Фармакодинаміка.

Механізм дії та фармакодинамічні ефекти

Регорафеніб — пероральний потужний інгібітор великої кількості протеїнкіназ, в тому числі кіназ, що беруть участь у ангіогенезі (VEGFR1, -2, -3, TIE2), онкогенезі пухлини (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAF^V600E), метастазуванні пухлини (VEGRF3, PDGFR, FGFR) та імунітеті до пухлин (CSF1R). Зокрема, регорафеніб пригнічує мутовану кіназу KIT, основний онкогенний фактор розвитку гастроінтестинальних стромальних пухлин, і у такий спосіб блокує проліферацію клітин пухлини. У ході доклінічних досліджень регорафеніб продемонстрував потужну протипухлинну активність відносно широкого спектра пухлинних моделей, включаючи моделі колоректальних пухлин та гастроінтестинальних стромальних пухлин, що зумовленo його антиангіогенними та антипроліферативними властивостями. Крім цього, регорафеніб виявив антиметастатичну дію в умовах in vivo. Основні метаболіти, що виявляються в організмі людини (М-2 та М-5), на моделях in vitro та in vivo проявили ефективність, подібну до ефективності регорафенібу.

Клінічна ефективність та безпека

Метастатичний колоректальний рак (КРР)

Клінічну ефективність та безпеку застосування лікарського засобу Стівар® оцінювали у ході міжнародного, багатоцентрового, рандомізованого, подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження фази ІІІ (CORRECT) у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком, у яких спостерігалося прогресування захворювання після стандартної терапії.

Основною кінцевою точкою ефективності була загальна виживаність (ЗВ). Вторинними кінцевими точками були виживаність без прогресування (ВБП), частота об’єктивної відповіді пухлини на лікування та частота контролю захворювання.

Загалом було рандомізовано 760 пацієнтів у співвідношенні 2 : 1, які отримували 160 мг регорафенібу (4 таблетки лікарського засобу Стівар®, кожна з яких містить 40 мг регорафенібу) перорально один раз на день (N = 505) та підтримувальну терапію (ПТ) або плацебо (N = 255) та ПТ протягом 3 тижнів з наступною перервою у лікуванні протягом 1 тижня. Середня добова доза регорафенібу становила 147 мг.

Лікування тривало до прогресування захворювання або появи клінічно неприйнятних ознак токсичності. Завчасно спланований проміжний аналіз ефективності здійснювався після реєстрації 432 летальних випадків. Дослідження стало відкритим після того, як результати цього запланованого проміжного аналізу ЗВ вийшли за попередньо визначені межі ефективності.

У 760 рандомізованих пацієнтів середній вік становив 61 рік, 61% пацієнтів були чоловічої статі, 78% належали до європеоїдної раси, загальний стан (ЗС) усіх пацієнтів на початку дослідження оцінювали як 0 або 1 за шкалою ECOG (шкала оцінки загального стану пацієнтів Eastern Cooperative Oncology Group). Під час терапії лікарським засобом Стівар® у 11,4% пацієнтів ЗС становив ≥ 2. Середня тривалість лікування та добова доза, а також частота модифікації дози та зниження дози були такими ж, як і у пацієнтів із ЗС ≥ 2, які отримували плацебо (8,3%). Більшість хворих із ЗС ≥ 2 припинили лікування через прогресування захворювання. Первинним місцем появи пухлини була товста кишка (65%), пряма кишка (29%) або товста та пряма кишка (6%). На момент включення у дослідження мутації KRAS відмічалися у 57% пацієнтів.

Більшість пацієнтів (52%) отримали 3 або менше попередніх курсів протипухлинної терапії з приводу метастатичного захворювання. Лікування включало хіміотерапію на базі фторпіримідину, терапію анти-VEGF (судинний ендотеліальний фактор росту), а у хворих з KRAS дикого типу — терапію анти-EGFR (рецептор епідермального фактора росту).

