієнтів буде в межах показників сироваткової концентрації, що безпечно переносяться здоровими добровольцями.

Літні пацієнти.

У літніх пацієнтів підвищується період напіввиведення та показник середнього утримання порівняно з такими у здорових молодих добровольців. Немає необхідності змінювати початкову дозу для літніх пацієнтів, оскільки припускають, що концентрація ланреотиду в сироватці у такої групи пацієнтів буде в межах показників сироваткової концентрації, що безпечно переносяться здоровими добровольцями.

У популяції фармакокінетичного аналізу у пацієнтів з GEP-NET, включаючи 122 пацієнти віком від 65 до 85 років, не спостерігалося ніякого впливу віку на кліренс та об’єм розподілу ланреотиду.

Діагнози, при яких застосовують Соматулін Аутожель120 мг