Додавання лікарського засобу Стівар® до ПТ суттєво підвищило виживаність пацієнтів порівняно з комбінацією плацебо та ПТ, відношення ризиків становило 0,774 (р=0,005178 за стратифікованим лог-ранговим критерієм), а медіана ЗВ складала 6,4 місяця і 5,0 місяця (95% довірчий інтервал (ДІ) 0,636; 0,942) (див. таблицю 1). Показник ВБП був значно вищим у пацієнтів, які отримували лікарський засіб Стівар® та ПТ (відношення ризиків: 0,4949, р < 0,000001, див. таблицю 1). Частота відповіді (повної або часткової) становила у хворих, які отримували терапію лікарським засобом Стівар®, 1% і 0,4% — у пацієнтів з плацебо-групи (р = 0,188432). Частота контролю захворювання (повна чи часткова відповідь або стабілізація захворювання) була суттєво вищою у пацієнтів, які отримували терапію лікарським засобом Стівар® (41% проти 14,9%, р < 0,000001).

Таблиця 1. Результати щодо ефективності, отримані у дослідженні CORRECT

^§ Підтримувальна терапія.

* Відношення ризиків < 1 на користь лікарського засобу Стівар®.

** Виходячи з оцінки відповіді пухлини, складеної дослідником.

Проведені аналізи загальної виживаності та виживаності без прогресування у підгрупах за віком (< 65; ≥ 65), статтю, ЗС згідно з ECOG, первинним місцем ураження, часом від першого діагностування метастатичного процесу, отриманою раніше протипухлинною терапією, попередніми курсами протипухлинної терапії метастатичного процесу та мутаційним статусом KRAS показали, що дані ефективності свідчать на користь застосування регорафенібу порівняно з плацебо.

Результати аналізу в підгрупах за анамнестичним статусом мутацій KRAS свідчать, що у пацієнтів, які мають пухлини з мутаціями KRAS дикого типу, регорафеніб виявив позитивний вплив на показники ЗВ на відміну від плацебо, в той же час у пацієнтів, які мають пухлини з мутаціями KRAS, спостерігався нижчий ефект у числовому еквіваленті; позитивний вплив на ВБП у групі регорафенібу відмічався незалежно від статусу мутацій KRAS. Відношення ризиків (95% ДІ) до показників загальної виживаності становило 0,653 (від 0,476 до 0,895) у пацієнтів з пухлинами KRAS дикого типу та 0,867 (від 0,670 до 1,123) у пацієнтів, які мають пухлини з мутаціями KRAS, без будь-яких ознак неоднорідності терапевтичного ефекту (тест на незначущі взаємодії). Відношення ризиків (95% ДІ) до показників виживаності без прогресування становило 0,475 (0,362–0,623) у пацієнтів з пухлинами з KRAS дикого типу та 0,525 (0,425–-0,649) у пацієнтів з пухлинами з мутаціями KRAS.

Клінічну ефективність та безпеку застосування лікарського засобу Стівар® оцінювали у ході міжнародного, багатоцентрового, рандомізованого, подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження (CONCUR) фази ІІІ у 204 пацієнтів монголоїдної раси (> 90% Східна Азія) з метастатичним колоректальним раком, які попередньо отримували лікування і у яких спостерігалося прогресування захворювання після хіміотерапії на основі фторпіримідину. Лише 59,5% пацієнтів, включених до дослідження CONCUR, попередньо отримували VEGF та EGFR терапію. Основною кінцевою точкою ефективності була загальна виживаність (ЗВ). Додавання лікарського засобу Стівар® до ПТ призвело до достовірного підвищення виживаності пацієнтів порівняно з комбінацією плацебо та ПТ, відношення ризиків становило 0,550 (р = 0,000159 за стратифікованим лог-ранговим критерієм), а медіана ЗВ складала 8,8 місяця і 6,3 місяця (95% ДІ 0,395; 0,765).

Показник ВБП був значно вищим у пацієнтів, які отримували лікарський засіб Стівар® та ПТ (відношення ризиків: 0,311, р < 0,000001), медіана ВБП 3,2 місяця з лікарським засобом Стівар® і 1,9 місяця з плацебо. Профіль безпеки лікарського засобу Стівар® плюс ПТ у дослідженні CONCUR був співставний із профілем безпеки отриманим у дослідженні CORRECT.

Гастроінтестинальні стромальні пухлини

Клінічну ефективність та безпеку застосування лікарського засобу Стівар® оцінювали у ході міжнародного, багатоцентрового, рандомізованого, подвійного сліпого, плацебо-контрольованого дослідження фази ІІІ (GRID) у пацієнтів з гастроінтестинальними стромальними пухлинами (ГІСП), які раніше отримували лікування двома інгібіторами тирозинкінази (іматиніб та сунітиніб).

Аналіз основної кінцевої точки ефективності — виживаності без прогресування (ВБП) — проводився після реєстрації 144 випадків ВБП (основна маскована оцінка). Також оцінювалися вторинні кінцеві точки, в тому числі час до прогресування (ЧДП) та загальна виживаність (ЗВ) (проміжний аналіз).

Загалом були рандомізовані 199 пацієнтів з ГІСП у співвідношенні 2 : 1, які отримували регорафеніб у дозі 160 мг перорально один раз на добу та ПТ (N=133) або плацебо та ПТ (N = 66) упродовж 3 тижнів з наступною тижневою перервою у лікуванні. Середня добова доза регорафенібу становила 140 мг.

Лікування тривало до прогресування захворювання або появи клінічно неприйнятних ознак токсичності. Пацієнтам, які отримували плацебо і у яких спостерігали прогресування захворювання, було запропоноване відкрите застосування регорафенібу (перехресний варіант). Пацієнти, які приймали регорафеніб, у яких відмічали прогресування захворювання і для яких (за рекомендацією лікарів, які проводили дослідження) лікування регорафенібом мало клінічну користь, мали можливість продовжити відкрите застосування регорафенібу.

Зі 199 рандомізованих пацієнтів, середній вік яких становив 58 років, 64% склали чоловіки, 68% належали до європеоїдної раси. Загальний стан (ЗС) усіх пацієнтів на початку дослідження оцінювали як 0 або 1 за шкалою ECOG. Медіана часу, що пройшов від останнього прогресування або рецидиву до рандомізації, становила 6 тижнів.

У результаті застосування регорафенібу разом з ПТ суттєво підвищився показник ВБП; порівняно з даними групи плацебо та ПТ відношення ризиків становило 0,268 (95% ДІ 0,185; 0,388), а медіана ВБП складала 4,8 місяця і 0,9 місяця відповідно (р < 0,000001). Відносний ризик прогресування захворювання або смерті знизився приблизно на 73,2% у пацієнтів, які отримували лікування регорафенібом, на відміну від хворих з плацебо-групи (див. таблицю 2). Збільшення показника ВБП було стійким, незалежно від віку, статі, географічного регіону, попередніх курсів лікування, ЗС за ECOG.

ЧДП виявився значно довшим у пацієнтів, які отримували регорафеніб та ПТ, ніж у хворих, які отримували плацебо та ПТ, відношення ризиків склало 0,248 (95% ДІ 0,170; 0,364), а медіана ЧДП становила 5,4 місяця і 0,9 місяця відповідно (р < 0,000001) (див. таблицю 2).

Відношення ризиків щодо ЗВ становило 0,772 (95% ДІ, 0,423; 1,408; р = 0,199; медіана ЗВ не досягнута у жодній групі); 85% пацієнтів, які спочатку були рандомізовані до плацебо-групи, отримали після прогресування захворювання лікування регорафенібом (див. таблицю 2).

Таблиця 2. Результати щодо ефективності, отримані у дослідженні GRID

^§ Підтримувальна терапія.

* Відношення ризиків < 1 на користь лікарського засобу Стівар®.

Крім цього, 56 пацієнтів з групи, яка отримувала плацебо та ПТ, застосовували лікарський засіб Стівар® після перехресного етапу в рамках відкритої частини дослідження у зв’язку із прогресуванням захворювання, а 41 пацієнт з групи, яка отримувала лікування лікарським засобом Стівар® та ПТ, продовжили терапію лікарським засобом Стівар® після прогресування захворювання. Медіана вторинної ВБП (згідно з оцінкою лікарів, які проводили дослідження) становила 5,0 і 4,5 місяця відповідно.

Гепатоцелюлярна карцинома (ГЦК)

Клінічну ефективність та безпеку лікарського засобу Стівар® оцінювали у ході міжнародного багатоцентрового, рандомізованого, подвійного сліпого, плацебо-контрольованого дослідження фази ІІІ (RESORCE) за участю пацієнтів з гепатоцелюлярною карциномою, які раніше отримували терапію сорафенібом.

Основною кінцевою точкою ефективності була загальна виживаність (ЗВ). Як вторинні кінцеві точки використовувались виживаність без прогресування (ВБП), час до прогресування (ЧДП), частота об’єктивної відповіді пухлини на лікування та частота контролю захворювання.

Загалом було рандомізовано 573 пацієнти з ГЦК у співвідношенні 2 : 1, які отримували 160 мг регорафенібу перорально один раз на добу (N = 379) та підтримувальну терапію (ПТ) або плацебо (N = 194) та ПТ протягом 3 тижнів з подальшою перервою у лікуванні протягом 1 тижня. Середня добова доза регорафенібу становила 144 мг.

Пацієнти мали право брати участь у дослідженні, якщо у них відмічали радіологічне прогресування захворювання під час терапії сорафенібом і якщо у них стан функції печінки відповідав класу А за класифікацією Чайлда — П’ю. Пацієнти, які тимчасово припинили терапію сорафенібом через появу токсичності внаслідок застосування сорафенібу або які застосовували дозу менше 400 мг сорафенібу один раз на день до припинення лікування, були виключені із дослідження. Рандомізацію було проведено протягом 10 тижнів після терапії сорафенібом. Пацієнти продовжували терапію лікарським засобом Стівар® до клінічного або радіаційного прогресування захворювання або розвитку неприпустимої токсичності. Однак пацієнти могли продовжувати терапію лікарським засобом Стівар® після прогресування за рішенням дослідника.

Демографічні та вихідні характеристики захворювання були порівнянними у групах застосування лікарського засобу Стівар® та плацебо:

середній вік — 63 роки;
чоловіки — 88%;
європеоїдна раса — 36%, монголоїдна раса — 41%;
загальний стан онкологічного хворого за шкалою ECOG 0 — 66% або загальний стан онкологічного хворого за шкалою ECOG 1 — 34%;
клас А за класифікацією Чайлда — П’ю — 98%, клас В за класифікацією Чайлда — П’ю — 2%;
етіологія, включаючи гепатит В (38%), гепатит C (21%), стеатогепатит неалкогольного генезу (НАСГ, 7%);
відсутність макроскопічних васкулярних інвазій та екстрагепатичного поширення пухлин — 19%;
стадія B (за Барселонською клінічною класифікацією гепатоцелюлярного раку) — 13%; стадія C за Барселонською клінічною класифікацією гепатоцелюлярного раку) — 87%;
місцево-регіональна трансартеріальна емболізація або гемоінфузійні процедури — 61%;
радіотерапія до початку терапії регорафенібом — 15%;
середня тривалість терапії сорафенібом — 7,8 місяця.

В результаті застосування лікарського засобу Стівар® додатково до ПТ суттєво покращились показники виживаності, якщо порівнювати з даними групи застосування плацебо та ПТ; відношення ризиків становило 0,624 (95% ДІ 0,498, 0,782), р = 0,000017 за стратифікованим лог-ранговим критерієм, а медіана ЗВ становила 10,6 місяця проти 7,8 місяця (див. таблицю 3).

Таблиця 3. Результати щодо ефективності, отримані в дослідженні RESORCE

^§Підтримувальна терапія.

* Відношення ризиків < 1 на користь лікарського засобу Стівар®.

** Виходячи з оцінки відповіді пухлини, складеної дослідником RECIST.

# Частота відповіді (повна або часткова відповідь), частота контролю захворювання (повна відповідь, часткова відповідь та стабільне захворювання протягом 6 тижнів).

Застосування дітям

Європейська медична агенція відмовилась від права вимагати подання результатів досліджень застосування лікарського засобу Стівар® для лікування аденокарциноми ободової та прямої кишки в усіх підгрупах педіатричних пацієнтів (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Європейська медична агенція відстрочила подання результатів досліджень застосування лікарського засобу Стівар® в одній або більше підгрупах педіатричних пацієнтів для лікування солідних злоякісних пухлин (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Європейська медична агенція відстрочила подання результатів досліджень застосування лікарського засобу Стівар® в одній або більше підгрупах педіатричних пацієнтів для лікування гепатоцелюлярної карциноми (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика.

Абсорбція

Середні пікові концентрації регорафенібу у плазмі крові на рівні близько 2,5 мг/л досягаються приблизно через 3–4 години після застосування разової пероральної дози 160 мг у вигляді 4 таблеток по 40 мг кожна. Після разових доз 60 мг або 100 мг середня відносна біодоступність таблеток та перорального розчину становила відповідно 69% і 83%.

Концентрації регорафенібу та його основних фармакологічно активних метаболітів (М-2 і М-5) були вищими при застосуванні лікарського засобу після нежирного (легкого) сніданку, ніж після сніданку з високим вмістом жирів або у разі прийому натще. Якщо порівнювати із застосуванням натще, експозиція регорафенібу підвищувалася на 48% при застосуванні лікарського засобу разом із жирним сніданком і на 36% при прийомі з легким сніданком. Експозиція метаболітів М-2 (N-оксид) та М-5 (N-оксид і N-десметил) зростає при застосуванні регорафенібу з нежирним сніданком, на відміну від прийому натще, і знижується при застосуванні з жирною їжею, на відміну від прийому натще.

Розподіл

Профілі відношення «концентрація — час» регорафенібу та основних циркулюючих метаболітів показали множинні піки впродовж 24-годинних інтервалів дозування, що зумовлені ентерогепатичною циркуляцією. Зв’язування регорафенібу з білками плазми крові людини in vitro є високим (99,5%). М-2 та М-5 мають вищі показники зв’язування з білками плазми in vitro (99,8% та 99,95% відповідно), ніж регорафеніб. Метаболіти М-2 і М-5 є слабкими субстратами Р-глікопротеїну.

Метаболіт М-5 виступає слабким субстратом білка резистентності раку молочної залози (БРРМЗ).

Метаболізм

Регорафеніб головним чином метаболізується у печінці в ході окислювального метаболізму, опосередкованого CYP3A4, та глюкуронізації, опосередкованої UGT1A9. У плазмі крові людини виділені 2 основних та 6 другорядних циркулюючих метаболітів регорафенібу.

Основними циркулюючими метаболітами регорафенібу у плазмі крові людини є М-2 (N-оксид) та М-5 (N-оксид і N-десметил), що фармакологічно активні і в рівноважному стані знаходяться у таких самих концентраціях в організмі, як і регорафеніб. М-2 проходить подальшу біотрансформацію в ході процесу окислювального метаболізму за допомогою CYP3A4 та глюкуронізації за допомогою UGT1A9.

Кількість метаболітів може знижуватися або вони можуть зазнавати гідролізу в шлунково-кишковому тракті під дією мікрофлори, завдяки чому забезпечується реабсорбція некон’югованої активної речовини та метаболітів (ентерогепатична циркуляція).

Виведення

При пероральному застосуванні середній час напіввиведення з плазми крові регорафенібу та його метаболіту М-2 за даними різних досліджень становить від 20 до 30 годин. Середній час напіввиведення метаболіту М-5 складає приблизно 60 годин (від 40 до 100 годин).

Близько 90% міченої ізотопами дози виявляли протягом 12 днів після застосування, при цьому майже 71% дози виводилося з фекаліями (47% як вихідна сполука і 24% як метаболіти), а близько 19% дози виводилося з сечею у вигляді глюкуронідів. У рівноважних умовах виведення глюкуронідів з сечею знижувалося до менше 10%. Вихідна сполука, що виявляється у калі, може бути продуктом розпаду глюкуронідів в кишечнику або результатом трансформації метаболіту М-2 (N-оксид) чи неабсорбованим регорафенібом.

У шлунково-кишковому тракті під дією мікрофлори метаболіт М-5 може перетворюватися на М-4, забезпечуючи реабсорбцію М-4 (ентерогепатична циркуляція). М-5 остаточно виводиться з організму з калом через М-4 у вигляді М-6 (карбонова кислота).

Лінійність/нелінійність

Системна експозиція регорафенібу в рівноважному стані збільшується пропорційно дозі при застосуванні доз до 60 мг і менш ніж пропорційно при дозах понад 60 мг.

Кумуляція регорафенібу в рівноважному стані призводить до підвищення концентрації лікарського засобу в плазмі крові майже в два рази, що відповідає періоду напіввиведення та частоті застосування лікарського засобу. У рівноважному стані середня пікова концентрація регорафенібу досягає близько 3,9 мг/л (8,1 мікромоль) після перорального застосування 160 мг регорафенібу, а відношення пікової середньої концентрації у плазмі крові до мінімальної складає менше 2.

Обидва метаболіти, М-2 та М-5, виявляють нелінійний характер кумуляції, що може бути зумовлене ентерогепатичною рециркуляцією або насиченням шляху UGT1A9. Незважаючи на те, що концентрації в плазмі крові М-2 та М-5 після одноразової дози регорафенібу є значно нижчими, ніж концентрації вихідної сполуки, в рівноважному стані плазмові концентрації М-2 та М-5 є аналогічними концентраціям регорафенібу.

Печінкова недостатність

Експозиція регорафенібу та його метаболітів M-2 та M-5 є схожою у пацієнтів із незначним порушенням функції печінки (клас A за класифікацією Чайлда — П’ю) та у пацієнтів зі збереженою печінковою функцією. Окремі дані щодо пацієнтів із помірним порушенням функцій печінки (клас B за класифікацією Чайлда — П’ю) показали схожу експозицію порівняно з пацієнтами із нормальною функцією печінки, які приймали одну дозу регорафенібу 100 мг. Застосування регорафенібу у пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за класифікацією Чайлда — П’ю) не вивчали. Регорафеніб виводиться переважно печінкою, експозиція може підвищуватися у пацієнтів з печінковою недостатністю.

Ниркова недостатність

Доступні клінічні дані та дані фармакокінетичного моделювання, що базуються на фізіологічних показниках, показали схожу експозицію у рівноважному стані регорафенібу і його метаболітів M-2 та M-5 у пацієнтів із нирковою недостатністю легкого або середнього ступеня тяжкості порівняно із пацієнтами з нормальною функцією нирок. У пацієнтів із нирковою недостатністю тяжкого ступеня порівняно із пацієнтами з нормальною функцією експозиція регорафенібу була подібною, у той час експозиція М-2 та М-5 була підвищена на 30% у стані рівноваги, що не вважається клінічно суттєвим.

Фармакокінетику регорафенібу не досліджували у пацієнтів з термінальною стадією захворювання нирок. Однак дані фармакокінетичного моделювання, що базуються на фізіологічних показниках, не передбачають релевантних змін експозиції у таких пацієнтів.

Пацієнти літнього віку

У межах досліджуваного вікового діапазону (29–85 років) не виявлено жодного впливу віку на фармакокінетику регорафенібу.

Стать

Стать не впливає на фармакокінетику регорафенібу.

Міжетнічні відмінності

Експозиція регорафенібу у представників монголоїдної раси (китайці, японці, корейці) та представників європеоїдної раси не відрізняється.

Кардіоелектрофізіологія/ подовження інтервалу QT. У спеціальному дослідженні інтервалу QT за участі чоловіків та жінок, хворих на рак, не виявлено жодних ознак подовження QTc після застосування 160 мг регорафенібу у рівноважному стані.

Оцінка екологічного ризику

Дослідження ризику для навколишнього середовища показали, що регорафеніб має потенціал бути стійким, здатним до біоакумуляції та токсичним для навколишнього середовища і може становити ризик для поверхневих вод і осадових відкладень (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Аналоги Стівар®